一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯，是非常有效的手性拆分剂，拆分得到的异 构体手性纯度高，对芳香基苯乙胺，Beta-不饱和胺等拆分效果非常理想。如M.Pallavicini etal.：Tetrahedron：Asymmetryl1 (2000)4017-4025；Tetrahedron：Asymmetry,Vol. 7, No. 4,pp. 1117-1122,1996;Tetrahedron:Asymmetry,Vol.8.No.7.pp. 1069-1073. 1997.然 而氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成报道的很少，从手性甘油醇缩丙酮与邻苯二甲酸酐 在砒啶下合成而得，但手性甘油醇缩丙酮原料不易得，价格昂贵。也可能是这个原因，手性 氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯没有被大规模工业化作为手性拆分剂使用。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种原料来源容易， 价格便宜的拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法。
[0004] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基 甘油酯的合成方法，其特征在于，该方法以（S)-卜)-4_氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊 环或（R) - (+) -4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环为原料，与邻苯二甲酸氢钾反应，得 到S/R-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯。
[0005] 所述的（S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲基-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环与邻苯二甲酸氢钾的投料物质的量的比为1 : 1~1 : 1.5。
[0006] 所述的（S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲基-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环与邻苯二甲酸氢钾在反应溶剂中加入吡啶作为碱试剂的条件下 进行反应，所述的溶剂为DMS0或DMF，所述的吡啶的加入量为0. 3~0. 6ml/g原料。
[0007] 所述的（S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲 基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环与邻苯二甲酸氢钾在加热回流下进行反应，加热回流温度 为100~200°C，时间为16~24h。
[0008] 所述的（S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲基-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环与邻苯二甲酸氢钾反应后，加水调pH到5-6,用乙酸乙酯萃取产 物，酸水洗，饱和食盐水洗，浓缩得拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯。
[0009] 本发明从原料易得，价格便宜的手性环氧氯丙烷开始在三氟化硼乙醚作用下，先 合成得到（S)-(-)_4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲基-2,2-二 甲基-1，3-二氧戊环原料。然后与邻苯二甲酸氢钾在DMS0或DMF中，吡啶作为碱试剂，加 热回流反应，分别直接得到拆分剂S/R-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯，如下所示：
[0010]
[0013] 与现有技术相比，本发明为了克服现有方法原料不易得，价格昂贵的问题，而提供 的一种原料来源容易，价格便宜的合成工艺为降低拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯成 本，使得氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯作为优良手性胺拆分剂能得到更加广泛的使用。本 发明直接采用商业化的手性原料，一步法直接合成拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0015] 原料的制备：
[0016] (R)-(+)-4-氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环的合成：
[0017]R-环氧氯丙烷50克以及丙酮500毫升，三氟化硼乙醚溶液0. 5毫升，在0-5°C，先 搅拌1小时滴加完，然后加热到40°C反应5小时，然后浓缩，高真空蒸馏得（R) - (+) -4-氯甲 基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环62克无色油状物。[a]20D:+36.0°(C= 5.3,苯）。
[0018] (S)-(-)-4-氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环的合成：
[0019]S-环氧氯丙烷50克以及丙酮500毫升，三氟化硼乙醚溶液0. 5毫升，在0-5 °C，先 搅拌1小时滴加完，然后加热到40°C反应5小时，然后浓缩，高真空蒸馏得（S) - (-) -4-氯甲 基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环62克无色油状物。[a]20D:-36.0°(C= 5.3,苯）。
[0020] 实施例1
[0021] R_氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯合成
[0022] (R) - (+) -4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环50克，邻苯二甲酸氢钾68g，混合 加入到300mL左右的DMF中。加吡啶15毫升，然后加热回流反应16小时，冷却至室温后倒 入大量水中，调PH在5-6,用乙酸乙酯萃取，酸水洗，饱和食盐水洗，脱色过滤，浓缩经过精 馏后得拆分剂R-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯油状物56克，收率60%。[a]20D:+9. 5°C =lEtOH〇
[0023] 实施例2
[0024]R_氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯合成
[0025](R)- (+)-4-氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环50克，邻苯二甲酸氢钾102g，混 合加入到300mL左右的DMS0中。加吡啶30毫升，然后加热回流反应24小时，冷却至室温 后倒入大量水中，调PH在5-6,用乙酸乙酯萃取，酸水洗，饱和食盐水洗，脱色过滤，浓缩经 过精馏后得拆分剂R-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯油状物67. 2克，收率72%。[a]20D : +10°C=lEtOH。
