0.5g脱色1 Omin，过滤，滤液中加10 %的碳酸氢钠溶液， 搅拌养晶2.5h，过滤，乙醇洗涤2次，每次50ml，40°C真空干燥，得精制的盐酸头孢甲肟。
[0035] 实施例2产品的X射线粉末衍射图谱在6.25°，13.04°，14.31°，17.21°，18.18°， 19.95°，22.77°，23.76°，25.88°，29.19° 处显示特征衍射峰。
[0036] 实施例3:盐酸头孢甲肟新晶型化合物的制备
[0037] (1)向反应瓶内依次加入二氯甲烷250ml，乙醇25ml、（6R，7R)-7-氨基-3-[ [ (1-甲 基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂· 1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸 盐酸盐（7-ATCA · HCl)25g，三乙胺20ml，室温反应30min后，加入2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯）75.Og，控制合适的温度反应8h，加水萃取2 次，每次150ml，合并水相，经活性炭室温脱色，过滤，用乙醇洗涤炭层，洗液合并，用5mol/L 盐酸调pH值至2.0，养晶3h，过滤，水洗过滤物，于40°C真空干燥，得盐酸头孢甲肟粗品。 [0038] (2)向反应瓶中加入盐酸头孢甲肟粗品23.7g和水230ml，搅拌30min，缓慢加入 10 %的碳酸氢钠溶液，调节溶液的pH值为6.0~6.5，室温搅拌反应30min，经0.5g活性炭脱 色lOmin、过滤、冰水洗涤，滤液合并，将滤液滴加入丙酮50ml、纯化水100ml和浓盐酸25ml的 混合溶液中，反应结束，加入活性炭0.5g脱色1 Omin，过滤，滤液中加10 %的碳酸氢钠溶液， 搅拌养晶3. Oh，过滤，乙醇洗涤2次，每次50ml，40°C真空干燥，得精制的盐酸头孢甲肟。
[0039] 实施例3产品的X射线粉末衍射图谱在6.25°，13.04°，14.31°，17.21°，18.18°， 19.95°，22.77°，23.76°，25.88°，29.19° 处显示特征衍射峰。
[0040] 实施例4:盐酸头孢甲肟药物组合物的制备
[0041] 按照实施例1的步骤制备盐酸头孢甲肟化合物，采用此原料制备注射用盐酸头孢 甲肟，规格〇.25g。
[0042] 处方：
[0043]
[0044] 制备工艺：
[0045] (1)配料:在万级洁净条件下，称取盐酸头孢甲肟无菌粉和无水碳酸钠无菌粉放入 混合机中，混合60分钟；
[0046] (2)分装:在百级洁净条件下，将混合均匀的无菌粉末置于分装机中，调整装量，分 装，压塞；
[0047] (3)乳盖；
[0048] 对比例1:盐酸头孢甲肟化合物的制备
[0049] 按照CN 102675344 A中所述的方法制备盐酸头孢甲肟化合物。
[0050] 制备过程：
[00511向反应瓶中加入二氯甲烷260ml、乙醇50ml和异丙醇35ml，降温到-8°C，依次加入 7-ACT40g盐酸盐和AE活性酯40g，滴加三乙胺20ml，20min滴毕。滴毕计时保温-4°C进行缩合 反应5h。用高效液相色谱检测终点。反应毕，加入无盐水20ml，分层，有机相再用90ml无盐水 再萃取一次，合并水相，用二氯甲烷反萃水相。水相用酸调节pH值至6~7,加入活性炭0.5g 脱色20min，过滤，滤饼用70ml水洗涤。向另一个反应瓶中加入丙酮20ml和35 %的浓盐酸 90ml，将滤液向该混合液中滴加，控温35°C，析出白色固体。于25°C养晶2h，抽滤，用100ml水 洗涤后用丙酮120ml洗涤，抽滤干燥，得产物50g。
[0052] 对比例2:
[0053]取对比例1制备盐酸头孢甲肟化合物，采用此原料制备注射用盐酸头孢甲肟，规格 0 · 25g〇
[0054] 处方：
[0055]
[0056] 制备工艺：
[0057] (1)配料:在万级洁净条件下，称取盐酸头孢甲肟无菌粉和无水碳酸钠无菌粉放入 混合机中，混合60分钟；
[0058] (2)分装:在百级洁净条件下，将混合均匀的无菌粉末置于分装机中，调整装量，分 装，压塞；
[0059] (3)乳盖；
[0060] 试验例1:
[0061]本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备盐酸头孢甲肟化合物进行了纯度检 测。
[0062]表2纯度检测结果 [0063]
[0064]结果:本发明制备的盐酸头孢甲肟新晶型化合物纯度明显高于现有技术制备的头 孢甲肟化合物。
