专利名称：杀菌的羧酰胺的制作方法
本案为分案申请，其母案为申请日为1998年1月27日、申请号为98802296.6、发明名称为“杀菌的羧酰胺”的申请。
背景技术：
本发明涉及特定的N-(芳丙基)、N-(芳氧乙基)和N-(芳烯丙基)-羧酰胺，它们用于农业的合适盐和组合物，以及它们用作杀菌剂的方法。
对于由真菌植物病原体引起的植物病害的控制在获得高收成方面是极其重要的。损害观赏植物、蔬菜、田地、谷类和果类作物的植物病害能够引起产率显著的降低，因此导致消费者的费用增加。可以购买到这些用途的许多产品，但是人们一直期望具有较高活性、较低成本、较小毒性、对环境无害或具有不同作用方式的新化合物。
美国专利4710518公开了用作杀菌剂的通式i化合物及其组合物 其中X是卤素；n是1或2；R1是氢、卤素或低级烷基；R2是低级烷基、卤代低级烷基或氢；以及R3是氢或低级烷基。
美国专利4946867公开了通式ii化合物和组合物及其作为杀菌剂的使用方法
其中R是C2-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；以及X是Cl、Br、CF3或低级氟代烷氧基。
发明概述本发明直接涉及通式I化合物(包括所有几何和立体异构体)，含有它们的农用组合物及其作物杀菌剂的用途 其中Q是 或 Z是 或 X是-O-、-CH(R11)-或＝C(R11)-；R1是H或C1-C2烷基；R2是H；C1-C6烷基；C3-C6环烷基；或被卤素、氰基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基任意取代的苯基；R3是H、被卤素或CN任意取代的C1-C3烷基；R4是H或C1-C2烷基；或
R3和R4一起形成-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R5是H、被卤素或CN任意取代的C1-C2烷基；R6是C2-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C2-C8炔烯基或C3-C8环烷基。每个基团均可被卤素任意取代；R7是H、CN、卤素、C1-C2卤代烷氧基或C1-C2卤代烷硫基；或C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，每个基团可被卤素或CN任意取代；R8、R9和R10各自单独是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或Si(CH3)3；以及R11是H、C1-C5烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基。
发明详述在上面的叙述中，用于复合词如“卤代烷基”中的术语“烷基”包括直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。单独使用的术语“烷基”包括直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基，或不同的丁基、戊基、己基、庚基或辛基异构体。“链烯基”包括直链或支链的烯烃如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基异构体。“链烯基”也包括多烯烃如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链的炔烃如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基异构体。“炔基”也包括由多个叁键组成的组分如2，5-己二炔基。“环烷基”包括，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“炔基链烯基”为一复合词，包括在直链或支链烯烃上取代的直链或支链炔烃。“炔基链烯基”的例子包括H2C＝CHC(CH3)(C≡CH)和HC≡CCH＝C(CH3)2。
在上面的叙述中，用于复合词如“卤代烷氧基”或“卤代烷硫基”中的术语“烷氧基”包括甲基和乙基。“卤代烷氧基”的例子包括CF3CH2O、CF3O、CHF2CF2O、HF2CO和CCl3CCl2O。“卤代烷硫基”的例子包括CF3S、HF2CS、CCl3S、CHF2CF2S和CF3CH2S。
单独使用、当基团为“被卤素任意取代”或在复合词如“卤代烷基”、“卤代烷氧基”或“卤代烷硫基”中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词如“卤代烷基”中或当基团为“被卤素任意取代”时，所述的烷基或基团可以被相同或不同的卤素原子部分或全部取代。“卤代烷基”的例子包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。“被卤素任意取代”的烷基的例子包括CH(F)＝CHC(CH3)(CH2F)和CH2＝CHC(CH3)(CH2F)。
取代基中的碳原子总数表示为前缀“Ci-Cj”，其中i和j为1-6。例如，C1-C3烷基是指甲基-丙基。当基团含有可以是氢的取代基时，例如R1或R3，那么，当该取代基被看作是氢时，可以理解它等同于所述的未取代基团。
本发明中的化合物可以一种或多种立体异构体形式存在。多种立体异构体包括对映体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域技术人员将领会到，当一种立体异构体相对其它立体异构体富集或当从其它异构体中分离出时，该立体异构体具有更大活性和/或显示出有益效果。此外，熟练技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。相应地，本发明包括选自通式I的化合物。本发明的化合物可以立体异构体的混合物、单个立体异构体或旋光形式存在。
值得注意的一类化合物，其中R7不是氢，特别是当Z是Z-1时。还有值得注意的一类化合物，其中R7是氢和R8不是氢以及当Z是与同R7取代的碳原子相邻的碳原子连接的Z-1时。另外值得注意的一类化合物，其中与R1连接的碳原子具有(R)构型。
还有值得注意的一类化合物，其中R1是H或CH3；R2是H或CH3；R6是C2-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，每个基团均可被卤素任意取代；以及R7是H、CN、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，每个基团均可被卤素或CN任意取代。
本发明的化合物包括通式Ia、Ib和Ic的化合物。
由于较好活性和/或易于合成而优选的化合物是
优选1.上面通式I的化合物及其农用合适盐，其中Q是Q-1；R1是CH3；R2是H；R3是CH2CH3；以及R4是CH3。
优选2.优选1的化合物，其中Z是Z-1或Z-4；R7是H、卤素、CN、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；当Z是Z-1时，R8是H或F并且在相对于X的对位；以及当Z是Z-1时，R9在相对于R7的对位。
优选3.优选1的化合物，其中Z是Z-2或Z-3；以及R7是H、卤素、CN、C1-C3烷基或C2-C4链烯基。
优选4.上面通式I的化合物及其农用合适盐，其中Q是Q-2；R1是CH3；R2是H或被卤素、氰基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基任意取代的苯基；以及R6是均可被卤素任意取代的C2-C6烷基或C2-C6链烯基。
优选5.优选4的化合物，其中Z是Z-1或Z-4；R7是H、卤素、C1-C3烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；当Z是Z-1时，R8是H或F并且在相对于X的对位；以及当Z是Z-1时，R9在相对于R7的对位。
优选6.优选4的化合物，其中Z是Z-2或Z-3；以及R7是H、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或或C2-C4炔基。
本发明还涉及杀菌组合物，其包括有效杀菌量的本发明的化合物和至少一种表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂。本发明优选的组合物是那些含有上述优选化合物的组合物。
本发明还涉及一种控制由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，其中包括将有效杀菌量的本发明化合物(如这里描述的组合物)施用到植物及其局部，或施用到植物的种子或幼苗中。优选的施用方法是包括上述优选化合物的那些方法。
合成详述通式I化合物可以通过反应路线I中描述的下面一种或多种方法及其变化方法制备。下面通式I-XXXIII化合物中Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X和Z的定义如发明概述中所定义的那样。
反应路线1 当A为OH时，在惰性溶剂中在脱水试剂如N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)存在下，将通式II胺与通式III羧酸进行缩合。该方法可以在较宽范围的温度下和各种溶剂中进行。一般来讲，在20℃-反应混合物的沸点，优选约100℃下进行缩合0.1-72h。合适溶剂的例子包括二氯甲烷、甲苯、二乙醚、四氢呋喃、丙酮和乙腈。
当A是氯时，在惰性溶剂中在酸性接受体如三乙胺存在下，将通式II胺与通式III酰氯进行缩合。合适的反应温度、时间、溶剂和压力于当A是OH时缩合所描述的相同。
通式II胺是已知的或可以通过不同方法制备。通式II胺可以由氨基甲酸酯IV来制备，其中R12通常为叔丁基或苄基，或者由V来制备，其中Y通常为苯基(形成苯邻二甲酰亚胺环)或二-叔丁氧基羰基(形成二-叔丁氧基羰基保护基团)。可以通过文献中列出的方法除去IV和V中氨基甲酸酯和苯邻二甲酰亚胺保护基团形成II，这些文献例如引用Greene，T.W.有机合成中的保护基团；John Wiley&Sons，New York，NY，(1991)，第7章。
反应路线2 通式IVa和Va化合物(其中X是双键连接的碳原子)是通式IV和V化合物的子集，可以通过使用通式VII的芳族溴化物或碘化物(对于Z是苯基或噻吩的情况)和1-10mole％合适Pd(II)催化剂分别处理通式VIa和VIb保护的胺来制备。合适的催化剂包括与过量2-4倍的膦配体如三苯基膦配合的PdCl2和Pd(OAc)2。在0℃-100℃下与1-3摩尔当量碱如K2CO3或三乙胺进行反应。反应混合物中时常使用10-50mole％铵相转移催化剂。常用的溶剂包括乙腈和二甲基甲酰胺。
