专利名称：连续流生化制品沉淀结晶装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物、医药和化工类沉淀或结晶反应装置，尤其是用于血浆或蛋白溶液的沉淀或结晶反应装置。
背景技术：
现有的血浆或蛋白质的沉淀工艺属定容积批加入间歇式生产工艺(简称批处理工艺)。整个沉淀反应过程及设备如下血浆或蛋白质溶液定容积批加入沉淀反应罐，调整和测定溶液的蛋白质浓度，然后定时定量加入缓冲溶液调整溶液的离子强度和酸碱度，定时定量加入沉淀剂控制沉淀剂在溶液中的浓度，整个反应过程中控制反应温度，这样，需要沉淀或去除的目标蛋白就会选择性沉淀凝聚，通过后续的离心法或过滤法就可将目标蛋白分离出来。
上述工艺过程装置的缺点是(1)因为蛋白质类溶液是批加入的，而沉淀剂和缓冲液是渐加入的，反应罐内达到稳定的沉淀参数条件(5变数温度、酸碱度、离子强度、酒精浓度、蛋白浓度)的时间取决于沉淀剂和缓冲液的加入时间和罐内搅拌状态。一般情况下，沉淀剂的加入时间相当长，换言之，达成稳定的沉淀参数条件之间的过渡时间很长，由此带来的主要缺点是生产周期变长。另外，在有参数梯度变化或波动的过渡时间里，目标蛋白会产生沉淀和溶解交替出现的情况，易使目标蛋白变性影响收获率。再者，在过渡时间里，非目标蛋白(杂蛋白)可能与目标蛋白共沉淀，影响目标蛋白的回收纯度和难度。(2)批处理蛋白沉淀工艺是将沉淀参数达成(反应)、沉淀生长放置在同一空间之内，无法控制形成均匀一致的沉淀和结晶，即沉淀的粒度分布无法控制。加上没有消除或处理细小沉淀的手段，那么判断是否可以进行后续蛋白分离的条件是达到分离条件的最小粒度分布，造成生产周期变长。同时，由于蛋白沉淀的粒度分布宽广，造成蛋白悬浮液的后期分离难度增大。(3)批处理生产的特点是，生产能力的大小在生产时间一定的情况下取决于生产设备容积的大小。目前，关于批处理的血浆蛋白沉淀工艺参数与设备容积放大没有建立科学和严谨放大模型，在生产规模日益扩大的情况下，生产性实验所带来的资源浪费和经济损失是巨大的。(4)企业的生产效益决定产品的市场销售和生产的资金投入。比处理蛋白生产装置能力的决定只能根据最大可能的市场销售能力决定。当其市场需求减小时，生产装置的能力闲置造成企业很大的浪费。但是如果生产装置的能力确定小了，当其市场需求增加时，企业效益又会减小。总之，批处理血浆蛋白生产工艺对企业来讲适应市场变化的生产弹性太小。
发明内容
本发明的目的是针对现有血浆蛋白沉淀装置所存在的问题和缺陷而提供一种连续流生化制品沉淀结晶装置，使生产过程连续化进行。本发明的目的是这样实现的一种连续生化制品沉淀结晶系统装置，它包括一个设置有搅拌器的反应罐，反应罐体上设有夹套，用于增加和降低反应温度；一个管式混合器，原料溶液以及从反应罐中经动力抽出的循环母液均以连续方式加入管式混合器，其中原料溶液与循环母液的容积流量之比在1∶1～100之间，二者混合后，连续地输入至反应罐中；一个缓冲液储槽以及一个沉淀剂储槽，两储槽中的缓冲液以及沉淀剂分别按工艺要求的与上述原料溶液的配比关系，连续定量的加入反应罐中；一个安装在反应罐底部出口管上的阀门及相应的控制机构，控制反应物以原料溶液、缓冲液、沉淀剂对反应罐的加入总量的速率进行排出。
上述的由封头和罐体组成的反应罐内设置有倒置的锥筒，它将反应罐内腔分隔为锥筒内沉淀反应区和锥筒外沉淀结晶区；反应罐罐体上设置有用于将锥筒外沉淀结晶区内的料液经动力抽出作为循环母液以连续方式加入管式混合器的管口。
