)催化剂，例如非均 相钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相钯催化剂。钯催化剂的例子包 括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯丝。铂催化剂的例子包括但不限于胶体铂、铂海绵、铂 板或铂丝。
[0038] 非均相PGM催化剂可以是固体载体上的PGM。载体可以选自碳、氧化铝、碳酸钙、碳 酸钡、硫酸钡、二氧化钛、二氧化硅、氧化锆、二氧化铈及其组合。当载体是氧化铝时，该氧化 铝可以为α-Α1 2〇3、β-Α12〇3、丫412〇 3、6412〇3、0412〇3或其组合的形式。当载体是碳时，该碳 可以为活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭）、炭黑或石墨(例如天然或合成石墨）的形式。 非均相PGM催化剂的一个例子是在碳上的钯。另一非均相PGM催化剂的例子是碳上的铂。
[0039] 催化剂负载量可以是至多约20mo 1 %。在一个实施方案中，催化剂负载量可以是至 多lOmol%，在另一实施方案中，可以是约O.OOl-lOmol%，例如O.Ol-lOmol%。在另一实施 方案中，催化剂负载量可以是约0.1-10.Omol%。
[0040] 虽然通常向反应混合物中单次装入氢化催化剂加料是充足的，但是如果已经确定 (例如经由在制分析(in-process analysis))反应尚未完成和仍然存在起始材料，贝lj可以 添加第二或另外的加料和继续氢化。
[0041] 对于氢化进行的压力没有特别限制。在这方面，氢化可以有利地用至多约lOOpsi 例如约40 ± 5ps i的初始氢压力来进行。
[0042] 虽然在本发明的方法中通常不需要使用保护性基团，但是如果发现化合物（1)具 有一种或多种会在反应过程中受到不利影响的取代基例如3-羟基或17-NH基团，则它们可 以通过常规方式进行保护。可选地，如果这些取代基在本发明的方法之前已经进行了保护 (例如在使化合物（1)合成的步骤中），则可以选择保护性基团，以使得同时发生化合物（1) 的氢化和脱保护来形成化合物(3)。能够经受住氢化或者在氢化过程中除去的适合的保护 性基团是本领域已知的（参见例如"Protective Groups in Organic Chemistry"，Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene，Wiley Blackwell)，并且包括未取代的或取代的苄基。
[0043] 氢化反应进行一段时间，直到确定反应完成为止。反应的完成可以通过在制分析 或通过识别不再有氢气的吸收来确定。典型的氢化在约4小时或更少时间内完成。当进行本 发明的方法时，应当考虑氢化进行的时间，因为它会对所形成的化合物(3)的杂质分布产生 不利的影响。例如，当化合物⑴是去甲-14-羟基吗啡酮和化合物(3)是去甲羟基吗啡酮时， 通常不期望延长氢化的时间，因为已经发现这会导致6β_去甲羟基吗啡酚含量的增加。6β_ 去甲羟基吗啡酚是去甲羟基吗啡酮合成中的一种已知的杂质，其可以使用下面提供的HPLC 方法来识别。不希望受限于理论，据信β-去甲羟基吗啡酚可以由去甲羟基吗啡酮经由在C-6 处的酮还原来生产(参见图1)。因此，延长的氢化会通过它进一步的反应而降低所需产物的 产率，以及产生增加含量的不想要的杂质。
[0044] 在反应完成后，反应容器可以冷却和吹扫以除去过量的氢气（或反之亦然）。氢化 催化剂可以通过任何适和的方法例如过滤来除去，并且滤出液(其含有化合物(3))可以根 据需要进一步处理。
[0045] 在一个实施方案中，本发明的方法提供了化合物（3)的酸性水溶液，其包含通过 HPLC测定的 < 约0.05面积％的式（1)的化合物，例如 < 约0.04面积％，例如 < 约0.03面 积％。在一些实施方案中，该方法提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含 < 约0.02面积％的 式（1)的化合物，例如《约0.01面积％。在一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3) 的酸性水溶液，其包含《约0.005面积％的式（1)的化合物，例如《约0.004面积％，例如< 约0.003面积％，例如《约0.002面积％，或者《约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法 可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含(通过HPLC测定）不能检测的量的式（1)的化合 物。
[0046] 在另一实施方案中，该方法进一步包括处理化合物(3)的酸性水溶液，来形成化合 物(3)的固体盐（即化合物(3)的酸加合物，其为固体形式，例如沉淀物）。固体盐的例子包括 但不限于去甲羟基吗啡酮乙酸盐或去甲羟基吗啡酮盐酸盐。还预期化合物（3)的酸性水溶 液可以经历盐交换来形成包含不同酸的化合物(3)的酸性水溶液。例如，去甲羟基吗啡酮乙 酸盐的溶液可以经历盐交换来形成去甲羟基吗啡酮盐酸盐的溶液。
