一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢孟多酯钠新晶型化合物及制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态 优化技术的头孢孟多酯钠新晶型化合物及制剂。
【背景技术】
[0002] 头孢孟多酯钠 (Cefamandole nafate)化学名为7-D_(2-甲酰氧苯乙酰胺)_3_[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子量512.5，结构式为：
[0003]
[0004] 头孢孟多酯钠为头孢孟多的前体药物，静脉或肌肉注射后在体内迅速水解为有效 成分头孢孟多。该药物为美国礼来公司1972年研制的第二代半合成的头孢菌素，于1978年 应用于临床，商品名为Mandol。目前，美国药典、英国药典、欧洲药典、中国药典均已经收载 本品。
[0005] 头孢孟多酯钠适用于敏感菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感 染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等。
[0006] 头孢孟多酯钠的合成方法已有很多文献和专利报道，大多采用7-氨基-3-[[(l-甲 基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-3-头孢-4-羧酸(7-ATCA)和D-(-)-2-甲酰氧基-苯基乙 酰氯为前体中间体，通过活性酯的方法或酰氯法来合成。但现有方法和上述专利得到的产 品都存在纯度差、颜色差、含量低等缺陷，影响了其制剂的质量效果。特别是头孢孟多酯钠 在临床中常用作注射剂，纯度低甚至会导致无法预见的不良反应，从而限制了药物的使用。 解决这个问题必须研发新型结晶生产技术，以优化溶剂、温度、反应时间、添加剂等过程工 艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从而得到一种质量更加可靠的头孢孟多酯钠新晶型。 [0007]粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术，旨在针对特定的功能产品形态优化 的要求，进行分子有序组装与规则排列。
[0008]本发明主要针对头孢孟多酯钠化合物存在的以上问题，对晶体形成过程中溶剂、 温度、外力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化 技术得到了一种纯度高、色级好、流动性好、稳定性好的头孢孟多酯钠新晶型化合物，该合 成步骤较以往的制备过程更注重合成过程中的试剂及参数的控制，步骤简单，使用的原料 等均为价格便宜、无毒或低毒产品，适于工业化规模生产。
【发明内容】
[0009] 本发明的第一目的在于提供一种头孢孟多酯钠新晶型化合物，该化合物采用粒子 过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、色级好、稳定性好的特点。
[0010] 本发明所述的头孢孟多酯钠新晶型化合物以2Θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱 在6.67。±0.2。，12.27。±0.2。，13.36。±0.2。，16.03。±0.2。，18.92。±0.2。，19.98。土 0.2°，20.39° ±0.2°，26.19° ±0.2°处显示特征衍射峰。
[0011] 本发明所述的头孢孟多酯钠新晶型化合物制备包括下列步骤：
[0012] (1)将7-ATCA溶于二氯甲烷中，搅拌状态下，向上述溶液中加入N，0-双三甲硅基乙 酰胺(BSA)，搅拌反应，降温到-5-HTC;缓慢滴加甲酰基扁桃酸酰氯的乙酸乙酯溶液，反应 完毕，向上述反应器中加入去离子水和醋酸钠，搅拌，静置分层;取有机层加入饱和氯化钠 溶液，合并有机层。向有机层中加入试剂1;再加入活性炭脱色，过滤，干燥，得头孢孟多酸的 固液混合物。
[0013] (2)向上述固液混合物中加入异辛酸钠和异丙醇，搅拌结晶，过滤，用丙酮/乙醇混 合溶液洗涤滤饼，真空干燥，得头孢孟多酯钠。
[0014] (3)将上述制备的头孢孟多酯钠加入乳酸乙酯中，搅拌溶解，静置过夜，抽滤，滤饼 用冷的乳酸乙酯和乙醚依次分别洗涤数次，除掉多余的乳酸乙酯，干燥;将干燥物加入乙醇 中，室温搅拌，抽滤，真空干燥得精制头孢孟多酯钠。
[0015] 优选地，上述制备方法中，所述7-ATCA与甲酰基扁桃酸酰氯的重量比为1:0.5~1: 2。更优选地，重量比为1: 1。
[0016] 优选地，上述制备方法中，所述试剂1为硫酸镁、硫酸钠或氯化钠中的一种。
[0017]更优选地，试剂1为硫酸镁。
[0018] 优选地，上述制备方法中，所述丙酮/乙醇的比例为1:1~3:1。更优选地，丙酮/乙 醇的比例为2:1。
