具有改进性质的抗微生物粘合剂的制作方法
【专利说明】具有改进性质的抗微生物粘合剂
[00011 本申请为分案申请，原申请的申请日为2014年2月7日，申请号为201480019743.1 (PCT/US2014/015263)，发明名称为"具有改进性质的抗微生物粘合剂"。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2013年2月7日提交的美国临时专利申请号61/761,838和2013年3月25 日提交的美国临时专利申请号61/790，692的权益，其通过引用以其整体并入本文。
[0004] 领域
[0005] 本主题涉及具有抗微生物性质的粘合剂，并且该粘合剂表现出相对良好的稳定 性，具有改进的促进抗微生物功效的释放性质，并且该粘合剂赋予某些并入粘合剂中的抗 微生物剂稳定性。该粘合剂还表现出相对高水平的流体处理能力。
[0006] 背景
[0007] 粘合剂尤其是压敏粘合剂通常用于与诸多医用制品结合，以使制品附着或保留到 人皮肤。就应用于皮肤而言，粘合剂的流体处理能力应足够高以便制品可以在适当的位置 维持一段延长的时期，而没有产生皮肤浸泡，并且以便可以维持对皮肤的良好粘附。
[0008] 粘合剂的流体处理能力是粘合剂的湿气渗透率(MVTR)和静态吸附特性的函数。典 型地，可以通过独立地改变这两种性质中的两种或仅一种而实现维持高的流体处理能力。
[0009] 抗微生物粘合剂是已知的。然而，某些抗微生物剂分解成不期望的化合物(一种或 多种）。因此，抗微生物粘合剂的组合物和操作条件对于维持稳定性以及避免产生不期望的 化合物是重要的。在某些应用中，期望的是，粘合剂在短时间范围内实现与其临床应用相关 的高抗微生物功效。
[0010]在粘合剂中添加抗微生物剂典型地损害附着力。因此，为了得到足够高的抗微生 物功效和粘合剂性能，增加粘合剂的涂布重量。增加的涂布重量每表面面积产生更高的抗 微生物浓度，并且促进对充分附着力的维持。然而，增加粘合剂涂布重量损害湿气渗透率从 而损害粘合剂的流体处理能力。
[0011] 为了得到充足的抗微生物功效，可以要求高浓度的抗微生物剂。这倾向于产生对 皮肤的毒性。因此，对于抗微生物粘合剂高度有利的是，在整个7天期间产生微生物活性的 高对数减少而不产生细胞毒性副作用。
[0012] 某些抗微生物剂--洗必泰(chlorheidine)为其中之一--随着时间和/或在操 作溶剂型粘合剂典型地需要的温度下是不稳定的。洗必泰的不稳定性由于产生对氯苯胺而 是明显的。因此，有利的是，配制含有洗必泰的粘合剂以使粘合剂随着时间和/或在典型的 操作温度下表现出稳定性，并维持相对低含量的对氯苯胺。
[0013] 在某些应用中，期望的是，粘合剂实现相对高的释放速率和/或并入粘合剂中的抗 微生物剂的释放程度。例如，在相对短的时期内抗微生物剂的高释放速率和/或释放程度可 以是医用切割膜或外周IV敷料的前提条件。
[0014] 在开发抗微生物粘合剂中的挑战之一是实现粘合剂中抗微生物浓度的适当平衡， 以得到适当的抗微生物功效以及维持适当的粘合剂性质。当在粘合剂中增加抗微生物剂的 量时，粘合剂性质趋于下降。因此，重要的是获得相对高的释放速率以及CHG释放相对于粘 合剂中的抗微生物剂含量的高百分比。例如，在相对短的时期内，高抗微生物功效和高CHG 释放率可以是医用切割膜或外周IV敷料的前提条件。
[0015]因此，需要表现出相对高的稳定性和抗微生物功效以及还有良好的流体处理能力 的粘合剂。另外，仍需要具有增强的释放特性的改进粘合剂。此外，还需要实现这些略微抵 消或对抗特性的策略。
[0016] 概述