[0065] 试验例2:
[0066] 本发明人对本发明实施例4和对比例2所制备注射用盐酸头孢甲肟进行了加速稳 定性考察试验。考察条件为温度40°C±2°C、相对湿度75%±5%。放置6个月，分别于0、1、2、 3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、溶液颜色、酸碱度、含量及有关物质。见表3。
[0067] 结果:实施例与对比例产品在上述试验条件下放置6个月，pH值、含量和有关物质 均未出现明显变化，质量稳定。相比较，实施例的颜色较对比例好，且含量较对比例高。
[0068] 本发明的盐酸头孢甲肟新晶型化合物及其制剂经各项指标检验和加速试验考察 表明稳定性好，质量可靠。
[0069]
【主权项】
1. 一种盐酸头孢甲肟新晶型化合物，其特征在于，以2Θ衍射角表示的X射线粉末衍射图 谱在6.25。±0.2。，13.04。±0.2。，14.31。±0.2。，17.21。±0.2。，18.18。±0.2。，19.95。土 0.2°，22.77° ±0.2°，23.76° ±0.2°，25.88° ±0.2°，29.19° ±0.2°处显示特征衍射峰。2. 如权利要求1所述的一种盐酸头孢甲肟新晶型化合物，其特征在于，制备方法具体步 骤为： (1) 将二氯甲烷、乙醇、（61?，71〇-7-氨基-3-[[(1-甲基-卜!1-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐(7-ATCA · HC1)和三乙胺混合 反应，加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯(ΑΕ活性酯），水萃 取，合并水相，活性炭脱色，收集滤液，用盐酸调节pH值，过滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸头 孢甲肟粗品； (2) 将盐酸头孢甲肟粗品溶于水中，缓慢加入碱液，搅拌反应，调节pH，活性炭脱色，过 滤，收集滤液;将滤液滴加入丙酮、纯化水和浓盐酸的混合溶液中，反应结束，活性炭脱色， 过滤，滤液中加 NaHC03溶液和注射用水，搅拌养晶，过滤，洗涤，干燥，得到精制的盐酸头孢 甲肟。3. 如权利要求2所述的一种制备盐酸头孢甲肟新晶型化合物的方法，其特征在于所述 的7-ATCA · HC1与AE活性酯的重量比为1:1~1:3。4. 如权利要求2所述的一种制备盐酸头孢甲肟新晶型化合物的方法，其特征在于步骤 (1)中所述的盐酸浓度为5~8mol/L。5. 如权利要求2所述的一种制备盐酸头孢甲肟新晶型化合物的方法，其特征在于步骤 (1) 中所述的盐酸调节的pH为1~3。6. 如权利要求2所述的一种制备盐酸头孢甲肟新晶型化合物的方法，其特征在于步骤 (2) 中所述的碱液为8~12 %的碳酸氢钠水溶液。7. 如权利要求2所述的一种制备盐酸头孢甲肟新晶型化合物的方法，其特征在于步骤 (2)中所述的碱液调节的pH为6~8。8. 如权利要求2所述的一种制备盐酸头孢甲肟新晶型化合物的方法，其特征在于步骤 (2)中所述的养晶时间为2~4h。9. 一种盐酸头孢甲肟药物组合物，其特征在于其含有权利要求1所述的盐酸头孢甲肟 新晶型化合物或权利要求2~8任意一项所述的制备方法制得的盐酸头孢甲肟新晶型化合 物。10. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于按重量份数计包括以下重量份的组 分:盐酸头孢甲肟（以头孢甲肟计)40~80份和碳酸氢钠20~60份。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸头孢甲肟新晶型化合物及其结晶制备方法，所述盐酸头孢甲肟新晶型化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而成。本化合物具有纯度高、流动性好、稳定性好的特点。同时，本发明还公开了一种采用上述盐酸头孢甲肟化合物制备的制剂—注射用盐酸头孢甲肟。
【IPC分类】C07D501/12, A61K31/546, A61P31/04, C07D501/36, C07D501/06
【公开号】CN105566352
【申请号】CN201610089927
【发明人】陶灵刚, 王静康, 尹秋响, 郝红勋
【申请人】海南灵康制药有限公司, 天津大学
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年2月18日