[0019] 优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中的干燥温度为不超过40°C。更优选地，温 度不超过35 °C。
[0020] 优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中干燥至水分<2.0%。更优选地，水分< 1.0%〇
[0021] 优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中静置过夜温度为0~15°C。更优选地，温 度为5~10°C。。
[0022] 优选地，上述制备方法中，所述步骤（3)中干燥物加入乙醇中后搅拌时间为20~ 60min。更优选地，搅拌时间为30min。。
[0023] 本发明的第二目的在于提供一种包含本发明所述头孢孟多酯钠新晶型化合物的 制剂，该制剂较以往产品具有更好的稳定性且副作用小。
[0024] 本发明所述的头孢孟多酯钠制剂的制备主要是对上述所制备的头孢孟多酯钠新 晶型化合物进行无菌分装。
【附图说明】
[0025] 图1:头孢孟多酯钠新晶型化合物的X-射线粉末衍射图，图中衍射峰编号对应的2Θ 值参见表1。
【具体实施方式】
[0026] 下面将通过【具体实施方式】对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
【发明内容】
所做的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0027] 实施例1:头孢孟多酯钠新晶型化合物的制备
[0028] (1)反应器中依次加入7-ATCA 10.5g和二氯甲烷100ml，搅拌lOmin;继续向上述溶 液中逐步加入BSA 15ml;在25~30°C反应3h，降温到-5~-10°C;缓慢滴加8.1g甲酰基扁桃 酸酰氯(溶于25ml乙酸乙酯中），滴加完毕后，升温到0~5°C反应3h。向上述反应器中加入15 °(：左右的去离子水100ml、醋酸钠100g;搅拌30min，静置30min分层;水层分离，有机层中再 加入50ml饱和氯化钠溶液，搅拌15min，合并有机层。向有机层中加入15g无水硫酸镁，搅拌 脱水60min;再加入2g活性炭，搅拌脱色30min;过滤，滤液置28°C条件下真空干燥，得头孢孟 多酸的固液混合物。。
[0029] (2)向上述固液混合物中加入异辛酸钠25g、异丙醇100ml，控制温度15~20°C，搅 拌结晶lh，过滤，用50ml的丙酮/乙醇（2:1)溶液洗涤滤饼，真空干燥温度不超过35°C。干燥 至取样测水分小于<1 .〇%，得头孢孟多酯钠粗品。
[0030] (3)向反应器中加入乳酸乙酯80ml和上述制备的头孢孟多酯钠10. lg，搅拌升温至 30°(：。21!后全溶，把混合物5~10°C条件下静置过夜，有大量晶体析出，5~10°C条件下继续 搅拌3h，-5°C条件下再搅拌lh，抽滤，滤饼用冷的乳酸乙酯20ml洗2次，用乙醚30ml洗4次，除 掉多余的乳酸乙酯，干燥。将干燥物加入乙醇80ml中，室温慢搅拌30min，抽滤，40°C真空干 燥得精制头孢孟多酯钠9.29g。
[0031] 采用X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征头孢呋辛钠的新的结晶形式。
[0032] 仪器设备:EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪(荷兰Panalytical公司）。
[0033] 实施例1产品的X射线粉末衍射图谱在6.67°，12.27°，13.36°，16.03°，18.92°， 19.98°，20.39°，26.19°处显示特征衍射峰。具体参见说明书附图1。
[0034] 所述XRro衍射的具体数据如下表所示：
[0035] 表1头孢孟多酯钠晶型 Γ_Α?
[0037]实施例2:头孢孟多酯钠新晶型化合物的制备
[0038] (1)反应器中依次加入7-ATCA 11.4g和二氯甲烷100ml，搅拌lOmin;继续向上述溶 液中逐步加入BSA 15ml;在25~30°C反应3h，降温到-5~-10°C ;缓慢滴加11.4g甲酰基扁桃 酸酰氯(溶于35ml乙酸乙酯中），滴加完毕后，升温到0~5°C反应3h。向上述反应器中加入15 °(：左右的去离子水100ml、醋酸钠100g;搅拌30min，静置30min分层;水层分离，有机层中再 加入50ml饱和氯化钠溶液，搅拌15min，合并有机层。向有机层中加入13.8g无水硫酸镁，搅 拌脱水60min;再加入2g活性炭，搅拌脱色30min;过滤，滤液置30°C条件下真空干燥，得头孢 孟多酸的固液混合物。。
[0039] (2)向上述固液混合物中加入异辛酸钠25g、异丙醇100ml，控制温度15~20°C，搅 拌结晶lh，过滤，用50ml的丙酮/乙醇（1:1)溶液洗涤滤饼，真空干燥温度33°C，干燥至取样 测水分小于<1 .〇%，得头孢孟多酯钠粗品。
[0040] (3)向反应器中加入乳酸乙酯80ml和上述制备的头孢孟多酯钠10.5g，搅拌升温