[0017] 与先前已知的粘合剂和实践有关的困难和缺点按照如下方式在本组合物、方法和 制品中得到解决。
[0018] 在一个方面中，本主题提供包括洗必泰的抗微生物粘合剂组合物。该组合物表现 出以下特性：（i)粘合剂组合物在整个7天接触时期抑制微生物生长多于2个对数，和（ii)粘 合剂组合物表现出〇级细胞毒性。
[0019] 在另一方面中，本主题提供包括洗必泰的抗微生物粘合剂组合物，其表现出以下 特性：（i)在暴露于40°C的温度和75%的相对湿度6个月的时期后，基于对以下微生物中的 至少一种的初始抗微生物功效:大肠杆菌(Escherichia coll)、耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌（methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus(MRSA))、白色念珠菌（Candida albicans)和耐万古霉素屎肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus faeclum (VRE))，粘合剂组合物在抗微生物功效方面表现出小于20%的对数减少。
[0020] 在另一方面中，本主题提供包括洗必泰的抗微生物粘合剂组合物，其在暴露于40 °(：的温度和75%的相对湿度6个月的时期后表现出以下特性中的一种：（i)组合物不含对氯 苯胺，或（i i)如果对氯苯胺存在于组合物中，则基于洗必泰的初始重量，对氯苯胺的浓度小 于按重量计1 .〇%，基于百分比重量。
[0021] 在另一方面中，本主题提供包括洗必泰的抗微生物粘合剂组合物，其在整个7天接 触时期抑制微生物生长多于2个对数。
[0022] 在又一方面中，本主题提供包括葡萄糖酸洗必泰的抗微生物粘合剂组合物，其在 整个7天接触期抑制微生物生长多于2个对数，并且其在暴露于40°C的温度和75 %的相对湿 度6个月的时期后表现出以下特性中的一种：（i)组合物不含对氯苯胺，或（ii)如果对氯苯 胺存在于组合物中，则基于葡萄糖酸洗必泰的初始重量，对氯苯胺的浓度小于按重量计 1.0%，基于百分比重量。
[0023] 在又一方面中，本主题提供包括葡萄糖酸洗必泰的抗微生物粘合剂组合物，其在 整个7天接触期抑制微生物生长多于2个对数，并且在暴露于40°C的温度和75%的相对湿度 6个月的时期后，粘合剂表现出0细胞毒性级。
[0024] 在仍另一方面中，本主题提供将医用制品固定至生物皮肤并同时抑制固定区域中 的微生物生长的方法。该方法包括提供包含至少一种抗微生物剂的抗微生物粘合剂组合 物，其中所述粘合剂组合物表现出性质（i)和（ii)中的至少一种，性质（i)是组合物在整个7 天接触期抑制微生物生长多于2个对数，和性质（ii)是粘合剂组合物表现出稳定特性，以便 在暴露于40°C的温度和75 %的相对湿度6个月的时期后，组合物不含对氯苯胺，或如果存在 对氯苯胺，则基于抗微生物剂的初始重量，对氯苯胺的浓度小于按重量计1.0%，基于百分 比重量。该方法还包括将粘合剂组合物涂覆至医用制品的区域。而且，该方法另外包括通过 使涂覆至医用制品的粘合剂组合物与生物皮肤接触而将医用制品固定至生物皮肤。
[0025] 而且，在又一方面中，本主题提供适于固定至生物皮肤并同时在固定区域中抑制 微生物生长的医用制品。该制品包括抗微生物粘合剂组合物，该组合物包括布置在所述制 品表面上的至少一种抗微生物剂。粘合剂组合物表现出性质（i)和（i i)中的至少一种，性质 (i)是在整个7天接触期抑制微生物生长多于2个对数，和性质（i i)是粘合剂组合物表现出 稳定特性，以便在暴露于40°C的温度和75%的相对湿度6个月的时期后，组合物不含对氯苯 胺，或如果存在对氯苯胺，则基于抗微生物剂的初始重量，对氯苯胺的浓度小于按重量计 1.0%，基于百分比重量。