反应路线3 通式VI化合物是通过文献中列出的方法由相应的未保护的胺制备而成，这些文献例如引用Greene，T.W.有机合成中的保护基团；JohnWiley&Sons，New York，NY，(1991)，第7章。此外还可以通过在碱存在下用通式IXa或IXb的氨基甲酸酯或二亚酰胺取代通式VIII化合物中的离去基团LG，其中碱是例如醇盐如叔丁醇钾，氢化物盐如氢化钠，或胺碱如二异丙基乙胺。通常的离去基团LG包括氯化物、溴化物、碘化物、(甲磺酰基)氧或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧。
反应路线4 通式VII、VIII和IX化合物可以购买或通过文献中列出的方法合成。
通式IVa化合物(对于Z是苯基或噻吩的情况)也可以通过在通式XXXVI的芳香醛和酮存在下用膦如三苯基膦处理，从通式XXXV的化合物来制备。反应是在醚性溶剂如甘醇二甲醚或四氢呋喃、烃类溶剂如甲苯或质子溶剂如异丙醇或乙醇中以及在20℃-150℃的温度范围下进行。通式XXXV和XXXVI可以购买到或通过文献中列出的方法很容易合成。
反应路线5
通式IVb和Vb化合物是通式IV和V化合物(其中X是单键连接的碳原子)的子集，可以通过使用合适的过渡金属催化剂如钯、铂或铑分别氢化通式IVa和Va化合物来制备。通常是将催化剂沉积在惰性载体如碳、氧化铝或碳酸钙上。加氢反应是在质子溶剂如乙醇或非质子溶剂如四氢呋喃或乙酸乙酯中进行。要求1-10torr的氢气压力。加氢反应在25℃下进行，但也可以在至多100℃的温度下进行。
反应路线6 另外，通式IIb的化合物(其中Z是苯基或噻吩以及X是单键连接的碳原子)可以在1-10当量氢化物还原剂如钠或四丁基氰硼氢化物或三乙酸基硼氢化钠存在下，通过与过量的卤化铵或乙酸铵进行还原性胺化作用从通式X化合物来制备。反应可以在质子溶剂如甲醇或非质子传递溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行。通常分批加入酸性催化剂如HCl或对甲苯磺酸使得保持pH为3-5(通过pH计或显色指示剂如溴甲酚绿或甲基橙测定)。还原性胺化作用的温度范围通常为-5℃～60℃。
反应路线7
通式X化合物可以在用于化合物IVa和Va转化至化合物IVb和Vb所述的条件下通过加氢反应从通式XI化合物(其中Z是苯基或噻吩)来制备。通式XI化合物可以通过通式XII化合物(其中Z是苯基或噻吩)与合适的三苯基膦内翁盐或合适的磷酸盐阴离子进行烯化反应来制备。烯化反应通常在醚性溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷或极性非质子传递溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺中以及在0-100℃的温度范围内进行。内翁盐和磷酸盐阴离子分别用醇化物或氢化物碱和通过文献中列出的其他方法(参见March J.高等有机化学；John Wiley&SonsNewYork，(1992)；第4版，956-963页)产生。
反应路线8 通式IVb或Vb化合物(其中Z是吡咯基)可以通过在酸性接受体存在下取代通式XIIIa或XIIIb化合物的离去基团LG来制备，其中酸性接受体可以是叔胺如三乙胺，醇盐如叔丁醇钾或碳酸盐如碳酸钾。离去基团LG如通式VIII化合物中描述的那样。取代反应通常在极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜、醚性溶剂如四氢呋喃或二恶烷或质子溶剂如甲醇中进行。反应温度可以是20℃-150℃。
反应路线9 通式XIII化合物可以通过标准方法从通式XIVa或XIVb化合物来制备，其中标准方法用于将醇转化为卤化物(March J.高等有机化学；John Wiley&SonsNew York，(1992)；第4版，431-433页)和用于将醇转化为磺酸盐(March J.高等有机化学；John Wiley&SonsNew York，(1992)；第4版，498-499页)。化合物XIV可以通过文献中列出的方法依次从氨基醇来制备，这些文献例如引用Greene，T.W.有机合成中的保护基团；John Wiley&Sons，New York，NY，(1991)，第7章。
反应路线10 通式IVc和Vc化合物是通式IV化合物(其中X是O)的子集，可以在用于XIII转化为IVb和Vb所述的条件下通过用通式XVI化合物取代离去基团LG，分别从通式XVa和XVb化合物来制备。离去基团LG如通式VIII化合物中描述的那样。通式XVa和XVb化合物可以按照用于通式XIII化合物中描述的那样从相应的醇XVIIa和XVIIb来制备。IVc和Vc可以在1-2当量的三苯基膦和1-2当量的二乙基偶氮二羧酸酯存在下，分别直接从XVIIa和XVIIb制备。反应通常在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中以及在0℃-100℃的温度范围内进行。通式XVI化合物通常可以购买到或通过文献中列出的方法制备。作为当Z为吡咯基时文献方法的综述，参见Achesson，R.M.高等杂环化学(1990)，51，115-119。按照通式XIV化合物的制备中所述的那样从相应的氨基醇来制备通式XVII化合物。
反应路线11 此外，通式IVc化合物(其中Z是苯基或噻吩)可以通过将化合物XVIIa与碱和通式XVIII活性芳基氟反应来制备。合适的碱包括氢化物盐如氢化钠，胺盐如二异丙基胺锂和醇化物盐如叔丁醇钾。反应溶剂可以包括醚性溶剂如四氢呋喃或极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺。反应温度可以是-20℃～150℃。对于XVIII中R7、R8、R9或R10当中至少一个是吸电子基团如CN或卤素的情况下，反应将很容易。
反应路线12 通式IIIa化合物是通式III化合物的子集(其中A是OH)，可以通过用于酯水解的标准方法(参见Greene，T.W.有机合成中的保护基团；John Wiley&Sons，New York，NY，(1991)，227-260页)，从相应的通式XIX酯(其中R13是C1-C5烷基或任意取代的苄基)来制备。
反应路线13 通式XIXa化合物是通式XIX化合物的子集，可以通过用过量的二氯卡宾处理通式XX化合物来制备。二氯卡宾可以在氯仿溶剂中生成，并与含有5-20当量氢氧化钠或氢氧化钾的两相混合物中的XX反应，其中通过1-20mole％四烷基铵卤化物或冠醚相转移催化剂来促进反应。反应在0℃-60℃的温度范围内进行。XX至XIXa的转化也可以通过在醚性溶剂如二甘醇二甲醚或二恶烷或芳香烃类溶剂如苯或甲苯或者在简洁的条件下，用1-5当量的三氯乙酸的碱金属盐处理而完成。反应温度可以是60℃-150℃。加入1-20mole％相转移催化剂如18-冠-6或氯化四丁基铵，可以促进反应。此外，XX至XIX的转化也可以通过在1-5当量甲醇钠或乙醇钠的存在下，用1-5当量的三氯乙酸甲酯或乙酯处理而完成。合适的溶剂包括烃如戊烷或环己烷，醚如四氢呋喃或二甲氧基乙烷或芳香烃如苯或甲苯。反应温度可以是-20℃～120℃。
反应路线14 通过通式XXI和XXII化合物的缩合制备通式XX化合物。该缩合条件在MarchJ.高等有机化学；John Wiley&SonsNew York，(1992)；第4版，944-945页的参考文献中有描述。
反应路线15 此外，通式IIIb化合物，即通式IIIa化合物的子集也可以按照文献中列出的许多用于醇氧化为酸的方法(参见Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations；VCH PublishersNew york，(1989)，834-837页)，通过氧化通式XXIII化合物来制备。按照XX转化为XIXa中描述的条件通过通式XXIV化合物的反应可以生成二氯环丙烷XXIII。
反应路线16 XXIV至XXIII的转化有时通过使用化学保护基团可以更有效地传递。因此XXIV醇可以转化为醚XXV，其中PG可以是烷基、苄基或甲硅烷基保护基团。随后按照XIX转化为IIIa中描述的条件经过环丙化至XXVI，然后除去保护基团完成转化至XXIII。合适的休护基团及其生成和除去的条件在Greene，T.W.有机合成中的保护基团；JohnWiley&Sons，New York，NY，(1991)，10-86页中描述。
反应路线17 通式XXIV化合物可以按照下面方法从通式XXVII化合物来制备，即通过加入2-5当量格氏试剂XXVIII并通过滴加过量的质子溶剂如任意含有溶解的质子给体如氯化铵或氯化氢的水、甲醇或乙酸或者通式XXIX的试剂(其中LG为通式VIII化合物所描述的离去基团)骤冷。反应是在醚性溶剂如二乙醚或四氢呋喃中以及0℃-60℃的温度范围下进行，其中骤冷是在-20℃～30℃的温度范围下进行。
反应路线18 此外，通式XXIV化合物可以按照下面方法从通式XXX化合物来制备，即在1-10％过渡金属催化剂如((C6H5)3P)2NiCl2或((C6H5)3P)4Pd存在下通过用2-5当量格氏试剂或通式XXXI(M是卤化镁或卤化锌)的锌有机金属试剂处理。反应通常在醚性溶剂如乙醚或四氢呋喃或极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中以及在-20℃-60℃的温度范围下进行。
反应路线19 通式XXX化合物可以按照所描述的通式XXIV化合物的制备方法来制备，其中不同的是在选择的反应溶剂中通过滴加过量的I2或Br2来骤冷反应混合物。
反应路线20 通式XIXb化合物，作为通式XIX化合物的子集。在文献中是已知的(参见例如，Alexander，E.R.；McCollum，J.D.和Pour，D.E.有机化学(1950)，72，4791-4972；Stevens，R.V.；Christenson，C.G.；Edmonson，W.L.；Kaplan，M.；Reid，E.B.；Wentlant，M.P.美国化学会志(1971)，93，6624-6637；和作者不详，USA Res.Discl.(1985)，55，249)，可以通过在通式XXXIII化合物中加入1-2当量通式XXXII(其中R16是被CN任意取代的C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基)的烷基镁、铜、锌或锂试剂。XXXIII中的R14和R15分别为H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C6环烷基，其中每个基团可被卤素任意取代。反应通常在醚性溶剂如二乙醚或四氢呋喃中以及在-20℃～60℃的温度范围下进行。为了促进反应，可以选择地加入Cu(I)催化剂(1-10mole％)如铜(I)卤化物。此外，在IVa和Va转化为IVb和Vb中所描述的条件下可以将XXXIII加氢生成XIXb。通式XXXIII化合物在文献中是已知的，并可通过氰基乙酸酯与醛或酮进行诺文葛耳反应来制备(参见Jones，G.有机反应John Wiley&SonsNew York，(1967)；第15卷，238-244页)。
