g，l. 78mmol)、赃嗦（0. 77邑， 8. 90mmol)和K2C〇3(0. 30g，2. 14mmol)在DMS0(2血）中的混合物在120°C揽拌4天。一旦该反 应混合物冷却至r.t.，贝阳日入水（15血）。将由此得到的混合物在r.t.揽拌化，然后过滤出 白色沉淀，用水（2xl0mL)洗涂，干燥，得到标题化合物，为白色粉末化58g，98%收率）：? NMR(CDCl3, 500MHz)δ1. 79 化r S，1H)，2. 09(S，3H)，2. 34(S，3H)，2. 60-2. 69 (m，8H)，6.94 (m， 1H)，7. 20(d，J=8.lHz，lH)，7. 31(d，J=8.lHz，lH)，7. 38(m，lH)，7. 59(m，lH)，8. 20(d，J =8.0Hz，IH) ,8.28 (m，lH) ;MS(ES〇m/z:331[MH]+。
[0200] 实施例14 :1-(2-(化4-二甲基苯基）硫代）苯基）赃嗦（沃替西汀，I讶的制备 阳201]
阳2〇引向1-(2-(化4-二甲基苯基）亚横酷基）苯基）赃嗦VIIIa(2. 0g，6. 37mm〇U在Me0H(70血）中的溶液中加入舰结晶（例如5-lOmg)和Mg(3.87g，159. 3mmol)。将得到的反 应混合物在r.t.揽拌1她。然后过滤出盐，浓缩滤液，将3M肥l(50mL)加入到剩余的渺浆 中。将得到的混合物在r.t.揽拌比。然后过滤出白色沉淀，用1M肥l(15mL)洗涂，干燥， 得到黄色粉末，然后用化OAc(3x20mL)洗涂，得到白色粉末（1. 45g，沃替西汀肥1盐）。然后 将沃替西汀肥1盐与化0Ac(20血）和0. 5M化0H(20血）在r.t.混合比。然后分离化OAc 化用化OAc(lOmL)洗涂水层，用Na2S〇4干燥合并的化OAc层，除去溶剂，得到标题化合物， 为白色粉末（ml.21g，64%收率）：lHNMR(CDCl3,500MHz)δl.63化rs，lH)，2.33(s，3H)， 2. 37(S，3H)，3. 02-3. 09 (m，8H)，6.52 (m，1H)，6.87 (m，1田，7. 04 (m，1H)，7. 06-7. 10 (m，2H)， 7. 16(m，lH)，7. 39(d，J= 7.8Hz，lH) ;MS(ES〇m/z:299[MH] +。 阳2〇引实施例15 :1-(2-(化4-二甲基苯基）硫代）苯基）赃嗦（沃替西汀，I讶的制备阳204]
阳20引将化4-二甲基苯基）（2-氣苯基）硫烧Ilia' (0. 23g，1.Ommol)、赃嗦（0. 34g， 4.Ommol)和Cs2C〇3〇). 39g，1. 2mmol)在DMF中的混合物在140°C揽拌。HPLC分析显示完 全转化后（几周），将该反应混合物冷却至r.t.，加入水（10血），用化OAc(3巧血）萃取产 物。用水（2巧血）和盐水（2巧血）洗涂合并的有机层，用Na2S〇4干燥，浓缩，得到标题化合 物。lHNMR(CDCl3,500MHz)δl.63化rs，lH)，2.33(s，3H)，2.37(s，3H)，3.02-3.09(m，8H)， 6. 52 (m，1H)，6. 87 (m，1H)，7. 04 (m，1H)，7. 06-7. 10 (m，2H)，7. 16 (m，1H)，7. 39 (d，J= 7.細Z， IH) ;MS(ESI)m/z:299[MH]\
[0206] 实施例16 :1-(2-(化4-二甲基苯基）横酷基）苯基）赃嗦（VIIIb)的制备 阳207]
