专利名称：具有提高的生物利用度的t3和t4的前药的制作方法
相关申请的交叉参考
根据35U.S.C 119(e)，本申请要求于2005年9月8日提交的美国临时申请60/714,859和于2006年3月29日提交的美国临时申请60/786,695的权益；根据35U.S.C 120，本申请要求于2002年5月2日提交的美国申请10/136,433和于2006年9月8日提交的、标题与上文相同的、申请号未知的美国申请的权益，这些申请各自整体引入本文作为参考。
发明领域 本发明涉及包含与T3和T4连接的化学部分的药物化合物、组合物及其使用方法。这些发明提供了多种有益的作用，包括提供快速或缓慢释放以及减少与施用碘甲腺原氨酸(iodothyronine)化合物和组合物有关的副作用。本发明还涉及保护和施用T3和/或T4的方法以及治疗甲状腺疾病的方法。本发明还涉及提高在体内可利用的T3和/或T4的量并且同时避免释放毒性水平的T3和T4的前药。此外，本发明还涉及T3前药、T4前药及其多种组合的组合物，所述组合例如有T3前药与T4、T3前药与T3、T3前药与T4前药和T4和T4前药与T3、T4前药与T4。
背景技术：
甲状腺激素甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)是由甲状腺产生的基于酪氨酸的激素，它们在代谢内稳态中起着关键作用并且影响几乎每个器官系统的功能。甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)对身体起作用以增加基础代谢率、影响蛋白质合成和增加身体对儿茶酚胺类(例如肾上腺素)的敏感性。在合成中重要的组分是碘。
在健康个体中，甲状腺激素的血清浓度由包括甲状腺、垂体腺、下丘脑和外周组织如肝的经典负反馈系统所控制。甲状腺疾病不仅可以由甲状腺自身的缺陷所引起，而且还可以由垂体或下丘脑的异常所引起。响应于由垂体产生的促甲状腺激素(TSH；还称为促甲状腺素)，甲状腺通常每天释放估计70至90mg的T4和15至30mg的T3到血流中。虽然健康的甲状腺分泌T3，但是循环中的大部分T3被认为是由T4通过外周组织、特别是肝脱碘产生的。响应于由低水平的甲状腺激素所引起的代谢变化，TSH通过垂体的合成和释放受甲状腺释放激素(TRH，一种由下丘脑产生的三肽)的刺激。
甲状腺疾病是常见的，其包括甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。甲状腺功能减退通常以TSH水平升高为特征，但其临床表现变化广泛。此外，尽管一些患者表现出明显的临床症状，但是其它患者需要使用生化试验来测定甲状腺功能的状态。因此，通常经诊断才可认为是甲状腺功能减退。近年来，已经识别了具有细微表现的多种甲状腺功能减退综合征。亚临床甲状腺功能减退指以T4和T3水平正常而TSH升高为特征的病症。“甲状腺功能正常的病态综合征”和“低T3综合征”指其中存在低血清水平的T3但观察到正常的TSH和T4水平的病症。这些病症已经与多种非甲状腺疾病、包括充血性心力衰竭、临床抑郁症、心境障碍相关。
甲状腺功能减退是最常见的甲状腺疾病，其表现为甲状腺不能产生足够的甲状腺激素、主要是三碘甲腺原氨酸(还称为T3)。与甲状腺功能减退相关的症状包括寒冷耐受不良、倦怠、疲劳、慢性便秘以及多种毛发和皮肤变化。虽然这些病症都不是威胁生命的，但是如果不治疗的话疾病可以导致粘液性水肿、昏迷或死亡。成人中明显的和亚临床的甲状腺功能减退的患病率范围为1至10％。
T3通过结合核甲状腺激素受体并调节特定基因的转录从而在代谢方面是有活性的。T4在调节转录方面的活性低得多，其通常被认为是激素原。一旦T4进入靶细胞，在外周组织中和在亚细胞水平上T4被脱碘酶转化为T3，引起了T4的代谢作用。如以前提到的那样，循环中的T3主要是T4在肝中向T3转化的结果。
甲状腺功能减退的早期症状包括衰弱、疲劳、寒冷耐受不良、便秘、体重增加(非有意的)、抑郁、关节或肌肉痛、指甲薄脆、毛发薄脆、苍白。甲状腺功能减退的晚期症状包括言语缓慢、皮肤干燥易剥落、皮肤增厚、面、手和足浮肿、味觉和嗅觉降低、眉毛变稀、声嘶、月经期异常。