[0026] 在仍另一方面中，本主题提供包括洗必泰和葡萄糖酸洗必泰中的至少一种的抗微 生物粘合剂组合物。如在本文中更加详细描述的，该组合物表现出〇级细胞毒性和至少 0.5mm的抑制区。
[0027]在另一方面中，本主题提供抗微生物粘合剂组合物，其包括25%至98.99%的至少 一种粘合剂组分、〇. 01 %至15 %的至少一种抗微生物剂和1 %至60 %的至少一种崩解剂。
[0028] 在另一方面中，本主题提供增强抗微生物剂从粘合剂组合物中释放的方法。该方 法包括提供包括至少一种抗微生物剂的粘合剂组合物。该方法还包括将至少一种崩解剂并 入粘合剂组合物中。
[0029] 在仍另一方面中，本主题提供包括抗微生物粘合剂组合物的医用制品，所述抗微 生物粘合剂组合物包括25 %至98.99%的至少一种粘合剂组分、0.01 %至15 %的至少一种 抗微生物剂和1 %至60 %的至少一种崩解剂。
[0030] 在另一方面中，本主题提供抗微生物粘合剂组合物，其包括粘合剂组分、至少一种 抗微生物剂以及至少一种崩解剂，其中组合物在6小时接触后抑制微生物生长多于2个对 数。
[0031] 如将认识到的，本主题能够进行其它和不同的实施方式，并且它的诸多细节能够 在各种方面进行改进，所有这些未脱离本主题。因此，本说明书被认为是说明性的并且是非 限制性的。
[0032] 附图简述
[0033] 图1是在本文所述的各种评价中使用的环形快粘测试配置的示意性说明。
[0034] 实施方式详述
[0035]本主题涉及粘合剂组合物，所述组合物表现出抗微生物性质和稳定性的独特组 合。在本主题的多个实施方式中，该组合物还表现出如本文所述的高流体处理能力。本主题 的粘合剂在接触后抑制微生物生长多于2个对数，并持续相对长的时期，如本文所述的在7 天时期。在本主题的某些变型中，组合物在24小时接触后抑制微生物多于2个对数，并持续 相对长的时期，如本文所述的在7天时期。该粘合剂组合物还表现出相对长的保质期或储存 期，以便在储存6个月或更长的时期后，粘合剂表现出所指出的抗微生物性质。在某些变型 中，可以将组合物暴露于相对高的温度(例如高达40 °C或50 °C)和相对高的湿度条件（例如 高达75%的相对湿度)6个月或更长的时期；并且仍表现出所指出的抗微生物性质。本主题 粘合剂可以用于广泛的应用中，并且特别很好地适于在各种医药用途如接触皮肤的粘合剂 中使用。
[0036]粘合剂组合物
[0037]总体而言，本主题粘合剂是压敏粘合剂(PSA)。多种PSA可以用于在感兴趣的制品 或制品的一部分如背层上形成粘合剂层以使制品具有粘合性。例如，可配制PSA以提供良好 的皮肤粘附特性、提供优良的舒适性并提供从皮肤和伤口部位缓和释放。例如，PSA层可以 是连续的、不连续的、涂布图案的或熔喷的。
[0038]鉴定PSA的一种众所周知的手段是Dahlquist标准。该标准将PSA定义为1秒蠕变柔 量大于 1X10 6cm2/达因的粘合剂，如Hnadbook of PSA Technology，Donatas Satas(Ed·)， 2nd Edition，p.l72，Van Nostrand Reinhold，New York，NY，1989中所描述的D可选地，由 于模量近似地是懦变柔量的倒数，因此PSA可被定义为杨氏模量小于1 X 106达因/cm2的粘合 剂。鉴定PSA的另一种众所周知的手段是，其在室温下是强力且持久地粘着，并