术类型，预先存在的疾病例如动脉瘤、 充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全或败 血症，毒素接触类型例如接触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血 红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素）、临床 变量(例如，血压、体温、呼吸率）、风险评分(APACHE评分、PRE DICT评分、UA/NSTEMI的??ΜΙ 风险评分、Framingham风险评分）、尿总蛋白测量值、肾小球滤过率、估计肾小球滤过率、尿 产率、血清或血浆肌酐浓度、肾乳头抗原1(RPA1)测量值、肾乳头抗原2(RP A2)测量值、尿肌 酐浓度、钠排泄分数、尿钠浓度、尿肌酐与血清或血浆肌酐比、尿比重、尿渗透压、尿液脲氮 与血浆脲氮比、血浆B UN与肌酐比和/或按尿钠/(尿肌酐/血浆肌酐)计算的肾衰竭指数。可 与本发明方法组合的其它肾功能量度描述于下文和Harrison's Princ iples of Internal Medicine，第17版，McGraw Hill，New York，第1741-1830页）及Current Medical Diagnosis&Treatment 2008,第47版，McGraw Hill，New York，第785-815页中，上述每个文 献在此以引用的方式整体并入。
[0101]以这种方式组合测定结果/临床指标可包括采用多变量逻辑回归、对数线性建模、 神经网络分析、n-of-m分析、决策树分析等。这份清单并不意味着限制性。
[0102] 急性肾衰竭的诊断
[0103] 如上所述，本文中所用的术语"急性肾(或肾脏)损伤"与"急性肾（或肾脏)衰竭"部 分是按血清肌酐较基线值的变化定义的。大多数ARF定义具有共同的要素，包括使用血清肌 酐以及通常的尿排出量。患者可表现为肾功能障碍，而没有可供使用的肾功能的基线量度 用于这种比较。在这种情况下，可通过假设患者最初具有正常的GFR来估计血清肌酐基线 值。肾小球滤过率(GFR)是每单位时间自肾（肾脏)小球毛细血管过滤进入波曼(Bowman's) 囊的流体体积。肾小球滤过率(GFR)可通过测量在血液中具有稳定水平且被自由过滤但不 被肾脏再吸收或分泌的任意化学物进行计算。GFR单位一般是ml/min:
[0104] GFR=(尿浓度X尿流量)/血浆浓度
[0105] 通过GFR对体表面积的标准化，可假设每1.73m2大约75-100ml/min的GFR。因此，所 测得的比率是自可计算的血液容量得到的尿中物质的量。
[0106] 可采用多种不同的技术来计算或估计肾小球滤过率(GFR或eGFR)。但是，在临床实 践中，使用肌酐清除率来计算GFR。肌酐是由身体自然产生的（肌酐是可见于肌肉中的肌酸 的代谢物）。其可通过肾小球自由过滤，但极少量也由肾小管主动分泌，使得肌酐清除率比 实际GFR高估10-20%。考虑到测量肌酐清除率的容易性，这种误差幅度是可接受的。
[0107] 如果肌酐的尿浓度(UCr)、尿流速(V)和肌酐的血浆浓度(PCr)值是已知的，则可计 算肌酐清除率(CCr)。因尿浓度和尿流速的乘积为肌酐的排泄率，所以也可认为肌酐清除率 是其排泄率(U GrXV)除以其血浆浓度。这在数学上通常表示为：
[0109]通常着手收集24小时的尿，从一个早上的空膀胱到下一个早上的膀胱的内容物， 然后进行对比血液测试：
[0111]为比较不同身材的人之间的结果，CCr通常进行体表面积(BSA)校正，并相比于平 均身材的人表示成ml/min/1.73m2。虽然大多数成年人的BSA接近1.7(1.6-1.9)，但极胖或 极瘦患者应将其CCr按其实际的BSA进行校正：