[0026] 实施例3
[0027]S-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯合成
[0028] (S) - (_) -4-氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环50克，邻苯二甲酸氢钾68g，混 合加入到300mL左右的DMF中。加吡啶15毫升，然后加热回流反应16小时，冷却至室温 后倒入大量水中，调PH在5-6,用乙酸乙酯萃取，酸水洗，饱和食盐水洗，脱色过滤，浓缩经 过精馏后得拆分剂R-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯油状物60克，收率64. 2%。[a]20D: +9.5。C=lEtOH〇
[0029] 实施例4
[0030]S-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯合成
[0031] (S) - (-) -4-氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环50克，邻苯二甲酸氢钾102g，混 合加入到300mL左右的DMS0中。加吡啶30毫升，然后加热回流反应24小时，冷却至室温 后倒入大量水中，调PH在5-6,用乙酸乙酯萃取，酸水洗，饱和食盐水洗，脱色过滤，浓缩经 过精馏后得拆分剂R-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯油状物64. 5克，收率69%。[a] 20D: +10°C=lEtOH。
[0032] 实施例5
[0033] -种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法，该方法以（S)-(-)_4-氯 甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环为原料，与邻苯二甲酸氢钾按投料物质的量的比为 1 : 1，在反应溶剂DMS0中加入吡啶作为碱试剂的条件下在加热回流下进行反应，加热回 流温度为l〇〇°C，时间为24h，所述的吡啶的加入量为0. 3ml/g原料，反应后，加水调pH到 5-6,用乙酸乙酯萃取产物，酸水洗，饱和食盐水洗，浓缩得拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘 油酯。
[0034] 实施例6
[0035] -种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法，该方法以（R)-(+)_4-氯 甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环为原料，与邻苯二甲酸氢钾按投料物质的量的比为 1 : 1.5,在反应溶剂DMF中加入吡啶作为碱试剂的条件下在加热回流下进行反应，加热回 流温度为200°C，时间为16h，所述的吡啶的加入量为0. 6ml/g原料，反应后，加水调pH到 5-6,用乙酸乙酯萃取产物，酸水洗，饱和食盐水洗，浓缩得拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘 油酯。
【主权项】
1. 一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法，其特征在于，该方法以 (S) - (-) -4-氯甲基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R) - (+) -4-氯甲基-2, 2-二甲基-1， 3-二氧戊环为原料，与邻苯二甲酸氢钾反应，得到S/R-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯。2. 根据权利要求1所述的一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法，其特 征在于，所述的（S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲基-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环与邻苯二甲酸氢钾的投料物质的量的比为1 : 1~1 : 1.5。3. 根据权利要求1所述的一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法，其特 征在于，所述的（S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲基-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环与邻苯二甲酸氢钾在反应溶剂中加入吡啶作为碱试剂的条件下 进行反应，所述的溶剂为DMSO或DMF，所述的吡啶的加入量为0. 3~0. 6ml/g原料。4. 根据权利要求1所述的一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法，其 特征在于，所述的（S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲 基-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环与邻苯二甲酸氢钾在加热回流下进行反应，加热回流温度 为100~200°C，时间为16~24h。5. 根据权利要求1所述的一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法，其特 征在于，所述的（S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环或（R)-(+)-4-氯甲基-2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环与邻苯二甲酸氢钾反应后，加水调pH到5-6,用乙酸乙酯萃取产 物，酸水洗，饱和食盐水洗，浓缩得拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯。
【专利摘要】本发明涉及一种拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯的合成方法，该方法以(S)-(-)-4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环或(R)-(+)-4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环为原料，与邻苯二甲酸氢钾反应，得到S/R-氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯。与现有技术相比，本发明直接采用商业化的手性原料，一步法直接合成拆分剂氢邻苯二甲酸异亚丙基甘油酯，原料来源容易，价格便宜。
【IPC分类】C07D317/24
【公开号】CN105315255
【申请号】CN201410257990
【发明人】严承飞, 俞建新, 金萍, 顾建良
【申请人】上海予利化学科技有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年6月11日