本发明所对应的沉淀/结晶工艺过程如下调整和测定蛋白浓度后的血浆或蛋白溶液即原料溶液以一定的连续小量加入管式混合器，与管式混合器内的(罐外)循环母液(从反应罐中抽出)混合后进入反应罐内沉淀反应区，与此同时，通过与血浆或蛋白溶液加入量关联计算后，同步按计算量和计算时间分别加入缓冲液以调整溶液的离子强度和酸碱度，加入沉淀剂以控制沉淀剂在溶液中的浓度。整个反应过程中用反应罐夹套中的冷热媒流量变化控制反应温度。这样一来，需要沉淀可去除的目标蛋白就会选择性地沉淀凝聚出来。
反应罐中的大颗粒分布的沉淀悬浮液通过底部的出口以加入总量(原料溶液、缓冲液、沉淀剂三者之和)的速率排出，通过后续的离心法或过滤法将目标蛋白分离出来。而反应罐中小颗粒分布的沉淀悬浮液则经反应罐上的出口通过循环泵和管式混合器与新加入的小量血浆或蛋白溶液混合后，又送回反应罐继续沉淀反应和沉淀成长。因此血浆和蛋白溶液的沉淀过程形成了连续加料、连续反应、连续成长分级和连续出料的连续工艺过程。
本发明有如下优点(1)对连续流工艺而言，通常形成初始沉淀条件的循环母液体积不会超过100L，连续流反应罐体积比批处理反应罐小很多，配合一定的搅拌，罐内达到稳定的沉淀参数条件(5变数)的时间很短。初始目标蛋白沉淀悬浮母液形成之后，由于血浆蛋白溶液连续小量加入与循环母液混合进入反应罐，而沉淀剂和缓冲液以同步关联量加入，系统的初始沉淀参数条件在以后的沉淀反应中始终不会变化，直到全部血浆或蛋白溶液反应完成。避免了批处理过程中出现的达到沉淀条件前过渡期影响蛋白变性和生产周期漫长的缺点。(2)连续流工艺除了“连续小量加入”的重要概念提出外，“罐外母液循环”是第二个重要概念。罐外母液循环解决了批处理过程中蛋白沉淀的粒度分布无法控制的问题，即具有消除或处理细小沉淀分布的手段，使得沉淀的粒度分布均匀一致，大大缩短了生产周期，并使得后续的蛋白悬浮液的分离更容易。同时罐外循环母液量的调节决定了“连续小量加入”的高效率和可操作性。(3)连续流工艺解决了沉淀工艺参数与生产能力扩大在装置上的放大问题。批处理工艺的生产能力放大首先考虑的是几何放大，然后再考虑动力学放大。连续流工艺的生产能力主要决定于动力学放大，几何放大的问题不是主要问题。在生产规模日益扩大的情况下，可以极大的避免生产性实验所带来的资源浪费和经济损失。(4)连续流工艺装置从容积和所需要的厂房相对于批处理工艺小得多，但是生产能力的弹性却很大。企业可以低成本的从容应对市场对所生产制品的需求变化。
概而言之，本发明的显著特点连续小量加入；罐外循环混合；关联参数控制；细晶(沉淀)重混成长；沉淀分级排出；系统小而紧凑；生产弹性极大。
四
图1是本发明一个实施例的系统配置图；图2是图1所示反应罐的实施例的剖面图；图3是现有批处理反应的系统配置图。
五具体实施例方式
图1示出，本发明装置包括，一个反应罐1最好采用图2所示反应罐，它由封头和罐体组成，罐体内设置有倒置的锥筒19，锥筒顶部夹固安装在封头和罐体的联接法兰25之间，罐体上设有搅拌器3，搅拌轴下端采用方形轴，搅拌叶片18可升降地安装其上；罐体上设有夹套2，用于增加或降低反应温度，锥筒将反应罐内腔分隔为锥筒内沉淀反应区和锥筒外沉淀结晶区；罐体上设置有引出循环母液的两个管口，一个为上部管口24，一个为中部管口23，锥筒底部开口上设置有流量调节机构，可由与锥筒底部开口吻合的堵头22经三根调节撑21(均布)固定在该开口位置上构成，反应罐上的进料管16在锥筒内向下延伸至邻近锥筒位置，其下部开口端面与锥筒壁面大致平行，使进料平缓。