甲状腺功能减退的另外的症状可以包括全身肿胀、肌肉痉挛(抽筋)、肌肉痛、肌肉萎缩、运动共济失调、缺少月经(闭经，月经缺乏)、关节僵直、毛发干燥、毛发脱落、面肿、嗜睡、食欲减退、踝、足和腿肿胀、身材矮小、缝分离以及牙齿生成延缓或牙齿缺失。
甲状腺功能减退通常通过身体检查来诊断，身体检查显示可以注意到在反射试验过程中肌肉松弛延缓；皮肤苍白发黄；眉毛外缘缺失；毛发薄脆；面部特征粗糙；指甲脆；四肢坚硬肿胀；以及智力缓慢。生命体征可以显示心率缓慢、低血压和低体温。胸部X线可以显示心脏扩大。
测定甲状腺功能的实验室试验包括T4试验(低)、血清TSH(在原发性甲状腺功能减退中高，在继发性甲状腺功能减退中低或低-正常)。另外的实验室异常可以包括测定甲状腺功能胆固醇水平升高、肝酶增加、血清催乳素增加、低血清钠和/或全血细胞计数(CBC)显示贫血。
甲状腺功能减退治疗的总体目标是替代不足的甲状腺激素。左甲状腺素是最常使用的药物。可使用有效地减轻症状并使TSH正常的最低剂量。需要终生治疗。甚至当症状减退时还必须继续使用药物。在确定药物的剂量稳定后应当每年监测甲状腺激素水平。通常需要终生使用药物。
在甲状腺功能减退病症中使用活性激素T3作为替代疗法起初已经获得了有限的成功，因为血清中该激素的血清浓度偶而出现迅速升高或“尖峰”水平，其将证明对心功能状态受损的患者而言是危险的。出于这一原因，用激素原T4进行的治疗已经成为甲状腺功能减退的治疗选项，因为T4首先必须在体内转化为T3才能具有活性，该转化过程消除了使T3血清水平形成尖峰和任何严重后遗症的可能性。但是，近来对T4的研究表明，患者将T4转化为T3的能力的一般下降与衰老有关，并且当存在应激性疾病或并发症时也已经观察到了这种转化能力的下降。此外，还可以存在特定器官或器官系统将T4向T3转化的能力的不足。
考虑到与使用T3或T4作为甲状腺激素替代物有关的、如本文所识别的那些问题，需要用于传递甲状腺激素及其衍生物的有效率的、有效的、成本低且可容易采用的机制。此外，还需要治疗甲状腺功能减退病症和控制T3体内吸收的组合物和方法。
此外，与施用合成的甲状腺激素有关的常见问题是控制体内甲状腺激素的量。碘塞罗宁(T3)可以每天以单剂量施用或施用数次，但是这两种方法在施用该激素后均可以导致高水平的T3。高量的T3可以引起诸如心搏过快、失眠和焦虑的症状。T4的钠盐左甲状腺素钠的合成制剂(
等)可作为片剂获得。T3的钠盐碘塞罗宁钠可作为片剂(
)和可注射形式(
)获得。左甲状腺素钠和碘塞罗宁钠的4∶1混合物还作为复方甲状腺素(liotrix)(
)以片剂形式上市。
并且，重要的是，甲状腺激素的水平保持恒定以防止不良的副作用。调节体内T3和T4的百分比的一种方法是将氨基酸和肽与碘塞罗宁(T3)或甲状腺素(T4)连接并由此控制体内所释放的T3和/或T4的量。这种方法的出现是因为氨基酸或肽前药向其活性形式的转变受酰胺键裂解所限制，因此降低了释放毒性水平的活性药物的可能。
T3和/或T4的有效传递通常关键地取决于所用的传递系统。当考虑到患者的顺应性和碘甲腺原氨酸的稳定性时，这些系统变得更为重要。如上文所提到的那样，通过释放被调节的制剂使T3“尖峰”变钝将显著提高该药物的安全性。通常，提高碘甲腺原氨酸的稳定性、例如延长贮存期或在胃中的保存将确保剂量的重现性，并且可能甚至能减少所需的剂量数目，这能够改善患者的顺应性。
关于T3和T4化合物和组合物的另外的信息可以例如在于2002年5月2日提交的美国申请10/136,433中找到，该申请整体引入本文作为参考。类似地，讨论T4和T3混合物对彼此所具有的作用的信息还在美国申请10/701,173中有讨论，该申请引入本文作为参考。
仍然需要有效地传递三碘甲腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)的组合物。也仍然需要保护和控制三碘甲腺原氨酸(T3)和/或甲状腺素(T4)的传递和/或释放的方法。
