酸调PH= 1.0(用了245ml )，搅拌析出大量的固体。 室温再搅拌lh，过滤。用40ml混合溶剂（乙醇：水= 1:1)洗涤滤饼，40°C真空干燥10h，得 100.2g盐酸莫西沙星，质量收率:83.5 %，纯度99.55 %。 实施例5旲西沙星杂质G的制备
[0050] 将2g盐酸莫西沙星加入到50ml甲醇中，加入过氧乙酸10g，50 °C回流反应7h，至原 料点消失，反应结束，过滤，收集滤液，30°C减压浓缩至。
[0051] 上述浓缩物用40ml二甲苯搅拌溶解，加入5g对甲苯磺酸，升温溶解，继续升温至 138°C回流，保温搅拌2~3h，点板至反应完全，降至室温，加入200ml水，50ml乙酸乙酯搅拌 萃取，收集乙酸乙酯相，40°C减压浓缩至干，浓缩液用乙醇重结晶，析出莫西沙星杂质G，过 滤干燥得白色固体〇. 45g，质量收率22.5 %，纯度98.7 %。 实施例6旲西沙星杂质G的制备
[0052] 将2g盐酸莫西沙星加入到50ml甲醇中，加入8g双氧水，50°C回流反应6h，至原料点 消失，反应结束，过滤，收集滤液，30°C减压浓缩。
[0053] 上述浓缩物用40ml甲苯搅拌溶解，加入5g对甲苯磺酸，升温至118°C回流溶解，保 温搅拌2~3h，点板至反应完全，降至室温，加入200ml水，50ml乙酸乙酯搅拌萃取，收集乙酸 乙酯相，40°C减压浓缩至干，浓缩液用乙醇重结晶，析出莫西沙星杂质G，过滤干燥得白色固 体0.5g，质量收率25.0 %，纯度97.4 %。 实施例7旲西沙星杂质G的制备
[0054] 将2g盐酸莫西沙星加入到50ml甲醇中，搅拌溶解，加入18g过氧苯甲酸，50 °C回流 反应8h，至原料点消失，反应结束，过滤，收集滤液，30°C减压浓缩。
[0055] 上述浓缩物用40ml二甲苯搅拌溶解，加入5g对甲苯磺酸，升温至138°C回流，，保温 搅拌2~3h，点板至反应完全，降至室温，加入200ml水，50ml乙酸乙酯搅拌萃取，收集乙酸乙 酯相，40°C减压浓缩至干，浓缩液用乙醇重结晶，析出莫西沙星杂质G，过滤干燥得白色固体 〇.6g，质量收率30.0%，纯度97.9%。
[0056]以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定 本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在 不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的 保护范围。
【主权项】
1. 一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤： A) 、式（II)所示化合物：1-环丙基-6，7-二氣-8-甲氧基-1，4-二氨-4-氧代哇嘟基-3-簇 酸乙醋与Ξ乙酷氧基棚在高溫条件下发生反应后脱去乙醋生成式（III)所示化合物：1-环 丙基-6，7-二氣-8-甲氧基-1，4-二氨-4-氧代哇嘟基-3-簇酸-03，04-二醋酸合棚醋，反应溫 度为100~130°C，反应时间为2~化；B) 、式（III)所示化合物在有机碱存在下与式（IV)所示化合物：（S，S)-2,8-二氮杂双环 [4.3.0]壬烧反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合棚醋；C) 、式(V)所示化合物在碱金属氨氧化物水溶液中脱去保护基并与盐酸成盐生成式（I) 所示化合物盐酸莫西沙星；D) 、将C)步骤得到的盐酸莫西沙星溶于甲醇中，加入氧化剂，回流反应后，减压浓缩;加 入高沸点有机溶剂和脱水剂，高溫回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物，结构式如下：2. 根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法，其特征在于包含如下 步骤： A) 、将lOOg式（II)所示化合物：1-环丙基-6，7-二氣-8-甲氧基-1，4-二氨-4-氧代哇嘟 基-3-簇酸乙醋与适量Ξ乙酷氧基棚在高溫条件下发生反应后脱去乙醋生成式（III)所示 化合物：1-环丙基-6，7-二氣-8-甲氧基-1，4-二氨-4-氧代哇嘟基-3-簇酸-03，04-二醋酸合 棚醋，反应溫度为100~130°C，反应时间为2~化；B) 、式（III)所示化合物100~150g在有机碱50~80ml存在下与式(IV)所示化合物：（S， S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧35~45g反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合 棚醋；C) 、式(V)所示化合物130~160g在15~25%碱金属氨氧化物水溶液550~650ml中脱去 保护基并与盐酸180~250ml成盐生成式（I)所示化合物盐酸莫西沙星；D) 、将盐酸莫西沙星1~3g溶于甲醇40~60ml中，加入适量氧化剂，回流反应后，减压浓 缩;加入高沸点有机溶剂35~45ml和脱水剂4~6g，高溫回流脱水反应获得莫西沙星杂质G 化合物，结构式如下：3.