[0113]因为随着肾小球滤过率(GFR)的下降，肌酐分泌增加，从而导致血清肌酐升高变 少，所以肌酐清除率测量的准确度有限（即使收集完全时）。因此，肌酐排泄比滤过负荷大得 多，导致可能过高地估计GFR(多达两倍差异）。但是，对于临床目的，重要的是确定肾功能是 否稳定或变坏或变好。这通常是通过单独监测血清肌酐确定的。与肌酐清除率类似，在ARF 的非稳态条件下，血清肌酐并不准确地反映GFR。然而，血清肌酐较基线的变化程度将反映 GFR的变化。血清肌酐的测量容易且方便，并且对肾功能是特异性的。
[0114]为了确定按mL/kg/h计的尿排出量，按小时收集尿液并测量就足够了。在例如仅得 到累积24小时的尿排出量而未提供患者体重的情况下，已描述了对RIFLE尿排出量标准进 行微小修改。例如，Bagshaw等，Nephrol .Dial · Transplant · 23:1203-1210，2008假设患者平 均体重70kg，根据以下分配患者的RIFLE分类:<35mL/h(风险）、〈21mL/h(损伤)或<4mL/h(衰 竭)。
[0115]选择治疗方案
[0116] -旦获得诊断结果，临床医师可轻易地选择与诊断相适合的治疗方案，例如开始 肾替代疗法、撤回已知损害肾脏的化合物的递送、肾移植、延迟或避免已知损害肾脏的程 序、调整利尿剂的施用、开始目标导向的治疗等。技术人员可意识到与本文中所述的诊断方 法相关讨论的多种疾病的合适治疗。参见例如，Merck Manual of Diagnosis an d Therapy，第I7版.Merck Research Laboratories，Whitehouse Station，NJ，l"9。此外，由 于本文中所述的方法和组合物提供了预后信息，所以本发明的标记物可用于监测治疗过 程。例如，预后状态的改善或恶化可表明特定治疗的有效或无效。
[0117] 肾前AKI和内在AKI之间的区别是指导治疗介入的重要临床评估。肾前性患者需要 以血液动力学指导的疗法以改善肾血流。这些疗法通常包括正性肌力药物、静脉内流体和/ 或血管加压药。这些介入疗法各自具有潜在副作用（例如心律失常、容量过载、血管收缩）， 并且如果其不注定改善肾功能则不适合实施这些疗法。因此，肾前AKI和内在AKI之间的区 别帮助确定应该制定的疗法。如果不存在肾前AKI，则疗法旨在减轻AKI并提供支持性护理。
[0118] 当向肾照相机(kidney camera)的血流突然减少（肾低灌注）引起肾功能损失时， 发生肾前性急性肾衰竭。原因可能包括低血容量、低血压、血液从肾脏分流、心力衰竭和供 应肾脏血管的局部变化。在肾前性急性肾衰竭中，肾本身没有问题。治疗集中于纠正肾前性 急性肾衰竭的原因。
[0119] 在没有流体过载的肾前性AKI中，静脉内流体施用通常是改善肾功能的第一步。这 在其中由于血管内容量不足而出现肾前性AKI的患者中特别有用，以恢复正常循环血容量。 可以监测容量状态以避免如本文描述的流体的过度或不足替代。具有胶体粒子例如白蛋白 的流体可能由于单纯的盐水输注。在其中向前流动受损的肾前性情况下，通常采用旨在增 大心输出量的药物。
[0120] 在其中由于过度利尿而出现了 AKI的具有充血性心力衰竭的患者中，撤回利尿剂 和小心的容量替代可能足以恢复肾功能。可以给予正性肌力药物例如去甲肾上腺素和多巴 酚丁胺以提高心输出量并因此提高肾灌注。
[0121]通常以流体限制、IV利尿剂、正性肌力药物(例如米力农或多巴酚丁胺)和组合疗 法治疗住院流体过载患者。袢利尿剂呋塞米是最频繁开具的用于治疗HF容量过载的利尿 剂。对于没有急诊指征的具有劳力性呼吸困难和容量过载体征的患者应该每天一次施用20 至40mg的初始口服剂量。严重过载和肺水肿指示住院和静脉内呋塞米。一些具有温和HF的 患者可以用噻嗪类利尿剂有效治疗。对噻嗪类利尿剂持续容量过载的患者应该改用口服袢 利尿剂。具有严重肾损伤的患者中，利尿剂可能不导致显著利尿。超滤还称为 aquapheresis，可用于治疗此类情况下的流体过载。