反应路线21 可以从通式XXXIV化合物来制备通式IIIc化合物，该化合物为通式IIIa化合物的子集，其中Q是Q-2；R14和R15如前面所描述；以及R17、R18、R19单独为卤素、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基，其中每个基团可被卤素任意取代。通式XXXIV化合物重排为通式IIIc化合物可以通过文献中列出的步骤进行(参见March J.高等有机化学；JohnWiley&SonsNew York，(1992)；第4版，1136-1141页)。通常在惰性溶剂如四氢呋喃或甲苯中以及在78℃-150℃的温度范围内用1当量氨基化锂或氨基化钾或醇化物碱如二异丙胺锂或叔丁醇钾处理XXXXIV。此外，中间体甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇可包含在转化过程中，即通过在1-10当量六甲基二硅氮烷存在下在溶剂如六甲基二硅氮烷中或在惰性溶剂如苯或甲苯中加热XXXIV至回流的转化过程中。甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇引起的重排产物是甲硅烷酯，通过酸或碱水解可转化为酸。
反应路线22
通式XXXIV化合物可以按照酯化反应的标准条件从通式XXXV化合物来制备(参见March J.高等有机化学；John Wiley&SonsNewYork，(1992)；第4版，392-401页)。通式XXXV化合物通常可以购买到或很容易通过文献中列出的方法合成出。
反应路线23 可以意识到的是，上述用于制备通式I化合物的一些试剂和反应条件可能不适合中间体中含有的特定官能团。这些情况下，在合成中结合保护/脱保护步骤或官能团的相互转换将有助于获得目标产物。对于化学合成中的技术人员来说，保护基团的使用和选择将是显而易见的(参见，例如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M..有机合成中的保护基团，第二版.；WileyNew York，1991)。本领域技术人员将意识到，在一些情况下，在加入任意单个反应路线中描述的特定试剂后，有必要进行未详细描述的另外合成步骤来完成通式I化合物的合成。本领域技术人员还将意识到，有必要进行上述反应路线中描述的步骤的结合，其顺序不同于制备通式I化合物所隐含的特定次序。
本领域技术人员还将意识到，这里描述的通式I化合物和中间体可以经过多种亲电、亲核、自由基、有机金属、氧化和还原反应来添加取代基或修饰已有的取代基。
无需进一步的创造性劳动，可以相信的是，使用前面描述的本领域技术人员能够最大限度地利用本发明。因此，下面的实施例可理解为仅用于说明，而不是以任何方式限制公开。百分数是指重量，除非对于色谱溶剂混合物或另有说明。除非另有说明，用于色谱溶剂混合物的份数和百分数均指体积。1HNMR谱是用来自四甲基硅烷低磁场ppm来表示；s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝两个双峰，dt＝两个三重峰，br s＝宽单峰。
实施例1步骤A(顺)-2-乙基-2-丁烯-1-醇的制备将800mL3.0M溴化乙基镁的乙醚溶液滴加到冷却至0℃含有40ml(690mmol)炔丙醇和13.1g(69mmol)碘化亚铜的1L乙醚溶液中。将混合物加热至室温并搅拌3天。冷却至0℃后，分批加入295g碘。用浓盐酸酸化混合物并分成为乙醚层和水层。分离出乙醚层并用饱和的NaHSO3水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并通过在5torr下蒸馏除去溶剂得到油状物。沸程为74-81℃的馏分为产物(反)-2-(碘代亚甲基)-1-丁醇，49g。将该馏分连同7.8g(12mmol)氯化二-三苯基膦镍(II)一起溶于500mL乙醚中并冷却至0℃。逐滴加入231mL3.0M溴化甲基镁的乙醚溶液。将混合物加热至室温并搅拌过夜。首先用1NHCl骤冷，然后使用浓盐酸并分成为乙醚层和水层。分离出乙醚层并用水、饱和NaHSO3水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并通过在0.5torr下蒸馏除去溶剂得到油状物。沸程为83-96℃的馏分为产物(顺)-2-乙基-2-丁烯-1-醇，9.6g。
步骤B(顺)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酸的制备将含有9.6g(96mmol)(顺)-2-乙基-2-丁烯-1-醇和0.44g氯化苄基三乙基铵的200mL氯仿溶液冷却至0℃，并逐滴加入95.5mL 50％氢氧化钠溶液。搅拌2小时后，用水稀释混合物并用乙醚萃取3次。干燥(MgSO4)乙醚并汽提得到19.4g油状物，该油状物无需纯化即可进一步使用。16.7g(91.7mmol)油溶液溶于100mL丙酮中并冷却至0℃。逐滴加入含有18.3g(183mmol)CrO3的125mL 25％的H2SO4溶液。搅拌5分钟后，逐滴加入饱和NaHSO3水溶液。用乙醚萃取该混合物。用水洗涤乙醚并用1N氢氧化钠洗涤3次。将该碱性萃取液酸化并用乙醚萃取3次。干燥(MgSO4)乙醚并汽提得到9.32g产物(顺)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酸，该油状物缓慢固化，熔点为68-70℃，1HNMR(CDCl3)δ1.0(t，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，1H)，2.25(m，1H)，2.35(q，1H)。
步骤C(顺)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基-N-(3-苯丙基)环丙烷羧酰胺的制备将含有2.06g(10.5mmol)(顺)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基1-环丙烷羧酸的10mL亚硫酰氯溶液加热回流30分钟。真空除去溶剂。将残余物溶于18mL二氯甲烷中。将部分该溶液(5mL，2.55mmol)加到含有0.4mL(2.8mmol)3-苯基-1-丙胺和0.33mL(3.05mmol)三乙胺的25mL二氯甲烷溶液中。室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物，将该油状物加到硅胶柱中进行柱层析(2∶1己烷/乙醚)得到260mg标题化合物，熔点为66-70℃，1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)，1.3(d，3H)，1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，4H)，2.65(t，2H)，3.3-3.5(m，2H)，5.6(br s，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
实施例2步骤A(反)-2-乙基-2-丁烯-1-醇的制备将1070mL(2.15mol)2.0M氯化乙基镁的乙醚溶液，在0℃及氩气气氛下滴加到含有50ml(720mmol)2-丁炔-1-醇和14.9g(78mmol)碘化亚铜的1L 4∶1乙醚/四氢呋喃溶液中。将溶液加热回流6天。加入65mL 25％(重量)氯化乙基镁的四氢呋喃溶液。再连续加热回流1天。反应通过滴加饱和NH4Cl水溶液进行骤冷，并且混合物分成为水层和乙醚层。分离出乙醚层并用水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到53.5g(反)-2-乙基-2-丁烯-1-醇流性油。
步骤B(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷甲醇的制备将咪唑(13.6g，200mmol)滴加到含有8.0g(80mmol)(反)-2-乙基-2-丁烯-1-醇和14.5g(96mmol)氯化叔丁基二甲基甲硅烷的20mLDMF溶液中，混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯4次。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到17g(反)-(1，1-二甲基乙基)[(2-乙基-2-丁烯基)氧]二甲基甲硅烷流性油。将含有10g(46.6mmol)油和0.21g氯化苄基三乙铵的100mLCHCl3溶液冷却至-5℃。逐滴加入45mL(85mmol)50％氢氧化钠溶液，将该混合物加热至室温并搅拌3小时。用二氯甲烷稀释混合物并用水、1NHCl和盐水洗涤3次。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到14g(反)-[(2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙基)甲氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷粘性油。将该油溶解在200mL含乙醇的1％HCl中并加热回流2.5小时。除去溶剂，用二氯甲烷稀释残余物并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到8.95g(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷甲醇。
步骤C(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酸的制备将高碘酸钠(21g，98mmol)分批加到含有8.91g(4.92mmol)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷甲醇和0.22g(1mmol)RuCl3·H2O的100mL 1∶1乙腈/四氯化碳和70mL水的溶液中。搅拌3小时后，用二氯甲烷稀释混合物并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并汽提。将残余物溶于乙醚中并用1N氢氧化钠和水洗涤2次。酸化混合的水层并用乙醚萃取2次。用水洗涤乙醚并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到6.1g(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酸，该油状物缓慢固化，熔点为61-63℃。