因此，仍然需要能够使用新分子T3和T4组合物的药物传递系统，其可以降低与碘甲腺原氨酸物质相关的技术风险、调控风险和财政风险，同时提高其重现性、生物利用度、可靠性和缓释。
本发明的化合物可以以数种有用的形式来提供。因此，需要改善的方法来制备剂量过量的可能性被降低的和/或具有较低副作用的在药用方面有效的碘甲腺原氨酸化合物、组合物及其使用方法。
附图简述 可以理解，以上的概述和以下的详述对本发明均是示例性的，而非限制性的。
图1说明了碘甲腺原氨酸化合物与肽的N-末端通过碘甲腺原氨酸的酸官能团连接的流程图； 图2说明了碘甲腺原氨酸与肽的C-末端通过碘甲腺原氨酸的胺官能团连接的流程图； 图3说明了T3氨基酸与肽结合物的合成； 图4说明了口服施用T3钠或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总T3-时间浓度曲线； 图5说明了口服施用T3钠或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总T3Δ-时间浓度曲线； 图6说明了口服施用T3钠或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后各动物的总T3-时间浓度曲线； 图7说明了口服施用T3钠或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后各动物的总T3Δ-时间浓度曲线； 图8说明了口服施用T3钠或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的TSH-时间浓度曲线； 图9说明了口服施用T3钠或V-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总T3-时间浓度曲线；
图10说明了口服施用T3钠或V-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总T3Δ-时间浓度曲线；
图11说明了口服施用T3钠或I-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总T3-时间浓度曲线；
图12说明了口服施用T3钠或I-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总T3Δ-时间浓度曲线；
图13说明了口服施用T3钠或Y-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总T3-时间浓度曲线；
图14说明了口服施用T3钠或Y-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总T3Δ-时间浓度曲线；
图15说明了口服施用T3钠或A2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的总T3-时间浓度曲线；
图16说明了口服施用T3钠或A2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的总T3Δ-时间浓度曲线；
图17说明了口服施用T3钠或P2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的总T3-时间浓度曲线；
图18说明了口服施用T3钠或P2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的总T3Δ-时间浓度曲线；