[0122] 与肾前性AKI相反，急性肾小管坏死(ATN)的主要治疗目标是预防对肾的进一步损 伤。当肾长期灌注不足(例如，由于肾动脉狭窄）或受到冲击时，可能引起局部缺血性ATN。败 血症引起ATN患者中30%至70%的死亡；因此，推荐避免静脉内输液、膀胱导管和呼吸罩。因 为败血症患者血管扩张，大容量的施用流体在这些患者的肺间质中累积。应该迅速评估细 胞外流体容量，并且应该迅速开始任何不足的充实。应该通过适当流体疗法调整血液动力 学状态，给予血管加压药和/或正性肌力药物并治疗任何潜在败血症。应该停止所有可能的 肾毒性药物。此外，应该调整由肾消除的所有药物的剂量。
[0123] 技术人员容易理解，本发明非常适合实现所提到的目标和得到所提到的结果和优 点以及其中所固有的优点。本文中所提供的实例代表优选的实施方案是示例性的，并不旨 在限制本发明的范围。
[0124] 实施例1
[0125] 对具有I期或II期急性肾损伤网络(AKIN)标准(表A)的危重患者的两个独立组群 进行以下研究，对所述患者给予标准剂量的呋塞米并评估其响应和结果。
[0126] 组群1(测试)
[0127] 南部急性肾损伤网络（The Southern Acute Kidney Injury Network，SAKInet) 在2007年成立，以收集来自出现AKI的患者的样品，目标是测试之前描述和新型AKI生物标 记物的诊断和预后准确性。我们在George Washington University鉴别了来自SAKInet组 群的符合研究标准的患者亚组。
[0128] 组群2 (验证)
[0129]组群 2 的方案登记于 cl ini cal trial s · gov 中。该研究在 George Washington University(NCT00673244)和University of Chicago(NCT01275729)中进行。各大学IRB批 准了相同的方案。要求患者或其替代者在进入研究之前签署了知情同意书。从2009年6月至 2012年12月招募患者。如前所述用George Washington尿沉积评分(GW USS)评估尿沉积。
[0130] 研究标准(组群1和2)
[0131] 纳入标准：（1)ICU允许的年龄大于18岁，（2)AKIN I期（6小时少尿[<0.5ml/kg/小 时]或0.3mg/dL血清肌酐升高，或高于基线血清肌酐150-200%的增加)或，AKIN II期（12小 时少尿[<0.5ml/kg/小时]或高于基线血清肌酐200-300%的增加），（3)留置膀胱导管，（4) 尿沉积上粒细胞或上皮细胞管型的存在[由GW USS 2 2定义]或钠排泄分数(FeNa)>l .0%， (5)治疗临床团队认为患者会良好恢复。
[0132] 排除标准：（1)基线eGFR〈30ml/min/1.73m2，（2)肾同种异体移植历史，（3)已知怀 孕，（4)阻塞性尿路疾病证据[例如输尿管积水]，（5)活动性出血证据，（6)对袢利尿剂过敏 或已知敏感的患者，（7)达到AKIN III期标准，或(8)施用咲塞米时容量不足的证据。
[0133] 研究程序(组群1)
[0134] SAKInet组群中符合研究标准并接受了 1 .Omg/kg咲塞米剂量的患者进入组群1。在 该组受试者中不形成替代流体的方案。从病例报告形式提取人口统计数据、临床数据、尿沉 积评分和结果数据。
[0135] 研究程序(组群2):
[0136] 在FST之前收集尿。如果治疗团队为临床目的订购了一个，则FST前的FeNa是唯一 可获得的。在获取知情同意书之后，给予首次接受袢利尿剂的患者1.〇mg/kg静脉内呋塞米。 因为之前在之前7天内用袢利尿剂治疗的患者与首次用于试验的患者相比可能具有随时间 钝化的响应，该组接受了 1.5mg/kg的静脉内剂量。（由于在噻嗪类敏感的肾单位区段中增加 的远端小管钠吸收，少至6-8天慢性袢利尿剂疗法伴随钝化的呋塞米响应）。为了最小化血 容量过低的风险，在FST之后6小时，用Ringers乳酸盐或生理盐水每小时ml来替代尿排出量 ml。如果认为净容量损失是临床上希望的，则治疗团队可以选择不替代该容量。
