根据上述方面制备）可以适于作为制备其他吗啡喃-6-酮化合 物的中间体。例如，去甲羟基吗啡酮是合成纳曲酮、纳洛酮、纳美芬和6-酮-纳布啡中的关键 中间体：
[0095]
[0096] 纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和6-酮-纳布啡可以通过已知的方法制备。在这方面，纳洛 酮可以通过去甲羟基吗啡酮与碳酸氢钠和烯丙基溴反应来制备(参见例如Lewenstein等人 的US3254088)。纳曲酮和6-酮-纳布啡可以根据US8318937和US8119803(属于Johnson Matthey PLC)中所述的还原性烷基化方法来制备。纳美芬可以由纳曲酮，使用亚甲基三苯 基正膦来制备(Hahn等人，J.Med.Chem.，18,259(1975))。
[0097] 根据本发明方法制备的去甲羟基吗啡酮包含低含量的ABUK，并且表现出更大的抗 ABUK再生长性。同样，由去甲羟基吗啡酮制备的产物也会表现出较低含量的ABUK和更大的 抗ABUK再生长性。例如，根据本发明方法制备的去甲羟基吗啡酮经烯丙基化来制备纳洛酮， 其包含< 35ppm的ABUK 7，8-二脱氢纳洛酮。
[0098]
[0099] 上面已经描述了本发明的实施方案和/或任选的特征。本发明的任何方面可以与 本发明的任何其他方面相组合，除非上下文另有要求。任何方面的任何实施方案或任选的 特征可以与本发明任何方面单个地或相结合地进行组合，除非上下文另有要求。
[0100] 本发明现在将通过以下非限定性实施例和参考附图来描述，其中：
[0101] 图1显示了去甲-14-羟基吗啡酮(式（1)的化合物）向去甲羟基吗啡酮(式（3)的化 合物）的转化。该图还示出了8,14-二羟基-7,8_二氢吗啡酮（式（2)的化合物）以及它与去 甲-14-羟基吗啡酮之间的平衡。还显示了 α-去甲羟基吗啡酚和β-去甲羟基吗啡酚的形成。
[0102] 图2的图比较了氢化液中相关物质的含量(6α_去甲羟基吗啡酚和6β_去甲羟基吗 啡酚/羟吗啡酮），其中80°C氢化的时间是变化的。 实施例
[0103] HPLC 方法
[0104] 纳洛酮盐酸盐欧洲药典方法
[0105] 色谱柱：Zorbax Eclipse XDB-C85微米 12.5cmX4.0mm
[0106] 流动相:如下制备溶液:将1.17g辛烷磺酸钠溶解在1000ml水中，用50%v/v磷酸溶 液调节到pH 2.0
[0107] :A 20ml乙腈，40ml THF和940ml上述溶液
[0108] :B 170ml乙腈，40ml THF和790ml上述溶液
[0109] 流速：1.5ml/分钟
[0110] 温度：40°C
[0111] 检测器：UV@230nm
[0112] 注入体积:20微升
[0113] 运行时间：45分钟
[0114] 线性梯度：
[0115]
[0116]样品制备
[0117] 去甲羟基吗啡酮液
[0118] 对氢化液取样（100mL)，并且在5mL容量瓶中用0.1M的HC1稀释到标线。
[0119] 去甲羟基吗啡酮固体
[0120] 取样25mg固体，并且在25mL容量瓶中用0.1M的HC1稀释到标线处。
[0121] 在制检查(IPC)液中的纳洛酮
[0122] 取样300yL的反应液，并且在5mL容量瓶中用0.1M的HC1稀释到标线处。
[0123] 纳洛酮固体
[0124] 取样约40mg固体，并且在25mL容量瓶中用0.1M的HC1稀释到标线处。
[0125] 已知杂质在去甲羟基吗啡酮中的保留时间
[0126]
[0127] 已知杂质在纳洛酮中的保留时间
[0128] L0129」实验方法
[0130] 以下是通用的实验程序。实验变量例如压力根据所研究的参数而改变。用于上下 文中给出的每个实验的每个材料输入的质量和体积在下表中和与通用实验方法的任何偏 差一起给出。
[0131] 所用设备
[0132] 氢化在Parr摇动器或Stirrer氢化器中进行。全部的碱化在适当大小的法兰瓶中 进行，其安装有热电偶、冷凝器和温控等温罩。
[0133] 分析
[0134] 分析使用高性能液相色谱法(HPLC)，使用纳洛酮欧洲药典方法来进行。使用该方 法，来实现大部分杂质与去甲羟基吗啡酮的良好分离。