图19说明了口服施用T3钠或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的总T3-时间浓度曲线； 图20说明了口服施用T3钠或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的总T3Δ-时间浓度曲线； 图21说明了口服施用T3钠、G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、A2-T3、P2-T3或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的各自的总T3-时间浓度曲线； 图22说明了口服施用T3钠、G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、A2-T3、P2-T3或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的各自的总T3Δ-时间浓度曲线； 图23说明了口服施用T3钠或V-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的TSH-时间浓度曲线； 图24说明了口服施用T3钠或I-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的TSH-时间浓度曲线； 图25说明了口服施用T3钠或Y-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的TSH-时间浓度曲线； 图26说明了口服施用T3钠或A2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的TSH-时间浓度曲线； 图27说明了口服施用T3钠或P2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的TSH-时间浓度曲线； 图28说明了口服施用T3钠或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3钠)后的TSH-时间浓度曲线； 图29说明了口服施用T3钠、G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、A2-T3、P2-T3或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3钠)后的总TSH-时间浓度曲线。
发明详述 本发明涉及通过共价修饰来改变碘甲腺原氨酸的药物动力学和药理学性质。化学部分与碘甲腺原氨酸的共价连接可以改变碘甲腺原氨酸的一种或多种以下性质吸收速率、吸收程度、代谢、分布和消除(ADME药物动力学性质)。因此，可以设计改变一种或多种这些特性来提供快速或缓慢释放。此外，改变一种或多种这些特性还可以降低与施用碘甲腺原氨酸相关的副作用。
本发明的一方面包括碘甲腺原氨酸结合物，当其以正常治疗剂量施用时，碘甲腺原氨酸的生物利用度(时间对浓度曲线下面积；AUC)可提供药物有效量的碘甲腺原氨酸。但是，当剂量增加时，相对于母体碘甲腺原氨酸而言，共价修饰的碘甲腺原氨酸的生物利用度开始下降，特别是对于口服剂型而言如此。在超药理学剂量时，与母体碘甲腺原氨酸相比，碘甲腺原氨酸结合物的生物利用度显著降低。在较高剂量时生物利用度的相对降低可降低或减少与碘甲腺原氨酸剂量相关的风险并有助于减少生物利用度的波动。
本发明提供了包含与化学部分共价结合的碘甲腺原氨酸的碘甲腺原氨酸前药。还可以将碘甲腺原氨酸前药描述成结合物，因为它们具有共价连接。还可以将它们描述成条件性生物可逆的衍生物(“CBD”)。
在一项实施方案中，与游离碘甲腺原氨酸相比，碘甲腺原氨酸前药(具有本文所述的结构式之一的化合物)可以显示出一种或多种下述的优点。碘甲腺原氨酸前药可以阻止或减少副作用。优选碘甲腺原氨酸前药提供了当以高于治疗剂量的剂量施用时不增加以上碘甲腺原氨酸的毒性水平的血清释放曲线。与游离碘甲腺原氨酸相比，碘甲腺原氨酸前药可以显示出碘甲腺原氨酸的吸收速率减小和/或清除速率增加。碘甲腺原氨酸前药还可以显示出稳态血清释放曲线。优选碘甲腺原氨酸前药提供了生物利用度但阻止了与现有控释碘甲腺原氨酸产品有关的Cmax尖峰形成、血清浓度升高或释放性质不平稳。优选前药在到达体循环之前被消化道酶有效地代谢成单独的氨基酸。