悦0引将4-(2-(化4-二甲基苯基）横酷基）苯基）赃嗦-1-甲酸叔下醋VIHb' (0. 30g，0. 70mmol)、3M肥1 (3血）和Me0H(l血）的混合物在60°C揽拌2地。一旦该 反应混合物冷却至r.t.，则缓慢地加入2M化0H(10血），将如此得到的混合物在r.t.揽拌 比。然后过滤出白色固体物质，用1M化OH(lOmL)和水（2xl0mL)洗涂，干燥，得到标题化 合物，为白色粉末（0.24g，100%收率）：lHNMR(CDCl3,500MHz)δl.79化rs，lH)，2.09(s， 3田，2. 34(s，3H)，2. 60-2. 69(m，8H)，6. 94(m，lH)，7. 20(d，J=8.lHz，lH)，7. 31(d，J= 8.IHz，IH)，7. 38 (m，IH)，7. 59 (m，IH)，8. 20 (d，J=8.OHz，IH)，8. 28 (m，IH);MS(ESI)m/z: 331齡田+。
[0209] 实施例17 :1-(2-((2,4-二甲基苯基）亚横酷基）苯基）赃嗦（Villa)的制备阳210]
悦11] 将4-(2-(化4-二甲基苯基）亚横酷基）苯基）赃嗦-1-甲酸叔下醋Villa' (0. 50g，1. 21mmol)、3M肥 1(8血）和MeOH(2血）的混合物在60°C揽拌 16h。一旦该反 应混合物冷却至r.t.，则使用8M化0H(10血）将抑调整至~12。然后过滤出白色固体物质， 用水（2巧血）洗涂，干燥，得到标题化合物，为白色粉末化33g，87%收率）：?NMR(CDCl3， 500MHz)δ1. 64 化rS，1H)，2. 29(s，3H)，2. 43(m，2H)，2. 61 (s，3H)，2. 76(m，2H)，2. 89(m， 2H)，2. 99 (m，2H)，6. 98-7. 02 (m，2H)，7. 22 (m，2H)，7. 35 (m，IH)，7. 45 (m，IH)，7.88(m，IH); MS(ESI)m/z：315[MH]"〇 阳212] 实施例18 :1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）赃嗦氨漠酸盐（沃替西汀皿r， 讶的制备 阳21引
[0214] 将Lawesson试剂0). 65g，1.62mm〇U加入到1-(2-(化4-二甲基苯基）亚横酷 基）苯基）赃嗦VIIIa(〇. 50g，1.59mmol)在THF(lOmL)中的溶液中。将如此得到的反应 混合物在r.t.揽拌1她，然后加入化OAc(10血）。用1M化0H(2x15血）、饱和Na肥〇3水 溶液（2xl5mL)和盐水（2xl5mL)洗涂该反应混合物。然后用Na2S〇4干燥有机相，蒸发溶 剂，得到粗沃替西汀（1讶，为黄色油状物，然后将其即刻溶于1?州4〇(1〇1^)。然后将48% 皿r(0. 14mL，1.27mmol)加入到该溶液中。将该混合物在r.t.揽拌比，过滤出白色沉 淀，用iPrOAc(2xlOmL)洗涂，干燥，得到标题化合物，为白色粉末化36g，60%收率）：? NMR值MSO-de，500MHz)δ2. 23(S，3田，2. 32(S，3H)，3. 15-3. 27 (m，細），6. 40 (m，1H)，6. 96 (m， IH)，7. 08-7. 17 (m，3H)，7. 24 (m，IH)，7. 32 (d，J= 7.8Hz，IH)，8. 85 (br，2H)。
[0215] 实施例19 :1-(2-((2,4--二甲基苯基）硫代）苯基）赃嗦氨漠酸盐（沃替西汀 皿r，讶的制备 阳216]
阳217] 在r.t.将48 %皿r(0.68血，6. 03mmol)缓慢地加入到沃替西汀IX(1. 80邑， 6.03mmol)在iPr0Ac(20mL)中的溶液中。将得到的混合物在r.t.揽拌比，然后过滤出白 色沉淀，用丙酬洗涂（2x20mL)，干燥，得到标题化合物，为白色粉末化15g，94%收率）：? NMR值MSO-de，500MHz)δ2. 23(S，3田，2. 32(S，3H)，3. 15-3. 27 (m，細），6. 40 (m，1H)，6. 96 (m， IH)，7. 08-7. 17 (m，3H)，7. 24 (m，IH)，7. 32 (d，J= 7.8Hz，IH)，8. 85 (br，2H)。