步骤D(R)-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]乙基]-1 H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备将甲磺酰氯(9.4ml，68mmol)加到含有12.6g(61.5mmol)(R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(Becker，Y.有机化学会志(1980)，45(11)，2145-2151页)和5.23mL(67.6mmol)甲磺酰氯的溶液中，混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到17g褐色油状物，该油状物缓慢固化。从正丁基氯中重结晶得到白色固体(R)-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，熔点为75-77℃。
步骤E5-氯-6-甲基-2-吡啶胺1-氧化物盐酸盐的制备向含有110g(666mmol)5-氯-6-甲基-吡啶胺(Kress，T.J.；Moore，L.L.；Costantinio，S.M.有机化学会志(1976)41(1)，93-96页)的1L二氯甲烷的溶液中加入164g(666mmol)间氯过苯甲酸。混合物在室温下搅拌过夜，并再加入20g间氯过苯甲酸。混合物搅拌1小时并加入50mL饱和NaHSO3水溶液。除去溶剂并将残余物溶解在1L 1NHCl中。过滤掉不溶的固体，并用3N HCl洗涤。从含水的滤液中除去溶剂得到固体，再从乙醇中重结晶获得白色固体56.9g 5-氯-6-甲基-2-吡啶胺1-氧化物盐酸盐，熔点＞250℃。
步骤F4-氯-1-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-腈的制备将含有55.9g(287mmol)5-氯-6-甲基-2-吡啶胺1-氧化物盐酸盐的1L 10％HCl溶液冷却至0℃。逐滴加入25.5g(365mmol)亚硝酸钠水溶液。搅拌15分钟后，逐滴加入23.7g(365mmol)叠氮化钠水溶液。混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷萃取3次。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到35g橙色固体，将该固体溶解在氟仿中并加热回流4天。除去溶剂得到固体，将该固体通过硅胶色谱柱(CH2Cl2，然后乙醚)进行纯化分离出2种组分4.8g较高Rf物质，被鉴定为4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-腈，1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H)，6.7(s，1H)，8.9(brs，1H)和17.8g 4-氯-1-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-腈，熔点为91-101℃，1HNMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，6.5(s，1H)。
步骤G(R)-4-氯-1-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈的制备将含有3.0g(10.6mmol)(R)-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮、2.0g(12.7mmol)N-氯-1-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-腈和1.76g(12.7mmol)K2CO3的60mL乙腈溶液加热回流过夜。除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶色谱柱(己烷中含35％乙醚)得到2.55g白色固体(R)-4-氯-1-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈，1HNMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，2.15(s，3H)，4.45(m，1H)，4.8(m，2H)，6.5(s，1H)，7.75(m，2H)，7.85(m，2H)。
步骤H(R)-1-(2-氨基丙氧基)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈的制备将含有0.6g(1.75mmol)(R)-4-氯-1-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈和0.42mL(8.7mmol)肼的溶液加热回流50分钟，再冷却到室温。过滤掉沉淀出的固体并用乙醚淋洗。除去滤液中的溶剂并将残余物溶解在乙醚中。过滤不溶固体并用乙醚淋洗。汽提滤液获得0.43g油状物(R)-1-(2-氨基丙氧)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈。
步骤I[1R-[1α(R*)，3α]]-2，2-二氯-N-[2-[(3-氯-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)氧]-1-甲基乙基]-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酰胺与[1S-[1α(S*)，3β]]-2，2-二氯-N-[2-[(3-氯-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)氧]-1-甲基乙基]-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酰胺1∶1混合物的制备在一分离烧瓶中，将含有0.34g(1.75mmol)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酸的15mL亚硫酰氯溶液加热回流30分钟。汽提出亚硫酰氯并在真空中干燥残余物。将残余物溶解在20mL二氟甲烷中，并滴加含有0.43g(R)-1-(2-氨基丙氧)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈和0.25mL(1.8mmol)三乙胺的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。汽提去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶色谱柱(己烷中含40％乙醚)得到1∶1非对映异构体混合物的油状标题化合物，1HNMR(CDCl3)δ1.0(m，3H)，1.2(d，3H)，1.4(2d，3H，1∶1ratio)，1.5-1.65(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.2(s，3H)，2.2-2.3(m，1H)，4.2-4.4(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，6.05和6.15(2d，1H，1∶1ratio)，6.55(2s，1H，1∶1ratio).
实施例3步骤A1，1-二甲基乙基[2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]碳酸酯的制备用己烷淋洗氢化钠(1.26g 60％分散于油中，31.5mmol)3次并在5℃下悬浮于30mL DMF中。加入4.5mL(49.6mmol)2，5-二氟苯甲腈，接着分批加入5.0g(28.6mmol)(2-羟基-1-甲基乙基)-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯。在用饱和NH4Cl水溶液骤冷之前，将该混合物在室温下搅拌过夜。在分成为乙醚层和水层之后，分离出乙醚层并用水和盐水洗涤2次。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到固体，将该固体用己烷研碎得到6.3g白色固体1，1-二甲基乙基[2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯，熔点为77-78℃。
步骤B2-(2-氨基丙氧基)-5-氟苯甲腈的制备将含有1.0mL三氟乙酸和1.2g(4.08mmol)1，1-二甲基乙基[2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯的10mL二氯甲烷溶液在室温下搅拌3天。除去溶剂并将残余物溶解在Na2CO3水溶液和乙酸乙酯中。分离出有机层并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到650mg2-(2-氨基丙氧基)-5-氟苯甲腈油状物。
步骤C(反)-2，2-二氯-N-[2-(2-氰基-4-氟苯氧基-1-甲基乙基]-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酰胺的制备在一分离烧瓶中，将含有750mg(3.8mmol)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酸的20mL亚硫酰氯溶液加热回流30分钟。汽提出亚硫酰氯并在真空中干燥残余物。将残余物溶解在20mL二氯甲烷中，并滴加含有0.67g(3.45mmol)2-(2-氨基丙氧基)-5-氟苯甲腈和0.55mL(3.95mmol)三乙胺的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。汽提去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶色谱柱(己烷中含50％乙醚)得到1∶1非对映异构体混合物的标题化合物，熔点为119-123℃。
1HNMR(CDCl3)δ0.9和0.95(2t，3H，1∶1ratio)，1.2(d，3H)，1.45(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，2.0-2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，4.0-4.2(m，2H)，4.45(m，1H)，6.95(m，1H)，7.3(m，2H).