本发明提供了三碘甲腺原氨酸(T3)或甲状腺素(T4)与载体肽的共价连接，还分别称为肽碘甲腺原氨酸(通称)、肽三碘甲腺原氨酸(T3)或肽甲状腺素(T4)复合物。本发明以肽连接的方式将T3或T4共价连接到载体肽上，连接到载体肽的N-末端、C-末端或氨基酸侧链。在更优选的实施方案中，所述连接不使用连接基。
载体肽本身还可以用作佐剂。在优选的实施方案中，T3或T4与载体肽或氨基酸的N-末端或C-末端共价连接，还称为戴帽T3和T4复合物。在另一项优选的实施方案中，T3或T4直接与载体肽或氨基酸的氨基酸侧链共价连接，还称为侧链T3或T4复合物。
碘甲腺原氨酸可以与一个或多个命名为X和Z的化学部分结合。化学部分可以是与未结合(游离)的碘甲腺原氨酸相比而言降低与化学部分结合的碘甲腺原氨酸的药理学活性的任意部分。所连接的化学部分可以是天然存在的或者是合成的。在一项实施方案中，本发明提供了式I的碘甲腺原氨酸前药 I-Xn-Zm(I) 其中I是碘甲腺原氨酸；X各自独立地是化学部分；Z各自独立地是用作佐剂并不同于至少一个X的化学部分；n是1至50、优选1至10的增量；并且m是0至50、优选0的增量。当m是0时，碘甲腺原氨酸前药是式(II)化合物 I-Xn(II) 其中X各自独立地是化学部分。
式(II)还可以被书写以指明与碘甲腺原氨酸在物理上连接的化学部分 I-X1-(X)n-1(III) 其中I是碘甲腺原氨酸；X1是化学部分，优选单个氨基酸；X各自独立地是与X1相同或不同的化学部分；并且n是1至50的增量。
本发明的化合物、组合物和方法提供了降低的剂量过量的可能性和/或改善碘甲腺原氨酸有关高毒性或次最佳释放性质的特性。
如本文所用的术语碘甲腺原氨酸化合物指式IV化合物，
其中A是碘且B、C和D独立地是氢或碘，这些化合物各自意欲被包括在内作为可用作建立本发明的前药的初始化合物的可能化合物。特别而言，甲状腺素或T4一般称为3∶5，3′∶5′四碘甲腺原氨酸，而T3一般称为3∶5，3′三碘甲腺原氨酸。在式IV中，NH-与氢连接并且式IV的CO-与羟基连接；即分别为NH2和COOH。
本发明的优选的前药是甘氨酸-3，3′，5-三碘-L-甲腺原氨酸盐酸盐。其分子量为744.5。其结构描绘如下
另一种优选的前药是甘氨酸-T4，其具有类似的结构但包括另外的I。
在甲状腺功能正常的或正常状态中，甲状腺分泌T4和T3两者到血流中；对最佳健康和安康而言，两种激素以超过由仅T4外周脱碘所可能产生的那些水平的水平向靶组织的不断可达到性是必需的。因此，本发明允许模拟正常甲状腺的某些活性，即合成含有激素的载体肽。载体肽被蛋白水解后，激素可以以大约与由健康甲状腺所分泌相同的T4∶T3比例被释放到血流中。
连接位置取决于对共价连接所选择的官能团。例如，碘甲腺原氨酸的羧酸与载体肽的N-末端连接，如
图1中所示。或者，羧酸基团可以与适宜地被取代的氨基酸如赖氨酸的侧链连接。T3或T4的胺官能团与载体肽的C-末端连接，如图2中所示。在C-和N-末端两种实例中，实质上形成新肽键的一个单体单元延长了载体肽链。如果T3或T4的胺和羧酸均用于与载体肽连接，则可制备肽连接的散在的T3或T4复合物。如果T3或T4的醇用于与载体肽连接，则侧链、C-末端或N-末端是连接点以获得稳定的复合物，虽然羰基或其等效物可能需要被插入到醇和肽官能团之间。
在本发明的另一项实施方案中，碘甲腺原氨酸-结合物，即T3-结合物或T4-结合物，与如下物质共价结合Ala、Arg、Asn、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Glu、Val、Ala-Ala、Arg-Arg、Asn-Asn、Gln-Gln、Gly-Gly、His-His、Ile-Ile、Leu-Leu、Lys-Lys、Met-Met、Glu-Glu、Phe-Phe、Pro-Pro、Ser-Ser、Thr-Thr、Trp-Trp、Tyr-Tyr、Val-Val、Ala-Ala-Ala、Arg-Arg-Arg、Asn-Asn-Asn、Gln-Gln-Gln、Gly-Gly-Gly、Glu-Glu-Glu、His-His-His、Ile-Ile-Ile、Leu-Leu-Leu、Lys-Lys-Lys、Met-Met-Met、Phe-Phe-Phe、Pro-Pro-Pro、Ser-Ser-Ser、Thr-Thr-Tlir、Trp-Trp-Trp、Tyr-Tyr-Tyr或Val-Val-Val。