一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法。
【背景技术】
[0002] 呋喃烯唑药物主要用于敏感菌所致的细菌性痢疾，肠炎、霍乱，也可以用于伤寒、 副伤寒、贾第鞭毛虫病、滴虫病等。与制酸剂等药物合用可治疗幽门螺杆菌所致的胃窦炎。 一般不宜用于溃疡病或支气管哮喘患者。口服本品期间饮酒，则可引起双硫仑样反应，表现 为皮肤潮红、瘙痒、发热、头痛、恶心、腹痛、心动过速、血压升高、胸闷、烦躁等，故服药期间 和停药后5天内，禁止饮酒。葡葡糖-6-磷酸脱氢酶(G-6TO)缺乏者可致溶血性贫血。与三环 类抗抑郁药合用可引起急性中毒性精神病，应予避免。本品可增强左旋多巴的作用。拟交感 胺、富含酪胺食物、食欲抑制药、单胺氧化酶抑制剂等可增强本品作用。一日剂量超过〇.4g 或总量超过3g时，可引起精神障碍及多发性神经炎。本品无特异拮抗药，过量时应给予对症 处理及支持治疗，包括催吐、洗胃、大量饮水及补液等。本品为硝基呋喃类抗菌药。对革兰阳 性及阴性菌均有一定抗菌作用，包括沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌 属、金葡菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、拟杆菌属等，在一定浓度下对毛 滴虫、贾第鞭毛虫也有活性。其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢。 本品口服仅吸收5 %，成人顿服lg，血药浓度为1.7~3.3mg/L，但在肠道内保持较高的药物 浓度。部分吸收药物随尿排出。2-呋喃丙烯腈作为呋喃烯唑药物中间体，其合成方法优劣对 于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法，包括 如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入2-呋喃溴甲醇溶液(2) 2.3mo 1，氰基乙酸溶液（3)2.5-2.9mol，硝基苯300ml，硝基甲烷500ml，乙二胺230ml，控制 搅拌速度130-170rpm，升高溶液温度至70-75°C，回流反应5-8h，降低温度至50-55°C， 继续反应90-130min，降低温度至5-9°C，静置10-15h，溶液分层，取出油层，盐溶液洗涤， 环己酮洗涤，对二甲苯洗涤，减压蒸馏，收集l〇〇-l〇6°C的馏分，在乙酸丁酯中重结晶，得晶 体2-呋喃丙烯腈(1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的2-呋喃溴甲醇溶液质量分数为55-60%，步骤（i)所述的氰 基乙酸溶液质量分数为70-75%，步骤（i)所述的硝基苯质量分数为30-35%，步骤（i)所 述的硝基甲烷质量分数为40-45%，步骤（i)所述的乙二胺质量分数为20-25%，步骤（i) 所述的盐溶液为碘化铵、溴化钾中的任意一种，步骤（i)所述的环己酮质量分数为65 - 70%，步骤（i)所述的对二甲苯质量分数为75-80%，步骤（i)所述的减压蒸馏所处压力为 1.7-1.9kPa，步骤(i)所述的乙酸丁酯质量分数为92-97%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种咲喃稀唑药物中间体2-咲喃丙稀腈的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为55%2_呋喃溴 甲醇溶液（2) 2.3mol，质量分数为70 %氰基乙酸溶液（3) 2.5mo 1，质量分数为30 %硝基苯 300ml，质量分数为40%硝基甲烷500ml，质量分数为20%乙二胺230ml，控制搅拌速度 130rpm，升高溶液温度至70°C，回流反应5h，降低温度至50°C，继续反应90min，降低温度至5 °C，静置10h，溶液分层，取出油层，碘化铵溶液洗涤，质量分数为65%环己酮洗涤，质量分数 为75%对二甲苯洗涤，1.7kPa减压蒸馏，收集100-106°C的馏分，在质量分数为92%乙酸丁 酯中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯腈224.43g，收率82%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为57%2_呋喃溴 甲醇溶液（2) 2.3mol，质量分数为72 %氰基乙酸溶液(3) 2.7mo 1，质量分数为32 %硝基苯 300ml，质量分数为42%硝基甲烷500ml，质量分数为23%乙二胺230ml，控制搅拌速度 150rpm，升高溶液温度至72°C，回流反应7h，降低温度至53°C，继续反应1 lOmin，降低温度至 7°C，静置12h，溶液分层，取出油层，溴化钾溶液洗涤，质量分数为67 %环己酮洗涤，质量分 数为78%对二甲苯洗涤，1.81^&减压蒸馏，收集100--106°〇的馏分，在质量分数为94%乙酸 丁酯中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯腈235.38g，收率86 %。
[0015] 实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60%2_呋喃溴 甲醇溶液（2) 2.3mol，质量分数为75 %氰基乙酸溶液（3) 2.9mo 1，质量分数为35 %硝基苯 300ml，质量分数为45%硝基甲烷500ml，质量分数为25%乙二胺230ml，控制搅拌速度 170rpm，升高溶液温度至75°C，回流反应8h，降低温度至55°C，继续反应130min，降低温度至 9°C，静置15h，溶液分层，取出油层，碘化铵溶液洗涤，质量分数为70 %环己酮洗涤，质量分 数为80 %对二甲苯洗涤，1.9kPa减压蒸馏，收集100-106°C的馏分，在质量分数为97 %乙酸 丁酯中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯腈249.07g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入2-呋喃溴甲醇溶液(2)2.3mol， 氰基乙酸溶液(3)2.5-2.9mol，硝基苯300ml，硝基甲烷500ml，乙二胺230ml，控制搅拌速度 130-170rpm，升高溶液温度至70-75°C，回流反应5-8h，降低温度至50-55°C，继续反应 90-130min，降低温度至5-9°C，静置10-15h，溶液分层，取出油层，盐溶液洗涤，环己酮洗 涤，对二甲苯洗涤，减压蒸馏，收集l〇〇-l〇6°C的馏分，在乙酸丁酯中重结晶，得晶体2-呋喃 丙烯腈（1);其中，步骤(i)所述的2-呋喃溴甲醇溶液质量分数为55-60%，步骤(i)所述的 氰基乙酸溶液质量分数为70-75%，步骤（i)所述的硝基苯质量分数为30-35%，步骤（i) 所述的硝基甲烷质量分数为40-45%，步骤（i)所述的乙二胺质量分数为20-25%，步骤 (i)所述的盐溶液为碘化铵、溴化钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的环己酮质量分数为65-70%。3. 根据权利要求1所述一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为75-80 %。4. 根据权利要求1所述一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.7-1.9kPa。5. 根据权利要求1所述一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的乙酸丁酯质量分数为92-97%。
【专利摘要】一种呋喃烯唑药物中间体2-呋喃丙烯腈的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入2-呋喃溴甲醇溶液2.3mol,氰基乙酸溶液2.5—2.9mol,硝基苯300ml,硝基甲烷500ml,乙二胺230ml,控制搅拌速度130—170rpm,升高溶液温度至70--75℃，回流反应5—8h,降低温度至50--55℃，继续反应90—130min,降低温度至5--9℃，静置10—15h,溶液分层，取出油层，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，对二甲苯洗涤，减压蒸馏，收集100--106℃的馏分，在乙酸丁酯中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯腈。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D307/54
【公开号】CN105503793
【申请号】CN201510976799
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日