[0137] 每小时测量尿排出量，持续6小时并总计持续24小时。记录任何和所有与呋塞米相 关的不良事件，包括但不限于耳鸣、低血钾、低血镁和高血压。跟踪患者14天或出院，以先到 的为准。如Bagshaw和同事描述的，计算钠排泄分数。如Levey和同事描述的，使用MDRD等式 计算eGFR。如之前描述计算心血管SOFA评分和APACHE II评分。
[0138] 表1，组群之间的患者特征
[0141] 除非另外指明，否则所有数据表示为平均值土s.e. <XKD =慢性肾病，CHF =充血性 心力衰竭，DM =糖尿病，NSAID =非甾体抗炎药，CV S0FA =心血管贯序器官衰竭评估， APACHE =急性生理和慢性健康评价，FeNa =钠排泄分数，RRT =肾替代疗法。RPP =肾灌注压 力。
[0142] *FeNa没有对29名患者评估，因为GW USS在评估时已经之2。
[0143] 莖里
[0144] 主要结果是在FST的14天内进展至AKIN III期（需要RRT，血清肌酐超过基线300% 的增加，尿排出量〇.3cc/kg/小时X 24小时）。次要结果是在FST的14天内达到AKIN III期或 死亡的混合。
[0145] 统计学
[0146] 评估了人口统计和临床变量的分布。适当时使用chi_square、Fisher精密检验、 student t检验和Mann-Whitney检验评估了具有某些特征的患者比例之间的差异。主要分 析是评估对FST的尿排出量响应，其通过评估接收器工作特征曲线下面积(AUC)来确定，对 比了在FST的14天内进展至AKIN III期的主要终点和死亡/AKIN III的次要终点。
[0147] 使用多变量逻辑回归产生三个模型。模型1是使用APACHE II评分、基线UFR、基线 eGFR和进入研究时AKIN II期的临床模型。模型2录入了差异〈0.10的所有单变变量作为协 变量。模型3是多变量后退消除逻辑回归。除非另外指明，否则所有平均值报告为+s.e.。使 用 SPSS 18.0(Chicago，Ill)进行统计分析。
[0148] 表2:针对进展至AKIN III期的多变量逻辑回归
[0150] 表3:针对进展至AKIN III期的多变量逻辑回归
[0153] 表4:预测进展至AKIN III的后退消除逻辑回归
[0155] 年龄、APACHE II评分、CV SOFA评分、基线eGFR、心脏手术后、败血症、GW USS管型 评分、CHF、DM、HTN、AKIN II期、基线UFR和两小时U0放入后退消除逻辑回归。
[0156] 两小时U0针对每个10cc U0的增加。GW USS = George Washington尿沉积评分，UFR =尿流速(ml/h)，CHF =充血性心力衰竭历史，DM =糖尿病历史，和HTN =高血压历史，基线 eGFR=MDRD计算的 eGFR。
[0157] 莖里
[0158] 评估了总计7 7名患者，来自组群1的2 3名患者和来自组群2的54名患者。平均年龄 是65·3± 1.6岁，42.8%是男性。患者中，44名（57.1%)是非洲裔美国人，23名（29.9%)是高 加索人，并且10名（13%)是西班牙人(表1)。77名患者中，25名（32.4%)符合AKIN III期的 主要结果，并且16名（20.7%)死亡。总组群中，32名（41.6%)符合FST的14天内AKIN III或 死亡的次要复合终点。进展至AKIN III期的25名患者中，11名(44.0%)接受了RRT。