在另一项优选的实施方案中，化合物是Gly-T3、Gly-T4、Gly-T3、Ile-T3、Tyr-T3、Ala-Ala-T3、Val-T3、Pro-Pro-T3、Phe-Phe-T3、Glu-Glu-T3、Gly-T4、Ile-T4、Tyr-T4、Ala-Ala-T4、Val-T4、Pro-Pro-T4、Phe-Phe-T4、T4-Glu、T4-Glu-Glu、T4-Lys、Glu-T4、Glu-Glu-T4或Lys-T4。应当认识到，所述实施方案各自的定位可以是C-末端、N-末端或者侧链(其中氨基酸提供了侧链连接)。但是，应当理解，所结合的形式涉及共价结合并且盐形式被包括在内。此外，这些化合物还可以是其盐形式以易于贮存或在配制中使用。
本发明提供了将T3或T4传递到患者的方法，该患者是人或非人动物，所述的方法包括将本发明的组合物施用于患者。
本发明的肽碘甲腺原氨酸组合物具有优于单独的T4和T3的优点，因为碘甲腺原氨酸前药(结合物)组合物是天然存在的甲状腺球蛋白的功能性替代物。本发明的方法、化合物和组合物提供了很多重要的优点和进步。本发明的组合物可以以合成方式来制备以降低与其它T3或T4治疗、化合物和组合物相关的纯度和效能问题。本发明的方法和组合物阻止和/或避免了过量剂量(例如“尖峰”)。通过确保剂量重现性和/或减少剂量的可利用性，本发明提供了提高患者顺应性的另外的优点。本发明为T3和/或T4提供了定时释放(time-release)性质。提供定时释放性质也确保了剂量重现性和/或减少所需的剂量数目。
在优选的实施方案中，由本发明提供的定时释放性质不依赖于在制备过程中其它常用的延迟释放或定时释放配制物、例如微囊化基质。这提供了另外的优点可靠的定量和批次间重现性。该实施方案提供了定时释放性质的另外优点，而不增加对T3或T4的水溶性的依赖。因此，定时释放性质不需要另外的配制，例如由pH控制的包肠溶衣的活性剂中所涉及的溶出过程。
由本发明的优选施方案提供的另一个优点是在分子量、分子大小、粒度或其组合的方面对T3或T4传递系统的控制。由该实施方案所提供的对这些物理特性的控制使得扩散速率和药物动力学能够被预测。
在本发明的优选实施方案中，一种或多种碘甲腺原氨酸前药被协同地传递。在另一项实施方案中，本发明的组合物在贮存过程中和/或在通过胃过程中保护T3和T4。在更优选的实施方案中，本发明提供了保护碘甲腺原氨酸化合物、控制其传递或控制其释放或者它们的组合的方法。
在优选的实施方案中，将T3-肽结合物、T4-肽结合物、其组合用于与非结合的碘甲腺原氨酸组合使用。这些组合可以施用于患有与甲状腺相关的病症的患者，包括将本文所述的化合物或组合物施用于需要其的患者。在优选的实施方案中，病症是甲状腺功能减退或抑郁症。在另一项优选的实施方案中，与甲状腺相关的病症包括甲状腺功能正常的甲状腺肿、甲状腺功能正常的病态综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎和甲状腺癌。本发明可以用于治疗、阻止或预防甲状腺功能减退。
本发明以调节的方式提供了生物学上可利用的T3和/或T4的量，因此，可以阻止已知由施用过高剂量的碘塞罗宁(T3)和/或甲状腺素(T4)所产生的副作用。游离T3或游离T4的量由裂解酰胺键并释放活性药物的机制来调节，由此使得由高剂量所产生的不良副作用的可能性最低。此外，还可以提高T3或T4的吸收。
本发明为T3和T4的施用提供了数种益处，例如但不限于延长贮存期和防止在胃中消化；将T3和T4靶向传递到特定的作用部位、特别是特定的器官；通过T3和T4的延迟释放来延长药理学作用；可以将T3和T4组合在一起或与佐剂组合以产生协同作用；促进T3或T4在肠道中吸收；以及配制用于被肠酶、细胞内酶或血清酶消化的靶向传递。