[0135] A)用于单个氢化随后碱化的通用实验概要通用的仅环境氢化
[0136] 1)将去甲-14-羟基吗啡酮(A g)装入氢化烧瓶中。添加水(B mL)，85%w/w的磷酸 (C mL)和5%的Pd/C催化剂(D g)。
[0137] 2)将该容器安装到氢化器上，并且用氮气(3X)和氢气(3X)吹扫该容器。
[0138] 3)用氢气将该氢化容器加压到40 ± 3PSI。
[0139] 4)开始搅拌(摇动器氢化器是固定速率的，对于安装有加气搅拌器的搅拌器氢化 器，将搅拌器设定到1200rpm)。
[0140] 5)使该氢化反应持续2小时。
[0141 ] 6)关闭搅拌，排出氢气和从该氢化器上除去氢化容器。
[0142] 7)在42mm过滤器上沉积硬辉沥青(约2g)。
[0143] 8)通过该硬辉沥青过滤氢化液，并且用水(A mL)过滤。
[0144] 去甲羟基吗啡酮生物碱的分离
[0145] 9)将该氢化液装入适当大小的法兰瓶，其安装有热电偶、温控等温罩、搅拌器和冷 凝器。
[0146] 10)加热该批次料到45_50°C。
[0147] 11)将氨S.G.0.88(E mL)与水(E mL)混合来制备50:50的氨水。
[0148] 12)用氨水将该批次料pH调节到pH 8.5-9.0,用校正的pH计检查该pH。
[0149] 13)将该批次料在45-50°C搅拌15分钟，并且重新检查pH处于范围内。
[0150] 14)使该批次料冷却到环境温度和搅拌2小时。
[0151] 15)在吸滤下过滤该批次料，并且用水(A mL)和Alcohol M(A mL)清洗滤饼。 Alcohol Μ是用4%的甲醇变性的96%乙醇。
[0152] 16)将去甲羟基吗啡酮生物碱在55°C烘箱中干燥一整夜。
[0153] B)用于去甲羟基吗啡酮纯化方法的通用实验概述(低ABUK氢化和碱化)
[0154] 去甲-14-羟基吗啡酮到去甲羟基吗啡酮的低ABUK氢化
[0155] 1)将去甲-14-羟基吗啡酮(A g)装入氢化烧瓶中。添加水(B mL)，85%w/w的磷酸 (C mL)和5%的Pd/C催化剂(D g)。
[0156] 2)将具有加热夹套的容器安装到氢化器上，并且用氮气(3X)和氢气(3X)吹扫该 容器。
[0157] 3)用氢气将该氢化容器加压到40 ± 3PSI。
[0158] 4)开始搅拌(摇动器氢化器是固定速率的，对于安装有加气搅拌器的搅拌器氢化 器，将搅拌器设定到1200rpm)。
[0159] 5)使该环境氢化反应持续2小时。
[0160] 6)将该烧瓶排气，并且将加热器打开到设定点80°C。
[0161] 7)使该烧瓶在搅拌下加热到80 ± 2°C。
[0162] 8) -旦达到80 ± 2°C温度，则用氢气将该氢化容器加压到40 ± 3PSI。
[0163] 9)使氢化反应持续2小时。
[0164] 10)将该氢化容器排气，并且使反应液体冷却到约30°C。
[0165] 11)关闭搅拌，和从该氢化器上除去氢化容器。
[0166] 12)在42mm过滤器上沉积硬辉沥青(~2g)。
[0167] 13)通过该硬辉沥青过滤氢化液，并且用水(A mL)过滤。
[0168] 去甲羟基吗啡酮生物碱的分离
[0169] 14)将该氢化液装入适当大小的法兰瓶，其安装有热电偶、温控等温罩、搅拌器和 冷凝器。
[0170] 15)加热该批次料到45_50°C。
[0171] 16)将氨S.G.0.88(E mL)与水(E mL)混合来制备50:50的氨水。
[0172] 17)用氨水将该批次料pH调节到pH 8.5-9.0,用校正的pH计检查pH。
[0173] 18)将该批次料在45_50°C搅拌15分钟，并且重新检查pH处于范围内。
[0174] 19)使得该批次料冷却到环境温度和搅拌2小时。
[0175] 20)在吸滤下过滤该批次料，并且用水(A mL)和Alcohol M(A mL)清洗滤饼。 Alcohol Μ是用4%的甲醇变性的96%乙醇。
[0176] 21)将去甲羟基吗啡酮生物碱在55°C烘箱中干燥一整夜。
[0177] 实施例1
[0178] 使用Parr摇动器氢化器进行了以下实验。
[0179]
[0180] *对比例
[0181] □本发明