对映选择性的氢化反应可以应用到对脑啡肽酶抑制剂sacubitril (AHU 377)核心结构的合成，这是一个新的Π)Α批准的药物LCZ 696的成分之一(方案5)。在 我们的模型研究中，我们以市售易得的（R)-苯丙氨酸为起始原料，经过氨基的保护和羧基 的还原得到氨基醇5，接着Swern氧化后生成相应的醛6。然后，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应成功制得α-取代的不饱和酯7,水解后得到相应的不饱和酸8。以该α-取代的不 饱和酸为底物，应用手性chenphos/铑催化剂体系，可高立体选择性得到目标产物。此外，该 手性产物9是化合物tubulysins的一个关键合成碎片，tubulysins是一系列线性四肽，它们 在干扰微管结构和抑制微管蛋白聚合方面展现非凡的抗有丝分裂活性 14。上述这些结果展 现了 chenphos/铭催化体系在有机合成中的的潜在应用价值。
[0035]化合物5在干燥的四氢呋喃中加入氢化钠，0°C条件TWAtriethyl2_ 口11〇8卩11〇11〇卩1'〇卩;[0仙丨6，冷却至-78°(3条件下滴加化合物4。室温反应3小时后使用饱和氯化 铵溶液淬灭。用乙醚萃取有机相，干燥、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯体系)得到为无色油 状化合物5。
[0036]化合物6在5的乙醇溶液中加入氢氧化钠的乙醇溶液(3M)，回流两个小时。冷却、浓 缩后在0°C条件下加入盐酸(3M)，冷却至-78°c条件下滴加化合物4。室温反应3小时后使用 饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取有机相，干燥、浓缩、重结晶（正己烷/乙酸乙酯体系） 得到为白色固体化合物6。其表证数据:? NMR(400MHz，CDCl3)S7.31-7.16(m，5H)，6.62(d，J = 12Hz，lH)，4.62(br s，2H)，2.93-2.76(m，2H)，1.71(s，3H)，1.41(s，9H).其非对映异构体 6'数据：? MMR(400MHz，CDC13)S7.26-7.17(m，5H)，6.63(s，lH)，4.65(brs，2H)，2.93-2.79(m,2H),1.69(s,3H),1.41(s,9H).
[0037] 化合物7使用标准条件(氢气压力20atm，催化剂Rh-ChenPhos用量O.lmol%，三氟 乙醇作溶剂，室温反应20小时)氢化还原6，分离得到白色固体化合物7。其表证数据:4 NMR (400MHz，CDC13)δ7.30-7.16(m，5H)，6· 39(dd，J = 8,68Hz, 0.48H)，4.49(d，J = 8Hz， 0.35H)，3.95-3.78(m，lH),2.80-2.41(m，3H),1.95-1.89(m，1H)，1.39and 1.30(s，9H)， 1.16(d，J = 8Hz，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13)S180.84,157.36,156.11,138.68,137.58, 129.42,128.34,126.45,80.29,79.78,53.60,50.94,49.80,49.69,41.49,39.15,38.13, 36 · 92，28 · 35，28 · 11，17 · 82，16 · 31 ·其非对映异构体 7 '数据：1!1匪1?(40010^，0)(：13)57.28-7 · 16(m，5H)，6.41(dd，J = 8,68Hz，0.46H)，4.52(d，J = 8Hz，0.41H) ,3.96-3.78(m，lH)， 2.80-2.41 (m,3H) ,1.91-1.77(m,lH) ,1.40and 1.30(s ,9H), 1.18(d ,J = 8Hz , 3H) ； 13C NMR (100MHz，CDC13)δ 184.30,180.90,177.74,157.29,157.11，156.03,138.54,137.67， 133.25,129.43,128.35,126.44,126.36,126.28,100.00,49.79,41.48,38.96,36.89， 36.35,29.70,28.35,28.11,17.79.
[0038]在本发明中，我们报道了chenphos/铭配合物可以作为一种高效的催化α-氧官能 团化的α，β_不饱和酸不对称加氢反应的催化剂体系。控制实验表明，配体和底物之间的离 子作用在适当的溶剂中实现高对映选择性起着至关重要的作用。Chenphos-铭配合物催化 剂体系是对催化α-氧官能团化的α，β_不饱和酸有广泛的底物适用范围的不对称催化剂体 系之一。
[0039]该催化剂体系成功的应用在新的药物LCZ 696核心机构的构建。反应式如下：
[0041 ]通过对Boc保护的α，β-不饱和酸底物的高对映选择性氢化反应来合成脑啡肽酶抑 制剂sacubitril核心结构：
[0043]高对映选择性氢化合成脑啡肽酶抑制剂sacubitril核心结构过程中，其中乙酰保 护α，β-不饱和酸类底物是一类新型的中间体，包含中间体X和相应的乙酰基保护的手性中 间体Υ。中间体Υ可以转换为Boc保护手性中间体Ζ。
[0045]本发明描述了一种特别提到优选实施例的方法。应该理解的是，上述的描述和例 子只说明了这项发明。针对本发明的精髓和范畴，可以设计出各种可供选择的底物和修饰 后的底物。
[0046] 参考文献
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