实施例4步骤A2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备将甲磺酰氯(9.7mL，56mmol)加到含有10.5g(48mmol)2-(2-羟基-1-甲基丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(JP 01242569 A2)和8.1mL(58mmol)三乙胺的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用乙醚稀释并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物，该油状物缓慢固化。用己烷捣碎得到11.8g白色固体2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，熔点为67-73℃。
步骤B4-氯-1-[3-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丁基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈的制备将含有4.23g(14.2mmol)2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧]丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮、2.05g(14.2mmol)4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-腈和2.35g(14.2mmol)K2CO3的60mL乙腈溶液在60℃下加热过夜。将该混合物用乙醚稀释并用水洗涤4次。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶色谱柱(己烷中含15％乙酸乙酯)得到3.2g固体4-氯-1-[3-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丁基]-5-甲基-1H-吡咯-2-腈，1NMR(CDCl3)δ1.5(d，3H)，2.2(s，3H，和m，1H)，2.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.05(m，1H)，4.4(m，1H)，6.6(s，1H)，7.85(m，2H)，7.9(m，2H)。
步骤C1-(3-氨基丁基)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈的制备将含有3.2g(9.4mmol)4-氯-1-[3-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丁基]-5-甲基-1 H-吡咯-2-腈和4.8mL(94mmol)肼的乙醇溶液加热回流60分钟，再冷却到室温。过滤掉沉淀出的固体并用乙酸乙酯淋洗，浓缩滤液获得1-(3-氨基丁基)-4-氯-5-甲基-1-1H-吡咯-2-腈油状物。
步骤D2-氰基-3，4，4-三甲基戊酸的制备将含有10g(50mmol)2-氰基-3，4，4-戊酸乙酯(Clarke，N.C.；Runciman，P.J.I.；Utley，J.H.P.；Landquist，J.K.化学会志，Perkin Trans.2(1987)(4)，435-439页)和2.93g(52mmol)氢氧化钾的50mL乙醇溶液加热回流3小时并在室温下搅拌过夜。该混合物用水稀释并用乙醚萃取两次。将水层用浓HCl酸化并用乙醚萃取两次，接着用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩获得9.6g 2-氰基-3，4，4-三甲基戊酸非对映体混合物，熔点为68-78℃。
步骤EN-[3-(3-氯-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基丙基]-2-氰基-3，4，4-三甲基戊酰胺的制备将含有0.54g(3.5mmol)2-氰基-3，4，4-三甲基戊酸的15mL亚硫酰氯溶液加热回流30分钟。汽提去亚硫酰氯并将残余物在真空下干燥。然后将残余物溶解在20mL二氯甲烷中并逐滴加入含有0.66g(3.13mmol)1-(3-氨基丁基)-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-腈和0.59mL(4.2mmol)三乙胺的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。汽提去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶色谱柱(己烷中含40％乙醚)得到为非对映异构体混合物的标题化合物，熔点为111-118℃。1HNMR(CDCl3)δ1.0(m，3H)，1.2-1.3(2m，6H)，1.4(d，1H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.2(m，3H)，4.1(2m，2H)，5.7(m，1H)，6.65(2s，1H)。
实施例5步骤A双(1，1-二甲基乙基)-1-丙烯基亚氨基二碳酸酯的制备将含有购买到的二叔丁基亚氨基二羧酸酯(25.0g，0.115mol)的100mL四氢呋喃溶液加到己烷淋洗的氢化钠(5.0g 60％油状悬浮液，0.125mol)中并在20℃下搅拌3小时。逐滴加入含有烯丙基溴(12.0mL，0.139mol)的30mL四氢呋喃溶液并将该混合物搅拌20小时。反应通过滴加10mL水来骤冷，蒸发至糊状，用200mL水处理并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用氯化铵饱和溶液洗涤然后浓缩得到油状物。将该油状物通过快速硅胶色谱柱进行纯化，其中使用5％乙酸乙酯/己烷溶液作为洗脱剂，得到26.0g(88％)双(1，1-二甲基乙基)-1-丙烯基亚氨基二碳酸酯无色晶体熔点为44-46℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，18H)，4.18(m，2H)，5.14(m，2H)，6.85(m，1H)。
步骤B双(1，1-二甲基乙基)-2-丙烯基-3-(2-氟苯基)亚氨基二羧酸酯的制备将含有双(1，1-二甲基乙基)-1-丙烯基亚氨基二碳酸酯(7.00g，27mmol)和邻氟碘代苯(8.10g，36.5mmol)的溶液用三苯基膦40mL(2.2g，8.4mmol)、氯化四丁基铵(5.30g，18.3mmol)、碳酸钾(12.4g，89.7mmol)和乙酸钯(0.640g，2.85mmol)处理。反应混合物在65℃加热4小时，然后再用乙酸钯(0.320g，1.43mmol)处理。反应混合物在65℃下再搅拌20小时。蒸发去溶剂，将残余物通过快速色谱柱进行纯化，其中使用5％乙酸乙酯/己烷溶液作为洗脱剂，得到4.0g(42％)双(1，1-二甲基乙基)-2-丙烯基-3-(2-氟苯基)亚氨基二羧酸酯，为浅黄色油状物1HNMR(CDCl3)δ1.52(s，18H)，4.36(d，2H)，6.30(dt，1H)，6.70(d，1H)，7.10(m，2H)，7.20(m，1H)，7.40(t，1H)。
步骤C(反)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-胺盐酸盐的制备将含有双(1，1-二甲基乙基)-2-丙烯基-3-(2-氟苯基)亚氨基二羧酸酯(4.0g，11mmol)的30mL二氟甲烷和15mL三氟乙酸溶液在20℃下搅拌18小时。蒸发反应混合物，用乙酸乙酯吸收残余物并用1N氢氧化钠溶液洗涤两次。蒸发有机层得到粗胺。用氯化氢(1N于二乙醚中)沉淀出游离胺，并通过玻璃漏斗进行过滤得到2.42g(91％)(反)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-胺盐酸盐，为白色粉末熔点为205-208℃；1HNMR(Me2SO-d6)δ3.66(d，2H)，6.40(dt，1H)，6.81(d，1H)，7.24(m，2H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，8.20(brs，3H)。
步骤D(反)-2，2-二氯-1-乙基-N-[3-(2-氟苯基)-2-丙烯基]-3-甲基环丙烷羧酰胺的制备将含有(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酸(见上文)(5.1g，25.9mmol)和40mL甲苯的溶液用亚硫酰氯(5.0mL，69mmol)处理并在65℃下加热3小时。蒸发去溶剂，将残余物用5％甲苯/己烷稀释并用活性炭处理。过滤悬浮液并将滤液在真空下浓缩得到5.05g(91％)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷碳酰氯澄清油。将含有酰基氯(0.33g，1.53mmol)的10mL二氟甲烷溶液滴加到含有(反)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-胺盐酸盐(0.40g，2.1mmol)、三乙胺(1.0mL，7.2mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。搅拌反应混合物2小时然后在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱柱进行纯化，其中使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到0.480g(95％)白色固体的标题化合物熔点为103-105℃，1H NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)，1.25(m，3H)，1.60(m，1H)，2.00(m，1H)，2.22(m，1H)，4.11(m，2H)，5.90(brs，1H)，6.30(dt，1H)，6.75(d，1H)，7.07(m，2H)，7.20(m，1H)，7.40(t，1H).
实施例6步骤A2-[2-(2-乙基苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备将含有5.0g(24.4mmol)2-(2-羟基-1-甲基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(Y.Becker，A.Eisenstadt，J.K.Stille，有机化学会志，1980，45，2145)和三苯基膦(7.00g，27.0mmol)的40mL无水四氢呋喃溶液在20℃下搅拌1小时。向该溶液中加入2-乙基苯酚(3.90g，32.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(5.0mL，32.0mmol)，将该溶液再搅拌40小时。在真空下浓缩反应混合物，将残余物在乙酸乙酯中稀释并用水和盐水洗涤。在真空下浓缩有机层，将粗产物通过快速硅胶色谱柱进行纯化，其中使用5％乙酸乙酯/己烷溶液作为洗脱剂，得到3.0g(40％)2-[2-(2-乙基苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮无色油状物1HNMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.60(d，3H)，2.40(m，2H)，4.18(dd，1H)，4.48(t，1H)，4.84(m，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.10(m，2H)，7.70(m，2H)，7.84(m，2H).
步骤B1-(2-乙基苯氧基)丙胺盐酸盐的制备将2-[2-(2-乙基苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.0g，9.7mmol)溶解在300mL无水乙醇中，并在回流下用无水肼(3.0mL，96mmol)处理2小时。冷却反应混合物并通过多孔玻璃漏斗进行过滤，然后浓缩滤液。将残余物在乙酸乙酯中稀释并通过多孔玻璃漏斗过滤混合物。将有机层用1N盐酸溶液萃取2次。水层用1N氢氧化钠溶液处理(直至溶液的pH＝8-10)，然后用乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩最后有机层得到1-甲基-2-(2-氟苯氧基)乙胺油状物。用1N氯化氢(1N于二乙醚中)沉淀出游离的胺，并通过多孔玻璃漏斗过滤得到1.30g(62％)1-(2-乙基苯氧基)丙胺盐酸盐白色粉末熔点为131-133℃；1HNMR(Me2SO-d6)δ1.18(t，3H)，1.40(d，3H)，2.75(m，1H)，3.62(m，1H)，4.10(m，2H)，6.95(m，2H)，7.20(m，2H)，8.25(brs，3H)。
步骤C2-氰基-N-[2-(2-乙基苯氧基)-1-甲基乙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备将含有2-氰基-3，3-二甲基丁酰氯(E.Schaumann，H.Mrotzek；有机化学会志，1979，35，1965)(0.364g，2.28mmol)的10mL二氯甲烷溶液滴加到含有1-(2-乙基苯氧基)丙胺盐酸盐(0.56g，2.6mmol)、三乙胺(1.0mL，7.2mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。反应混合物搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱柱进行纯化，其中使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到0.290g(42％)白色固体的标题化合物熔点为94-97℃，1HNMR(CDCl3)δ1.20(m，12H)，1.40(m，3H)，2.65(q，2H)，3.16(dd，1H)，3.98(m，1H)，4.05(m，1H)，4.40(m，1H)，6.00(d，1H)，6.25(dd，1H)，6.95(t，1H)，7.18(t，2H).