反应罐沉淀反应区的顶部设有清洗球，(图中未示出，标准部件)反应罐内沉淀结晶区上方设置有清洗环17；一个管式混合器11原料溶液以及从反应罐中经计量泵10抽出的循环母液分别经计量泵9、10以连续定量方式加入管式反应器，其中，原料溶液与循环母液的容积流量之比在1∶1～100之间，二者混合后，连续地输入至反应罐中，一般地，计量泵10可经管口24或管口23抽取母液，主要根据罐体内锥筒外沉淀结晶区液面的高低决定；循环母液的量往往超出原料溶液的许多倍；即原料溶液以小量连续流方式与大量循环母液在管式混合器中混合后，再加入反应罐锥筒内的沉淀反应区中，这样，沉淀剂对原料溶液直接影响大大减小了，有助于沉淀结晶成长和均一，使反应直接迅速完成，与此同时，反应罐锥筒外的料液又以连续方式移出罐体外，这样，有助于沉淀反应平衡向目标产物方向移动；一个缓冲液储槽4以及一个沉淀剂储槽6，两储槽中的缓冲液以及沉淀剂分别按工艺要求的与上述原料溶液的配比关系，分别经计量泵5、7连续地、定量地输入至反应罐中；一个安装在反应罐底部出口管上的阀门12及相应的控制机构，控制反应物以原料溶液、缓冲液、沉淀剂对反应罐的加入总量的速率经计量泵8定量进行排出。
上述反应罐设置有酸碱度计量装置13、温度计量装置14、重量计量装置15以及视镜20、人孔26等。
图3示出的是现有蛋白类批处理反应装置，与之对比，本发明的用于连续流的反应罐如图2所示(它已由本发明人提出专利申请名称为“沉淀结晶反应器”，申请号为03252888.4，申请日为2003年9月23日)。
人血浆蛋白沉淀分离实例人血浆蛋白的五步不同的蛋白质组份，分别以FI-FV表示，采用等电点控制，有机溶剂沉淀以及盐析作用等手段，以沉淀分离方式，先将组分FI+FII+FIII除去，再将组分FIV除去，最后实现目标产物FV。具体来说，第一步将FI+FII+FIII沉淀，在一定的温度和PH值以及沉淀剂浓度条件下，沉淀生长并形成粒度均匀、结实的颗粒和结晶，排出本装置后，经离心分离，除去FI+FII+FIII沉淀，再将该上清液作为本装置(实际中，采用另一套装置，二者间设缓冲罐下同)原料，送回本装置的反应罐中，并在一定的工艺条件下完成组分FIV的沉淀生长，最后排出本装置，经离心分离，除去FIV沉淀，再将其上清液送入本装置，完成组分FV的沉淀生长，最后排出本装置，经离心分离，得到目标产物蛋白质FV。
以上述工艺为例，从生产能力方面来看在投浆量450～500吨/年情况下，现有批处理方式所需反应罐的总容积分别需求为4500L、8000L、9000L；而本发明反应罐的总容积分别为200L、200L、200L，仅为前者的百分之3左右，(上述FI+II+III第一沉淀步骤的反应时间批处理为6-12小时，本发明小于0.4小时；FIV第二沉淀步骤的完成时间，批处理6-12小时，本发明小于0.4小时；FV第三沉淀步骤的完成时间批处理6-12小时，本发明小于0.4小时)；并且，本发明反应罐总容积为200L前提下，将连续投浆量从0.93吨/天增大到3.7吨/天，投浆量从250吨/年可以上升到1000吨/年，在设备总体积不变前提下，生产能力可以在4倍的范围内自如地调整。形成可分离目标沉淀的时间，批处理平均为6～12小时，而连续流＜0.5小时。另外，当生产能力从450吨/年增加到1000吨/年时，批处理必须增大设备的总容积，从2500L+5000L+6000L增至4500L+8000L+9000L，即反应设备必须作出重大调整。而连续流的总设备容积不变，只需将进料速率和辅助试剂速率以及出料速率作出调整就能达到。
具体参数见下表。
本发明连续生产与批处理生产实施参数汇总表(人血浆蛋白分离)
从人血蛋白沉淀分离实施来看，本发明在采用等电点控制、有机溶沉淀以及盐析作用存在的蛋白沉淀分离过程中，比之同样原理的批处理过程，优点是非常明显的。其结论如下
权利要求