【主权项】
1. 用于制备式（VIII)的化合物或其盐的方法，其中Q表示SO或S02，且Z表示氢或保护基，该方法包含使式（VII)的化合物或其盐， 其中LG表示离去基，与式（XI)的化合物或其盐反应， 得到式（VIII)的化合物或其盐。2. 根据权利要求1的方法，其中LG表示F、C1或Br。3. 根据权利要求1或2的方法，其中Z表示氢、三苯甲基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基或 叔丁氧羰基。4. 根据权利要求1-3任一项的方法，其中Z表不氢。5. 根据权利要求1-4任一项的方法，该方法包含还原式（VIII)的化合物或其盐的另一 个步骤，得到式（IX)的化合物或其盐，6. 根据权利要求5的方法，其中Z表示式（IX)的化合物中的保护基，该方法包含使式 (IX)的化合物脱保护和将式（IX)的化合物或其盐转化成其氢溴酸盐的另外的步骤。7. 根据权利要求5的方法，其中Z表示式（IX)的化合物中的氢，该方法包含使式（IX) 的化合物或其盐转化成其氢溴酸盐的另外的步骤。8. 用于制备沃替西汀或其盐的方法，该方法包含使（2,4_二甲基苯基）（2-氟苯基）硫 烷或其盐与哌嗪或其盐反应。9. 式（VII)的化合物或其盐， 其中 Q表示S、SO或302;且 LG表示离去基。10. 根据权利要求9的化合物，其选自： (2，4-二甲基苯基）（2-氟苯基）硫烷； (2-氯苯基）（2,4-二甲基苯基）硫烷； 1-((2-氟苯基）亚磺酰基）-2,4-二甲基苯； 1-((2-氯苯基）亚磺酰基）-2,4-二甲基苯； 1_((2-氣苯基）横酰基）-2,4_二甲基苯； 1-((2-氯苯基）磺酰基）-2,4-二甲基苯 及其盐。11. 式（VIII)的化合物或其盐，其中 Q表示SO,且Z表示保护基；或 Q表示S02，且Z表示氢或保护基。12. 根据权利要求11的化合物，其中Z表示三苯甲基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基或叔 丁氧羰基。13. 根据权利要求11的化合物，其选自： 1-(2-((2,4-二甲基苯基）磺酰基）苯基）哌嗪； 4-(2-((2,4-二甲基苯基）亚磺酰基）苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯； 4-(2-((2,4-二甲基苯基）磺酰基）苯基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯； 及其盐。 14. 1-(2-((2,4_二甲基苯基）亚磺酰基）苯基）哌嗪或其盐或根据权利要求9-13任 一项的化合物或其盐在制备沃替西汀或其盐中的用途。 15. 1-(2-((2,4_二甲基苯基）亚磺酰基）苯基）哌嗪或其盐或根据权利要求9-13任 一项的化合物或其盐在制备氢溴酸沃替西汀中的用途。
【专利摘要】本发明提供用于生产实验性药物1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪(沃替西汀)的新的合成方法，该实验性药物处于研发过程中，用于治疗抑郁症和焦虑，所述方法包含使式(VII)的化合物或其盐，其中Q表示S、SO或SO2，且LG表示离去基，与式(XI)的化合物或其盐反应，其中Z表示氢或保护基。还提供新的中间体化合物。
【IPC分类】C07D295/096
【公开号】CN105339361
【申请号】CN201480036897
【发明人】B·祖潘契奇
【申请人】斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年5月30日
【公告号】WO2014191548A1