实施例7步骤A2-氟-3-甲基-2-丁烯基氰基乙酸酯的制备将含有氰基乙酸(2.25g，26.4mmol)的30mL无水CH2Cl2溶液在冰水中冷却，然后加入2.3mL(26.4mmol)草酰氯和3滴DMF。将混合物加热至室温并搅拌过夜，然后滴加到含有2.5g(24mmol)2-氟-4-甲基-2-丁烯-1-醇(Cane，D.E.；Yang，G.；Xue，Q.；Shin，J.H.生物化学(1995)，3418，2471-9)和3.7mL(26.4 mmol)三乙胺的冰冷却的溶液中。室温下搅拌3小时后，除去溶剂，残余物分布在水层和乙醚层之间。分离出乙醚层并用盐水洗涤。合并的有机洗液用乙醚萃取，再用盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取液，并除去溶剂得到3.5g油状的步骤A的标题化合物，1HNMR(CDCl3)δ1.7(m，6H)，3.5(s，2H)，4.85(d，J＝22Hz，2H)。
步骤B2-氰基-4-氯-3，3-二甲基-4-戊烯酸的制备将含有实施例7步骤A中产物(3.5g，20.5mmol)的25mL六甲基二硅氮烷溶液加热回流2小时。除去溶剂并将残余物溶解在50mL 1NHCl中。将混合物加热回流20分钟。冷却后，混合物用乙醚萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂得到3.2g油状的步骤B的标题化合物，1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，3H)，1.45(s，3H)，3.8(s，1H)，4.55(dd，J＝50，4Hz，1H)，4.75(d d，J＝25，1Hz，1H)，6.5(brs，1H)。
步骤C(R)-2-[2-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备将含有15.8g(77mmol)(R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮、24.2g(92mmol)三苯基膦和10.0g(77mmol)2，5-二氟苯酚的溶液搅拌并滴加18.2mL(116mmol)偶氮二羧酸二乙酯。在室温下搅拌过夜后，除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。乙酸乙酯用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶色谱柱得到15.6g油状的步骤C的标题化合物，1HNMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，4.25(m，1H)，4.8(m，1H)，6.55(m，1H)，6.65(m，1H)，6.9(m，1H)，7.7(m，2H)，7.85(m，2H)。
步骤D1-(2，5-二氟苯氧基)丙胺盐酸盐的制备将含有15.6g(44.2mmol)(R)-2-[2-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和7.7mL无水肼的400mL乙醇溶液加热回流2小时。过滤去固体并用乙酸乙酯淋洗。除去溶剂，残余物分布在乙醚和1N HCl(水溶液)之间。分离出含水层，用50％氢氧化钠碱化并用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂后，将残余物再溶解在乙醚中，并加入45mL 1NHCl的乙醚形成盐酸盐沉淀。过滤沉淀物并用乙醚淋洗，得到8.5g步骤D的标题化合物，为白色固体，熔点为127-129℃。
步骤E[R-(R*，R*)]-2-氰基-N-[2-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-氟-3，3-二甲基-4-戊烯酰胺与[R-(R*，S*)]-2-氰基-N-[2-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-氟-3，3-二甲基-4-戊烯酰胺1∶1混合物的制备将含有370mg(2.16mmol)步骤A的酸、0.19mL(2.15mmol)草酰氯和2滴DMF的10mL CH2Cl2溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物加入含有400mg(1.8mmol)步骤D的胺盐和0.52mL(3.7mmol)三乙胺的10mL CH2Cl2溶液中。搅拌过夜后，加入0.3g Amberlite IRA-78树脂，将混合物通过硅胶过滤并用乙酸乙酯淋洗。浓缩滤液得到570mg步骤E的标题固体化合物，熔点为106-110℃。
实施例8步骤A[R-(E)]-苯基甲基[3-(2，5-二氟苯基)-1-甲基-2-丙烯基]氨基甲酸酯的制备将含有4.0g(21mmol)(R)-苯基甲基2-甲基-1-环乙亚胺羧酸酯(Dellaria，J.F.Jr.；Sallin，K.J.四面体通讯(1990)，31，2661)、5.0g(35mmol)2，5-二氟苯甲醛(Aldrich)和6.5g(26mmol)三苯基膦(Aldrich)的100mL异丙醇溶液加热回流4小时。将混合物冷却至22℃并搅拌20小时。浓缩反应混合物至油状物，然后通过快速硅胶色谱柱进行纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到4.0g步骤A的白色固体标题化合物，该化合物为顺和反式异构体(4∶5)的混合物，熔点为82-84℃，1HNMR(CDCl3)反式异构体δ7.35(m，5H)，7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.60(d，1H)，6.25(dd，1H)，5.12(s，2H)，4.80(m，1H)，4.60(m，1H)，1.36(d，3H)；顺式异构体δ7.35(m，5H)，7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.40(d，1H)，5.65(dd，1H)，5.07(s，2H)，4.80(m，1H)，4.60(m，1H)，1.27(d，3H)。
步骤B[R-(E)]-4-(2，5-二氟苯基)-3-丁烯-2-胺盐酸盐的制备在一小烧瓶中，用8mL 30％溴化氢的乙酸处理3.1g(9.8mmol)实施例8步骤A中的产物。反应混合物在22℃下搅拌8小时。用200mL乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用100mL 1N氢氧化钠洗涤2次，然后用50mL盐水洗涤1次。用100mL 1N HCl萃取乙酸乙酯层2次。酸性水层用250mL 1N氢氧化钠处理。然后用乙酸乙酯萃取该溶液。浓缩最后的有机层得到游离胺油状物。将游离的胺在100mL干燥的乙醚中稀释，然后用20mL 1N HCl的乙醚处理。过滤去白色沉淀并干燥得到1.0g步骤B的标题化合物，该化合物为顺和反式异构体(3∶7)的混合物。胺盐为白色固体，熔点为133-136℃，1H NMR((CH3)2SO-d6)反式异构体δ8.30(brs，3H)，7.50(m，1H)，7.30(m，2H)，6.80(d，1H)，6.50(dd，1H)，4.00(m，1H)，1.39(d，3H)；顺式异构体δ8.30(brs，3H)，7.50(m，1H)，7.30(m，2H)，6.62(d，1H)，5.90(t，1H)，4.00(m，1H)，1.31(d，3H)。
步骤C[1[R-(E)]-反]-2，2-二氯-N-[3-(2，5-二氟苯基)-1-甲基-2-丙烯基]-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酰胺的制备在一单独烧瓶中，将含有0.50g(2.5mmol)(反)-2，2-二氯-1-乙基-3-甲基环丙烷羧酸的20mL亚硫酰氟溶液加热回流30分钟。浓缩反应混合物并在真空中干燥残余物。将粗酰基氯溶解在20mL二氯甲烷中，并滴加到含有0.42g(1.9mmol)[R-(E)]-4-(2，5-二氟苯基)-3-丁烯-2-胺盐酸盐和1.0mL(7.1mmol)三乙胺的20mL二氯甲烷溶液中。反应混合物在22℃下搅拌2小时，然后用100mL二氯甲烷稀释并用100mLHCl洗涤。浓缩有机层至油状物。将粗酰胺通过快速硅胶色谱柱，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂得到130mg较低极性油状反式异构体，1HNMR(CDCl3)δ7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.65(d，1H)，6.30(dd，1H)，5.80(brs，1H)，4.05(m，1H)，2.20(q，1H)，2.00(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(d，3H)，1.20(d，3H)，1.00(t，3H)和140mg较高极性反式异构体的白色固体，熔点为102-105℃，1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.70(d，1H)，6.28(dd，1H)，5.80(brs，1H)，4.85(m，1H)，2.23(q，1H)，2.00(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(d，3H)，1.20(d，3H)，1.00(t，3H)。