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法，其特征在于包含如下 步骤： A) 、将lOOg式（II)所示化合物：1-环丙基-6，7-二氣-8-甲氧基-1，4-二氨-4-氧代哇嘟 基-3-簇酸乙醋与适量Ξ乙酷氧基棚在高溫条件下发生反应后脱去乙醋生成式（III)所示 化合物：1-环丙基-6，7-二氣-8-甲氧基-1，4-二氨-4-氧代哇嘟基-3-簇酸-03，04-二醋酸合 棚醋，反应溫度为100~130°C，反应时间为2~化；B) 、式（III)所示化合物120g在有机碱60ml存在下与式（IV)所示化合物：（5,5)-2,8-二 氮杂双环[4.3.0]壬烧40.?反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合棚醋；C) 、式(V)所示化合物147g在20%碱金属氨氧化物水溶液620ml中脱去保护基并与盐酸 210ml成盐生成式（I)所示化合物盐酸莫西沙星；D) 、将盐酸莫西沙星2g溶于甲醇50ml中，加入适量氧化剂，回流反应后，减压浓缩;加入 高沸点有机溶剂40ml和脱水剂5g，高溫回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物，结构式如 下：4.根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法，其特征在于在步骤 A)中所述式(II)所示化合物与Ξ乙酷氧基棚在高溫条件下反应的反应溫度为110~120°C， 反应时间为化。5. 根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法，其特征在于在步骤 B) 中，所述有机碱为二乙胺或Ξ乙胺。6. 根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法，其特征在于在步骤 C) 中，所述式(V)所示化合物在碱金属氨氧化物水溶液回流反应2~4h，冷却后用冰醋酸调 PH=6.5~7.5，加入溶液总体积40 %~60 %的无水乙醇，再用浓盐酸调PH=0.5~1.5，揽拌 析晶可获得纯度高达99.5 %的盐酸莫西沙星。7. 根据权利要求6所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法，其特征在于在步骤C)中，所 述式(V)所示化合物在碱金属氨氧化物水溶液回流反应2~4h，冷却后用冰醋酸调PH = 7.0， 加入溶液总体积50 %的无水乙醇，再用浓盐酸调PH= 1.0，揽拌析晶可获得纯度高达99.5 % 的盐酸莫西沙星。8. 根据权利要求6或7所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法，其特征在于在步骤C)中， 所述碱金属氨氧化物为氨氧化钢或氨氧化钟，碱金属氨氧化物溶液的质量分数为10%~ 30%，优选 20 %。9. 根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G的制备方法，其特征在于：步骤D)中，所 述氧化剂为双氧水、过氧乙酸或过氧苯甲酸;所述高沸点有机溶剂为甲苯或二甲苯;所述脱 水剂为对甲苯横酸。10. 根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G的制备方法，其特征在于:步骤D)中，所 述氧化反应的反应溫度为40~60°C、氧化反应时间为6~化;所述脱水反应溫度为高沸点有 机溶剂的回流溫度，甲苯为118°C，二甲苯为138°C，反应时间为2~化。
【专利摘要】本发明提供一种莫西沙星杂质G的制备方法,包括以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯作为起始原料，与三乙酰氧基硼发生反应后脱去乙酯生成莫西沙星二醋酸合硼酯，再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后，脱去保护基并成盐生成盐酸莫西沙星，经氧化剂氧化后在脱水剂存在下获得莫西沙星杂质G。本发明的制备方法操作简便，制备的目标产物纯度高，所得物质可用于盐酸莫西沙星有关物质研究。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105566322
【申请号】CN201510795337
【发明人】谭珍友, 罗统有, 刘道甫, 叶琼仙, 昂松
【申请人】广东众生药业股份有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年11月18日