1.一种连续流生化制品沉淀结晶装置，其特征在于，所述装置包括一个设置有搅拌器(3)的反应罐(1)，反应罐体上设有夹套(2)，用于增加或降低反应温度；一个管式混合器(11)，原料溶液以及从反应罐(1)中经动力抽出的循环母液均以连续方式加入管式混合器，其中原料溶液与循环母液的容积流量之比在1∶1～100之间，二者混合后，连续地输入至反应罐(1)中；一个缓冲液储槽(4)以及一个沉淀剂储槽(6)，两储槽中的缓冲液以及沉淀剂分别按工艺要求的与上述原料溶液的配比关系，连续定量的加入反应罐(1)中；一个安装在反应罐(1)底部出口管上的阀门(12)及相应的控制机构，控制反应物以原料溶液、缓冲液、沉淀剂对反应罐的加入总量的速率进行排出。
2.根据权利要求1所述沉淀结晶装置，其特征在于，所述由封头和罐体组成的反应罐(1)内设置有倒置的锥筒(19)，它将反应罐内腔分隔为锥筒内沉淀反应区和锥筒外沉淀结晶区；所述反应罐的罐体上设置有用于将锥筒外沉淀结晶区内的料液抽出作为循环母液以连续方式加入管式混合器(11)的管口；
3.根据权利要求2所述沉淀结晶装置，其特征在于，所述锥筒(19)的底部开口上设置有流量调节机构。
4.根据权利要求3所述沉淀结晶装置，其特征在于，所述流量调节机构为其上部与锥筒(19)底部开口吻合的堵头经三根调节撑(21)固定在该开口位置上。
5.根据权利要求3所述沉淀结晶装置，其特征在于，所述反应罐上设置有一进料管(16)，进料管在锥筒(19)内向下延伸至邻近锥筒位置，其下部开口端面与锥筒壁面大致平行。
6.根据权利要求5所述沉淀结晶装置，其特征在于，所述搅拌器(3)的搅拌轴下端为方形轴，搅拌叶片可升降地安装其上；所述锥筒(19)顶部夹固安装在封头和罐体的联接法兰之间。
7.根据权利要求6所述沉淀结晶装置，其特征在于，所述反应罐内沉淀反应区的顶部设置有清洗球；所述反应罐内沉淀结晶区上方设置有清洗环(17)。
8.根据权利要求2-7任一权利要求所述沉淀结晶装置，其特征在于，所述反应罐的罐体上引出循环母液的管口为两个，一个为上部管口(24)，一个为中部管口(23)。
9.根据权利要求8所述沉淀结晶装置，其特征在于，还包括计量泵(10)，计量泵(10)将反应罐内的料液作为循环母液定量抽出，送至管式混合器(11)中；还包括计量泵(9)，计量泵(9)将原料溶液定量输送至管式混合器(11)中；还包括计量泵(5、7)，计量泵(5、7)分别将缓冲液和沉淀剂定量输送至反应罐(1)中；还包括设置在反应罐出口管上的计量泵(8)，计量泵(8)将反应物定量排出。
10.根据权利要求9所述沉淀结晶装置，其特征在于，所述反应罐(1)上设置有酸碱度计量装置(13)和温度计量装置(14)以及重量计量装置(15)。
全文摘要
一种连续流生化制品沉淀结晶装置，属生化类沉淀或结晶反应装置。它包括一个带有搅拌器的夹套式反应罐锥筒倒置于其中，将罐体内腔分隔为锥筒内沉淀反应区和锥筒外沉淀结晶区；一个管式混合器原料液和从反应罐中抽出的循环母液均以连续方式加入，二者容积流量之比在1∶1～100之间，混合后连续地加入反应罐中；一个缓冲液储槽和一个沉淀剂储槽；两储槽中的缓冲液和沉淀剂分别连续定量地加入反应罐中；一个安装在反应罐底部出口管上的阀门及相应控制机构，控制反应物以原料溶液、缓冲液、沉淀剂对反应罐的加入总量的速率进行排出。它具有目标产物质量高、生产周期短、生产能力弹性大的优点。
文档编号B01D9/00GK1569304SQ20041002243
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月8日 优先权日2004年5月8日
发明者黄晓军 申请人:黄晓军