通过这里描述的步骤并结合现有技术中已知的方法，可以制备下面表1-9的混合物。表中使用的缩写如下t＝叔，n＝正，i＝异，c＝环，F＝氟，Br＝溴，Cl＝氯，I＝碘，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，i-Pr＝异丙基，Bu＝丁基，Ph＝苯基，CF3＝三氟甲基，SCF3＝三氟甲硫基，CN＝氰基和SiMe3＝三甲基甲硅烷基。
表1
Z＝
表2
Z＝
表3
Z＝
表4
表5
Z＝
表6
Z＝
表7
Z＝
表8
Z＝
表9
制剂/用途本发明的化合物通常作为制剂或组合物与农用合适的载体一起使用，其中载体包括至少一种液体稀释剂、固体稀释剂或表面活性剂。制剂或组合物成份的选择应当与活性成份的物理特性、施用方式和环境因素如土壤类型、湿度和温度相一致。有用的制剂包括液体如溶液(包括乳油)、悬浮液、乳状液(包括微乳液和/或超乳液)等，这些均可任意被增稠为凝胶。有用的制剂还包括固体如粉剂、粉末、颗粒、药丸、片剂、薄膜等，这些均可被水分散(“可湿润”)或水溶。活性成份可以被包(微)胶囊和进一步制成悬浮液或固体制剂；整个活性成份的制剂也可以被包胶囊(或“涂层”)。包胶囊可以控制或延迟活性成份的释放。可喷射的制剂可以在合适的介质中扩散，使用的喷射体积为每公顷约一-几百升。高强度的组合物主要用作中间体用于进一步配制。
制剂中通常含有下面近似范围内有效量的活性成份、稀释剂和表面活性剂，其含量加起来为100％(重量)。
重量百分数活性成份稀释剂表面活性剂可被水分散或水溶的颗 5-90 0-94 1-15粒、片剂和粉末悬浮液、乳状液、溶液(包 5-50 40-950-15括乳油)粉剂 1-25 70-990-5颗粒和药丸 0.01-995-99.99 0-15高强度组合物 90-99 0-10 0-2典型的固体稀释剂在Watkins，等人，杀虫剂粉剂的稀释剂和载体手册，第2版，Dorland Books，Caldwell，New jersey中描述。典型的液体稀释剂在Marsden，溶剂指南，第2版，Interscierce，New York，1950中描述。McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers Annual，AlluredPubl.Corp.，Ridge wood，New Jersey，以及Sisely and Wood，表面活性剂百科全书，ChemiCal Publ.Co.，Inc.，New York，1964中列出了表面活性剂和推荐用途。所有的制剂中可以含有微量的添加剂以降低泡沫、结块、腐蚀、微生物生长等，或含有增稠剂以增加粘度。
表面活性剂包括，例如，聚乙氧基化醇、聚乙氧基化烷基酚、聚乙氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯、二烷基磺基琥珀酸酯、烷基硫酸脂、烷基苯磺酸酯、有机硅氧烷、N，N-二烷基牛磺酸酯、木素磺酸酯、萘磺酸酯甲醛缩合物、聚羧酸酯和聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物。固体稀释剂包括，例如，粘土如膨润土、蒙脱石、硅镁土和高龄土、淀粉、糖、二氧化硅、滑石、硅藻土、尿素、碳酸钙、碳酸钠和碳酸氢钠以及硫酸钠。液体稀释剂包括，例如，水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-烷基吡咯烷酮、乙二醇、聚丙二醇、石蜡、烷基苯、烷基萘、橄榄油、蓖麻、亚麻子、油桐、芝麻、玉米、花生、棉籽、大豆、菜子和椰子油，脂肪酸酯，酮类如环己酮、2-庚酮、异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮，和醇类如甲醇、环己醇、癸醇和四氢糠醇。
溶液包括乳油可以通过将成份简单地混合来制备。粉剂和粉末可以通过掺合，通常在锤磨机或流动能量磨中研磨来制备。悬浮液通常通过湿磨法来制备；参见，例如U.S.3060084。颗粒和药丸可以通过在预备的颗粒载体上通过喷涂活性物质或通过附聚技术来制备。参见Browning，“附聚”，化学工程，December 4，1967，147-48页，Perry′s化学工程手册，第4版，McGraw-Hill，New York，1963，8-57页以及WO91/13546。药丸可以按照U.S.4172714中所描述的方法进行制备。可被水分散和水溶的颗粒可以按照U.S.4144050，U.S.3920442和DE3246493中所描述的方法进行制备。片剂可以按照U.S.5180587，U.S.5232701和U.S.5208030这所描述的方法进行制备。薄膜可以按照GB2095558和U.S.3299566所描述方法进行制备。
有关制剂领域的详细信息，参见U.S.3235361第6栏第16行-第7栏第19行和实施例10-41；U.S.3309192第5栏第43行-第7栏第62行和实施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；U.S.2891855第3栏第66行-第5栏第17行和实施例1-4；Klingman，Weed Control as a Science，JohnWiley and Sons，Inc.，New York，1961，81-96页；和Hance等人，WeedControl handbook，第8版，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989。
在下面的实施例中，所有百分数均为重量百分数以及所有制剂均按传统方法制备。化合物序号是指索引表A-D中的化合物。
实施例A可湿润的粉末化合物265.0％十二烷基酚聚乙二醇醚 2.0％木素磺酸钠 4.0％硅铝酸钠 6.0％蒙脱石(煅烧) 23.0％实施例B颗粒化合物13 10.0％硅镁土(低挥发物质，0.7190.0％/0.30mm；U.S.No.25-50筛)
实施例C挤压成的药丸化合物80 25.0％无水硫酸钠 10.0％粗木素磺酸钙 5.0％烷基萘磺酸钠 1.0％钙/镁膨润土59.0％实施例D乳油化合物2 20.0％油溶磺酸酯和聚氧乙烯醚的混合物10.0％异佛尔酮 70.0％本发明的化合物可用作植物病害的控制剂。因此本发明还包括一种控制由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物或含有所述化合物的杀菌组合物施用到植物或其受保护的部分中，或者施用到植物种子或受保护的幼苗中。本发明的化合物和组合物提供了控制由担子菌、子囊菌、Oomycete和半知菌类中广谱真菌植物病原体引起的病害。它们在控制广谱植物病害方面是有效的，特别是装饰植物、蔬菜、田地、谷类和水果作物中的叶病原体。这些病原体包括葡萄生单轴霉、蔓延疫霉、烟草霜霉、古巴假霜霉、反果腐霉、甘蓝黑斑病链格孢、颖枯壳针孢、小麦壳针孢、球座尾孢、花生尾孢、Pseudocer cospo rellaherpotrichoides、甜菜尾孢、灰色葡萄孢、Monilinia fructicola、Pyricularia oryzae、苹果白粉病柄球菌、苹果黑星菌、禾白粉菌、葡萄白粉病钩丝壳霉、隐匿柄锈菌、禾柄锈菌、咖啡驼孢锈、条形柄锈菌、落花生柄锈菌、茄属丝核菌、苍耳单丝壳菌、尖孢镰孢、大丽花轮枝孢、瓜果腐霉、大雄疫霉、油菜核盘菌、整齐小核菌、蓼白粉菌、圆核腔菌、禾顶囊壳、Rynchosporium secalis、玫瑰色镰孢、莴苣盘梗霉和其他与这些病原体紧密相关的属和种。