[0047]在一个实施方案中，化合物（3)的固体盐包含通过HPLC测定的 < 约0.05面积％的 式⑴的化合物，例如《约〇. 04面积％，例如《约0.03面积％。在一些实施方案中，化合物 (3)的固体盐包含《约0.02面积％的式（1)的化合物，例如《约0.01面积％。在一些实施方 案中，预期该方法可以提供化合物（3)的固体盐，其包含《约0.005面积％的式（1)的化合 物，例如《约0.004面积％，例如《约0.003面积％，例如《约0.002面积％，或者《约0.001 面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含(通过HPLC测 定)不能检测的量的式(1)的化合物。
[0048]在又一实施方案中，该方法进一步包括在约45_50°C用碱处理化合物(3)的酸性水 溶液，来形成化合物(3)的生物碱。适合的碱的一个例子是氢氧化铵。通常添加充足的碱，以 使得化合物(3)从溶液中沉淀出来。通常化合物(3)的沉淀物在约pH 7开始变得可见，并且 通常添加充足的碱以将pH增加到约8.5-9.0或更高。这确保了化合物(3)处于游离碱的形 式，以及允许化合物(3)的回收最大化。化合物(3)的生物碱可以收集(例如通过过滤），任选 地清洗一次或多次(例如用A1 coho 1 Μ，其是用4 %的甲醇变性的96 %乙醇)和干燥。
[0049] 在另一实施方案中，该方法进一步包括处理化合物(3)的固体盐，来形成游离生物 碱。这可以通过将该固体盐重新溶解来形成化合物(3)的盐溶液，并且如上所述用碱处理该 溶液来进行。化合物（3)的生物碱可以收集(例如通过过滤），任选地清洗一次或多次和干 燥。
[0050] 无论何时制备化合物（3)的生物碱时，该生物碱可以包含通过HPLC测定的 < 约 0.05面积％的式（1)的化合物，例如《约0.04面积％，例如《约0.03面积％。在一些实施方 案中，化合物⑶的生物碱包含《约〇. 02面积％的式（1)的化合物，例如《约0.01面积％。在 一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的生物碱，其包含《约0.005面积％的式 (1)的化合物，例如《约0.004面积％，例如《约0.003面积％，例如《约0.002面积％，或者 <约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的生物碱，其包含(通过 HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
[0051 ]在第二方面中，本发明提供一种制备式（3)的化合物的方法，该方法包括以下步 骤：
[0052] (I)氢化包含式（1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液，其中氢 化在环境温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行;和
[0053] (II)在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下，氢化步骤 (I)的产物，来形成式（3)的化合物的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的< 0.05面积％的 式(1)的化合物和通过HPLC测定的< 2.00面积％的式(4)的化合物，
[0054]
[0055] 其中，对于式(1)、（2)、（3)和(4)的化合物：
[0056] 丨）1^是-0!1，1?2 是-OH 和 R3 是-H;或者
[0057] i i)办是-0CH3，R2是-Η和R3是-CH3;或者
[0058] 丨^)1?1是-〇!1，1?2是-!1和1?3是-〇13;或者
[0059] ")1?1是-0〇13，1?2是-!1和1? 3是-!1;或者
[0060] ￥)办是-0!1，1?2 是-H 和 R3 是-H;或者
[0061 ] v i) Ri是-0CH3，R2是-OH 和 R3是-Η。
[0062]化合物（1)、（2)、（3)和酸性溶液通常如上所述。在一个优选的实施方案中，对于化 合物（1)、（2)、（3)和(4)，R^-OH，R2 是-0Η 和 R3 是-Η。
[0063]式(4)的化合物作为化合物（1)向化合物(3)转变中的杂质而产生。化合物(4)含有 在C-6处的羟基取代基，和同样可以包含6α_异构体、6β_异构体或其组合。
[0064]
[0065] 在大于环境温度的温度对于一些式（1)的化合物进行氢化反应会导致产生增加含 量的式(4)的化合物。例如，在去甲羟基吗啡酮合成过程中，在高于环境温度的一种或多种 温度进行去甲-14-羟基吗啡酮的氢化过程中，会发生增加含量的6α_去甲羟基吗啡酚。从图 1中可见，不受限于理论，据信6α_去甲羟基吗啡酚由14-羟基去甲吗啡