0 · 15mmol，1 · Oe · q.)，THF(3mL)，水（ImL)，氢氧化 锂(50mg)，室温(0-10°C)搅拌过夜12h。浓缩干THF，加入水(5mL)，DCM萃取（5mL X 2)，水相用 6N HCl调pH至2左右，过滤，滤饼水洗，烘干，得白色粉末1-4，35mg，收率82.8%。
[0050] 中间体1-5的制备
[0052] 在50mL单口瓶中加入I-4(35mg，0.12mmol，l .Oe.q.)，THF(3mL)，CDI(22.7mg， 0.14mmol，I. le.q.)，氮气保护下加热至回流反应3h，冷却至室温，加入二甲胺/THF(ImL)， 搅拌12h。直接浓缩，PE:EA=10:1~5:1柱层析提纯得到类白色固体I-5,40mg，收率100%。
[0053] 中间体1-6的制备
[0055] 在装有化合物1-5 (40mg，0 · 12mmol，1 · Oe · q ·)的50mL单口瓶中加入二氧六环 (IOmL)，SM4(40mg，0 · 14mmol，1 · 2e · q·)，Pd2(dba)3(催化量），Xantphos(催化量），Cs2C〇3 (11711^，0.36臟〇1，3.06|)，置换氮气三次，加热至回流反应1211。浓缩制砂，001:160!1=50 :I柱层析提纯得到淡黄色固体1-6,80mg，收率100%。
[0056] 化合物1的制备
[0058] 在装有I-6(80mg，0.12mmol，I .Oe.q.)的IOOmL单口瓶中加入DCM(IOmL)，TFA (3mL)，室温搅拌12h。浓缩干，加入DCM(15mL)，加入饱和Na2C03 (20mL)，分液，水相用DCM萃 取（15mL X 2 )，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩干，MTBE打浆，过滤，得到黄色固体， 即化合物1，5.811^，收率10.7%。
[0059] 4匪1?(4001!^，015〇-(16)3(??111)12.45(1^，1!〇,9.41(1^，1!〇,9.16(8，1!〇,8.12-8.15(dd,lH),7.85-7.86(d,lH),7.81(s,lH),7.51-7.54(d,lH),3.59-3.62(m,4H),3.21-3.40(m,5H),3.05(s,3H),2.93(s,3H),1.99(brs,4H),1.76-1.87(m,4H).LC-MS(m/z):451 (M+H +).
[0060] 实施例2
[0061 ]化合物6的制备方法
[0062] 中间体1-7的制备
[0064]和制备中间体I-I的方法相同，使用SM5作为原料，收率80%。
[0065] 中间体1-8的制备
[0067]和制备中间体1-2的方法相同，使用中间体1-7作为原料，收率62%。 [0068] 中间体1-9的制备
[0070] 和制备中间体1-3的方法相同，使用中间体1-8作为原料，收率:10%。
[0071] 中间体1-10的制备
[0073]和制备中间体1-4的方法相同，使用中间体1-9作为原料，收率81 %。 [0074] 中间体I-Il的制备
[0076] 和制备中间体1-5的方法相同，使用中间体1-10作为原料，收率95%。
[0077] 中间体1-12的制备
[0078]
[0079] 和制备中间体1-6的方法相同，使用中间体I-11作为原料，收率99%。
[0080] 化合物6的制备
[0082] 和制备化合物1的方法相同，使用中间体1-12作为原料，收率12%。
[0083] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)9.44(s,lH),8.84(s,lH),8.42(s,lH),7.90-7.91 (d,lH),7.39-7.49(m,2H),6.14(s,lH),2.88-3.08(m,14H),2.65-2.67(m,2H),1.98-2.02 (m,2H).
[0084] 实施例3
[0085]化合物7的制备方法 [0086] 中间体1-13的制备
[0088]和制备中间体I-I的方法相同，使用SM6作为原料，收率85%。
[0089] 中间体1-14的制备
[0091 ]和制备中间体1-2的方法相同，使用中间体I-13作为原料，收率62%。
[0092] 中间体1-15的制备
[
[0094] 和制备中间体1-3的方法相同，使用中间体1-14作为原料，收率:11 %。
[0095] 中间体1-16的制备
[0097]和制备中间体1-4的方法相同，使用中间体I-15作为原料，收率86%。 [0098] 中间体1-17的制备
[0100]和制备中间体1-5的方法相同，使用中间体1-16作为原料，收率98%。 [0101] 中间体1-18的制备
[0103]和制备中间体1-6的方法相同，使用中间体1-17作为原料，收率96%。 [0104]化合物7的制备
[0106]和制备化合物1的方法相同，使用中间体1-18作为原料，收率11%。
[0107] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)9.53(s,lH),8.41(s,lH),7.92(s,lH),7.43-7.48 (m,2H),2.90-3.25(m,14H),2.25-2.31(m,2H),1.93-1.98(m,2H),1.52-1.53(d,2H),0.50 (m,lH),0.48(m,lH).
[0108] 实施例4
[0109] 化合物10的制备方法
[0111] 和制备中间体1-6的方法相同，使用SM7作为原料，收率45%。
[0112] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)8.88(s,lH),8.82(s,lH),7.24(s,lH),7.07-7.15 (m,3H),7.50-7.52(m,lH),3.73-3.76(m,4H),3.15-3.19(m,5H),3.02(s,3H),2.92(s,3H), 1.69-1.96(m,8H).
[0113] 实施例5
[0114] 化合物11的制备方法
[0115] 中间体1-19的制备
[0117] 和制备中间体1-6的方法相同，使用原料SM8作为原料，收率97%。
[0118] 化合物11的制备
[0120] 和制备化合物1的方法相同，使用中间体1-19作为原料，收率15%。
[0121] 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm)8.86(s,lH),8.82(s,lH),7.24(s,lH),7.05-7.14 (m,3H)，7·49-7·51(d，1H)，3·02-3·22(m,12H)，1·719-1·96(m,8H)。
【主权项】
1. 通式(I)的CDK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐：其中X代表CH或N; Ri代表甲基、环下基、环戊基、环己基、1-甲氧基环戊基、1-环戊締基或3-并环[3.1.0]己 烷基；2. 权利要求1的CDK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，当X为N时，R4代表H，R3代表3. 权利要求1的CDK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，当X为CH时，R3代表Η，R4代表4. 权利要求1的CDK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，为下列任一结构的化合物或其 药学上可接受的盐：、 、其中护、护、护、护^的定义同权利要求1。6. -种药物组合物，其中含有权利要求1的CDK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐及药 学上可接受的载体。7. 权利要求1的CDK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制备治疗CDK激酶介导的癌 症疾病的用途。8. 权利要求7的用途，其中CDK激酶介导的癌症疾病是脑瘤。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂即噻吩[2,3-c]吡啶衍生物(I)，药效学试验证明，本发明的化合物对CDK激酶具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于降低或抑制细胞中的CDK激酶的活性，治疗或者预防由CDK激酶介导的癌症相关疾病。
【IPC分类】A61K31/5377, A61K31/496, A61P35/00, C07D495/04
【公开号】CN105541863
【申请号】CN201610087998
【发明人】李进, 王琳, 杨民民
【申请人】南京药捷安康生物科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月16日