本发明的化合物也可以与一种或多种其他杀虫剂、杀菌剂、杀线虫剂、杀菌剂、杀螨剂、生长调节剂、化学消毒剂、化学传讯物质、驱避剂、诱引剂、信息激素、进料刺激剂或其他生物活性化合物混合形成多组分杀虫剂，提供更广范围的农业保护。可以用本发明化合物配制的这种农业保护剂的例子是杀虫剂如阿巴美丁、高灭磷、谷硫磷、联苯菊酯、噻嗪酮、呋喃丹、虫螨腈、毒死蜱、甲基毒死蜱、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、格林奈、λ-格林奈、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、二氟脲、乐果、S-氰戊菊酯、苯氧威、分朴葡酯、杀灭菊酯、氟虫腈、氟氰戊菊酯、τ-氯氟胺氰戊菊酯、地虫硫磷、吡虫啉、异丙胺磷、马拉硫磷、多聚乙醛、甲胺磷、杀扑磷、灭多虫、甲氧普林、甲氧氯、7-氯-2，5-二氢-2-[[N-(甲氧羰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[1，2-e][1，3，4]恶二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯(DPX-JW062)、久效磷、草氨酰、对硫磷、甲基对硫磷、苄氯菊酯、甲拌磷、伏杀磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、鱼藤酮、硫灭克磷、虫酰肼、七氟菊酯、特丁磷、杀虫畏、硫双卡、四溴菊酯、敌百虫和杀铃脲；杀菌剂如嘧菌酯、苯菌灵、减瘟素、波尔多液(三硷基硫酸铜)、糠菌唑、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、地茂散、四氯二氰苯、王铜、铜盐、霜脲氰、环丙唑醇、嘧菌环胺(CGA219417)、哒菌酮、2，6-二氯-4-硝基苯胺、苯醚甲环唑、烯酰吗啉、烯唑醇、烯唑醇-M、多果定、稻瘟光、氟环唑(BAS 480F)、恶唑菌酮、氟苯嘧啶醇、腈苯唑、拌种咯、苯锈啶、fenpropimorph、氟啶胺、氟喹唑、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、三乙膦酸铝、呋霜灵、己唑醇、种菌唑、异稻瘟净、异丙二酮、稻瘟灵、春日霉素、醚菌酯-methyl、代森锰锌、代森锰、灭锈胺、甲霜灵、叶菌唑、7-苯并噻唑硫代羧酸S-甲酯(CGA245704)、腈菌唑、新戊基-asozin(甲胂酸铁)、恶霜灵、戊菌唑、戊菌隆、烯丙基噻唑、咪鲜胺、丙环唑、噻斑肟、咯喹酮、苯氟喹啉、螺环菌胺(KWG4168)、硫、戊唑醇、四氟咪唑、噻苯达唑、托布津、福美双、三唑酮、唑菌醇、三环唑、灭菌唑、井冈霉素和烯菌酮；杀线虫剂如涕灭砜威和苯线磷；杀菌剂如链霉素；杀螨剂如虫螨脒、灭螨猛、乙酯杀螨醇、三环锡、三氯杀螨醇、遍地克、乙螨唑、喹螨醚、杀螨锡、分朴葡酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、哒螨灵和吡螨胺；以及生物试剂如苏云金芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、baulovirus和昆虫病原菌、病毒和真菌。
在特定的情况下，与其他具有类似控制范围但不同作用方式的杀菌剂的结合对于抗药性处理尤其有利。
植物病害的控制通常通过如下方法来完成，即在传染前期或传染后期将有效量的本发明化合物施用到植物中受保护的部分如根、茎、树叶、果实、种子、块茎或，或球茎中，或施用到受保护植物生长的介质(土壤或砂子)中。化合物也可施用到种子中以保护种子和秧苗。
这些化合物的施用比率会受到许多环境因素的影响，应当在实际使用条件下进行测定。当以小于1g/ha-5000g/ha活性成份的比率处理时，树叶通常会受到保护。当以0.1-10g/公斤种子的比率处理种子时，种子和秧苗通常会受到保护。
下面的试验证明了本发明的化合物在特定的病原体上的有效控制。然而，通过化合物获得的病原体的控制保护不局限于这些菌种。参见索引表A-E关于化合物的描述。下列缩写用于索引表中t＝叔，n＝正，i＝异，F＝氟，Br＝溴，Cl＝氯，I＝碘，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Bu＝丁基，CF3＝三氟甲基和CN＝氰基。缩写“Ex.”代表“实施例”，且后面含有表明制备化合物的实施例序号。缩写“Config.”代表“构型”。
索引表A
下列化合物均为非对映异构体的混合物，除非另有说明。
·参见索引表E中的’H NMR数据#单个非对映异构体A##单个非对映异构体B索引表
下列化合物均为非对映异构体的混合物，除非另有说明
·参见索引表E中的’HNMR数据#单个非对映异构体A##单个非对映异构体B索引表
下列化合物均为非对映异构体的混合物，除非另有说明
·参见索引表E中的’HNMR数据#单个非对映异构体索引表
下列化合物均为非对映异构体的混合物，除非另有说明
·参见索引表E中的’HNMR数据#单个非对映异构体A##单个非对映异构体B
索引表
a1HNMR数据为四甲基硅烷的低磁场ppm。偶合表示为(s)-单重峰，(d)-双重峰，(t)-三重峰，(q)-四重峰，(m)-多重峰，(dd)-双双重峰，(dt)-双三重峰，(br s)-宽单重峰。偶合前面的数字表示具有该偶合的一组以上的峰。例如，“2d，3H”表示两个双重峰，每个含有三个质子。
本发明的生物实施例首先将试验化合物溶解于丙酮中，其用量等于最后体积的3％，然后以200ppm的浓度悬浮在含有250ppm表面活性剂TremR014(多元醇酯)的净化水中。然后将制得的试验悬浮液用于下面试验。在试验植物的溢出点处喷射200ppm的该试验悬浮液，这相当于500g/ha的比例。
试验A将试验悬浮液喷射到小麦幼苗的溢出点中。接下的日子用禾白粉菌f.sp.tritici(小麦白粉病的病原菌)的孢子粉剂给幼苗接种，并在20℃下在生长箱中培养7天，然后制成疾病等级。
试验B将试验悬浮液喷射到小麦幼苗的溢出点中。接下的日子用隐匿柄锈菌(小麦叶锈病的病原菌)的孢子悬浮液给幼苗接种，并在20℃的饱和气氛中培养24小时，然后转移到生长箱中，在20℃下培养6天，然后制成疾病等级。
试验C将试验悬浮液喷射到水稻幼苗的溢出点中。接下的日子用Pyricularia oryzae(稻瘟病的病原菌)的孢子悬浮液给幼苗接种，并在27℃的饱和气氛中培养24小时，然后转移到生长箱中，在30℃下培养5天，然后制成疾病等级。
试验D将试验悬浮液喷射到西红柿幼苗的溢出点中。接下的日子用蔓延疫霉(土豆和西红柿晚疫病的病原菌)的孢子悬浮液给幼苗接种，并在20℃的饱和气氛中培养24小时，然后转移到生长箱中，在20℃下培养5天，然后制成疾病等级。
试验E将试验悬浮液喷射到黄瓜幼苗的溢出点中。接下的日子用灰色葡萄孢(许多农作物灰霉病的病原菌)的孢子悬浮液给幼苗接种，并在20℃的饱和气氛中培养48小时，然后转移到生长箱中，在20℃下培养5天，然后制成疾病等级。
表A中列出了试验A-E的结果。在表中，比率100表示100％的疾病控制以及比率0表示无疾病控制(相对于对照组)。破折号(-)表示无试验结果。ND表示由于植物毒素未测定到疾病控制。
表A
*在40ppm下试验**在100ppm下试验
权利要求
1.一种选自通式I的化合物， 其中Q是 或 Z是 或 X是-O-，-CH(R11)-或＝C(R11)-；R1是H或CH3；R2是H；CH3任选；R3是H，被卤素或CN任选取代的C1-C3烷基；R4是H或C1-C2烷基；或R3和R4一起形成-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R5是H，被卤素或CN任选取代的C1-C2烷基；R6是C2-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C2-C8炔烯基或C3-C8环烷基，每个基团均可被卤素任选取代；R7是H，CN，卤素，C1-C2卤代烷氧基或C1-C2卤代烷硫基；或C1-C4烷基，C2-C4链烯基或C2-C4炔基，每个基团均可被卤素或CN任选取代；R8，R9和R10分别是H，卤素，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基或Si(CH3)3；以及R11是H，C1-C5烷基，C2-C5链烯基或C2-C5炔基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q是Q-2；R1是CH3；R2是H；以及R6是均可被卤素任选取代的C2-C6烷基或C2-C6链烯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中Z是Z-1或Z-4；R7是H，卤素，CN，C1-C3烷基，C2-C4链烯基或C2-C4炔基；当Z是Z-1时，R8是H或F并且在相对于X的对位；以及当Z是Z-1时，R9在相对于R7的对位。
4.根据权利要求2的化合物，其中Z是Z-2或Z-3；以及R7是H，卤素，CN，C1-C4烷基，C2-C4链烯基或C2-C4炔基。
5.根据权利要求1的化合物，其中Q是Q-1；R1是CH3；R2是H；R3是CH2CH3；以及R4是CH3。
6.根据权利要求5的化合物，其中Z是Z-1或Z-4；R7是H，卤素，CN，C1-C4烷基或C2-C4链烯基；当Z是Z-1时，R8是H或F并且在相对于X的对位；以及当Z是Z-1时，R9在相对于R7的对位。
7.根据权利要求5的化合物，其中Z是Z-2或Z-3；以及R7是H，卤素，CN，C1-C3烷基或C2-C4链烯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中Q是Q-1或Q-2；R7不是H；以及Z是Z-1。
9.一种杀菌组合物，其中包括有效杀菌量的权利要求1的化合物和至少一种表面活性剂，固体稀释剂或液体稀释剂。
10.一种防治由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，其中包括将有效杀菌量的权利要求1的化合物施用到植物及其局部，或施用到植物的种子或幼苗中。
全文摘要
本发明公开了一种用作杀菌剂的通式(I)化合物，其中Q是(Q－1)或(Q－2)，Z是(Z－1)；(Z－2)；(Z－3)或(Z－4)；X是－O－，－CH(R
文档编号A01P3/00GK1982290SQ20061011116
公开日2007年6月20日 申请日期1998年1月27日 优先权日1997年2月4日
发明者G·S·巴萨拉布, S·L·汉森, D·B·乔丹, T·A·勒森 申请人:阿肯色大学评议会