度小于〇°C，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲 苯溶液的12mL;
[0072]冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
[0073] 抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0074] 第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0075] 将30mL的50%体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4g，三 氯化锑做催化剂〇. 0020g，搅拌均匀；
[0076] 冰浴冷至0 °C后，缓慢滴加8.5mL质量浓度为30 %的H2〇2溶液；
[0077] 滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45°C反应至终点；
[0078]反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7,析出白色 固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜；
[0079] 抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0080] 第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
[00811 将2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65°C，搅拌下滴加3g质量浓度为 20%的K0H水溶液反应至终点；
[0082] 添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0083] 实施例4
[0084] 第一步:制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0085 ] 将5 OmL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加11 mL甲酸乙酯；
[0086]滴加完毕后，维持温度小于0°C，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的 甲苯溶液llmL。
[0087]冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
[0088] 抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0089] 第二步:制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0090] 将30mL的50 %体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g， 三氯化锑做催化剂〇. 0015g，搅拌均匀；
[0091] 冰浴冷至0 °C后，缓慢滴加9mL质量浓度为30 %的H2〇2溶液；
[0092] 滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45°C反应至终点；
[0093]反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7,析出白色 固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜。
[0094] 抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0095] 第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
[0096] 将2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65°C，搅拌下滴加3.3g质量浓度 为20 %的K0H水溶液反应至终点。
[0097] 添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0098] 实施例5
[0099] 第一步:制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0100] 将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加 llmL甲酸乙酯；
[0101]滴加完毕后，维持温度小于〇°C，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的 甲苯溶液llmL。
[0102] 冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
[0103] 抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0104] 第二步:制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0105] 将30mL的50%体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4g，三 氯化锑做催化剂〇. 0020g，搅拌均匀；
[0106] 冰浴冷至0 °C后，缓慢滴加9mL质量浓度为30 %的H2〇2溶液；
[0107] 滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45°C反应至终点；
[0108]反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至PH7,析出白色 固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜；
[0109] 抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0110] 第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
[0111] 将2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65°C，搅拌下滴加3g质量浓度为 20%的K0H水溶液反应至终点；
[0112] 添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0113] 实施例6
[0114] 第一步:制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0115] 将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加 llmL甲酸乙酯；
[0116]滴加完毕后，维持温度小于0°C，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲 苯溶液的llmL;
[0117] 冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
[0118] 抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0119] 第二步:制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
[0120] 将30mL的50 %体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g， 三氯化锑做催化剂〇. 0015g，搅拌均匀；
[0121] 冰浴冷至0 °C后，缓慢滴加9mL质量浓度为30 %的H2〇2溶液；
[0122] 滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45°C反应至终点；
[0123] 反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7,析出白色 固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜。
[0124] 抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0125] 第三步:制备1H-咪唑-4-甲酸：
[0126] 将2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65°C，搅拌下滴加3.2g质量浓度为 20%的Κ0Η水溶液反应至终点；
[0127] 添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0128] 实验设计：
[0129] 参照实验步骤三，将30mL的50 %体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-ΙΗ-咪唑- 4-甲酸乙酯及催化剂，搅拌均匀;冰浴冷至0°C后，缓慢滴加30 %的H2〇2溶液;滴加完毕后，自 然升至室温，然后加热反应至终点，浓缩除去溶剂，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH，析出 白色固体，室温下继续搅拌后冷冻过夜。抽滤，得白色粉末状固体产品1H-咪唑-4-甲酸乙 酯，统计收率。
[0130] 表一:催化氧化脱硫实验对比：
[0131]
[0132] 根据实验数据表一看出，将30mL的50 %体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015g，搅拌均匀；冰浴冷至0 °C后，缓慢滴加 9mL质量浓度为30%的H2〇2溶液收率最高，1H-咪唑-4-甲酸乙酯收率可达到83.65%。
[0133] 将咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于水中，升温搅拌下将Κ0Η水溶液滴加到其中。TLC监测反 应至终点，反应完毕后，抽滤，滤除不溶物，旋蒸浓缩至饱和。搅拌下慢慢加入稀盐酸调节pH 析出白色固体，抽滤，水洗滤饼，滤饼干燥，用水重结晶得白色粉末固体1H-咪唑-4-甲酸，表 二为实施例1H-咪唑-4-甲酸的制备得率。
[0134] 表二：1H-咪唑-4-甲酸的制备得率
[0135]
[0136] 产物分析：
[0137] 产物 1H-咪唑-4-甲酸经1HNMR分析，1HNMR(600MHz，D20)，δ: 7 · 57(d，1H，J= 1 · 8Hz) (5-!〇;8.57((1，1!1，1=1.8他）（2-!〇。在6 = 7.57、8.57处出现两组质子共振信号，两个单峰 峰面积比值约1:0.97，分别对应5位与2位的两个氢信号。由于采用重水为溶剂，在δ4.073处 出现最大峰为溶剂残留峰。而-NH与-C00H中的活泼氢与D20发生质子交换，导致其信号消 失。经以上分析符合目标产物1H-咪唑-4-甲酸。
[0138] 以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明 的思想，在【具体实施方式】及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发 明的限制。
【主权项】
1. 一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，通过烯醇化、环合、催 化氧化脱硫、水解反应制得1H-咪唑-4-甲酸，其特征在于包括如下步骤： 第一步:制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯： 将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加10.5-1 lmL甲酸乙酯； 滴加完毕后，维持温度小于〇°C，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶 液的 10_12mL; 冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解； 抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯； 第二步:制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯： 将30mL的50 %体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4-4.5g，三 氯化锑做催化剂〇. 0015-0.0020g，搅拌均匀； 冰浴冷至0 °C后，缓慢滴加8.5-9mL质量浓度为30 %的H2〇2溶液； 滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至40-45Γ反应至终点； 反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至PH7-8,析出白色固 体，室温下继续搅拌3-3.5h后冷冻过夜； 抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯； 第三步:制备1H-咪唑-4-甲酸： 将2-2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于25-30mL水中，升温至65°C，搅拌下滴加3-3.3g质量 浓度为20 %的KOH水溶液反应至终点； 添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。2. 根据权利要求1所述的一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于： 所述第一步制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯中将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加 1 lmL甲酸乙醋； 滴加完毕后，维持温度小于〇°C，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的甲苯 溶液llmL。3. 根据权利要求1所述的一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于： 所述第二步制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯中将30mL的50 %体积分数的乙醇水溶液中加入 2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015g，搅拌均匀； 冰浴冷至0 °C后，缓慢滴加9mL质量浓度为30 %的H2〇2溶液； 滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45°C反应至终点； 反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至PH7,析出白色固体， 室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜。4. 根据权利要求1所述的一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于： 所述第三步制备1H-咪唑-4-甲酸中将2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至 65°C，搅拌下滴加3.3g质量浓度为20%的KOH水溶液反应至终点。
【专利摘要】本发明公开了一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，属于化学合成领域，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，通过优化后的烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解反应制得目标化合物，提高1H-咪唑-4-甲酸的得率，添加三氯化锑为催化剂，催化氧化脱硫反应，提高1H-咪唑-4-甲酸的收率，减少能耗，提高经济效益。
【IPC分类】C07D233/90
【公开号】CN105622518
【申请号】CN201610114527
【发明人】胡海威, 丁靓, 闫永平, 郑辉, 严辉
【申请人】苏州艾缇克药物化学有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年3月1日