在优选的实施方案中，T3或T4的羧酸基团和胺基团参与与载体肽的共价连接，由此使得活性剂在载体肽内以肽连接的方式散在。在另一项优选的实施方案中，T3或T4的羧酸与载体肽的N-末端共价连接以产生酰胺，本文称为“N-戴帽”。在另一项优选的实施方案中，T3或T4的胺与载体肽的C-末端共价连接以产生酰胺，本文称为“C-戴帽”。
本发明提供了制备包含载体肽以及与载体肽共价连接的T3或T4的组合物的方法。例如，可以按照下述说明将T4与氨基酸的侧链连接以形成活性剂/氨基酸结合物。
以下是氨基酸的C-末端与T3连接的实例。
DCC＝二环己基碳二亚胺 NHS＝N-羟基琥珀酰亚胺 NMM＝4-甲基吗啉 DMF＝二甲基甲酰胺 以下是氨基酸的C-末端与T4连接的实例。
DCC＝二环己基碳二亚胺 NHS＝N-羟基琥珀酰亚胺 NMM＝4-甲基吗啉 DMF＝二甲基甲酰胺 以下是氨基酸的N-末端与T3连接的实例。
NMM＝4-甲基吗啉 DMF＝二甲基甲酰胺 以下是氨基酸的N-末端与T4连接的实例。
NMM＝4-甲基吗啉 DMF＝二甲基甲酰胺 Gly-T4(HCL盐)的合成描绘如下。
Gly-T4.HCl以1H NMR表征；纯度～94％。
Gly-T3(HCl盐)的合成描绘如下。制备NRP409中的原料是3，3′，5-三碘-L-甲腺原氨酸(T3)和Boc-Gly-OSu。3，3′，5-三碘-L-甲腺原氨酸由西格玛-奥尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)获得，Boc-Gly-OSu由巴亨公司(BaChem)获得。
可以使用常规技术来制备载体肽。如果需要特定序列，则可以使用自动肽合成仪。
本发明的复合物可以包含由酸和胺形成酰胺，并且可以通过本文的实施例来制备。在本申请的全文中，图用于描述通过不同官能团将活性剂与多种肽结合物连接的通用流程，从而产生了本发明的不同的实施方案。从流程中本领域技术人员将知道使其它活性剂与其它多肽结合所必需的其它试剂、条件和性质，这些流程意欲是非限制性的实例。这些图还代表关于活性剂结合物长度的本发明的不同实施方案。
本发明广义地教导了与未结合的T3和/或未结合的T4组合的T3-前药和/或T4-前药，以形成本发明的组合物和方法，例如T3-前药和未结合的T4；T4前药和未结合的T3；T3前药、T4前药和未结合的T4等。
本T3和/T4结合物可以与已知的甲状腺药联合施用，所述的已知的甲状腺药例如但不限于所组合的
左甲状腺素/L-甲状腺素、碘塞罗宁、复方甲状腺素(Liotrix)、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶/PTU、天然甲状腺剂、促甲状腺激素α和定时释放的T3。
这些产品将以类似于用现有疗法如
等来治疗甲状腺功能减退患者中所用的那些的水平来使用。可以使用本领域技术人员众所周知的方法来测定用于特定患者的精确水平，包括使用已知技术来监测甲状腺激素的血液水平和据此调节剂量以得到在可接受限度内的血液水平。组合物可特别用于为甲状腺激素提供口服剂量制剂。尽管口服剂量制剂对传递而言是优选的实施方案，但是也可以采用传递已知的碘甲腺原氨酸化合物的方法。
碘甲腺原氨酸可以通过载体肽的C-末端、N-末端或侧链与载体肽连接。优选碘甲腺原氨酸与载体肽的C-末端连接。优选除了载体肽与碘甲腺原氨酸的连接以外，两者均不被进一步取代或保护。在一项实施方案中，除了与碘甲腺原氨酸的连接点之外，化学部分具有一个或多个游离羧基和/或胺末端和/或侧链基团。化学部分可以是这样的游离态或者其酯或盐。
本发明的另一项实施方案是用于安全传递碘甲腺原氨酸的组合物或方法，包括提供治疗有效量的、已经与化学部分共价结合的碘甲腺原氨酸，其中，与传递未结合的碘甲腺原氨酸相比，所述的化学部分改变了碘甲腺原氨酸的吸收速率。另一项实施方案还可以提供通过改变碘甲腺原氨酸的清除速率来降低药物毒性的方法。
本发明的另一项实施方案是缓释碘甲腺原氨酸复合物的组合物或方法，包括提供已经与化学部分共价结合的碘甲腺原氨酸，其中所述的化学部分以这样的速率提供了碘甲腺原氨酸的释放历经延长的时间段、例如8-24小时或更长时间，碘甲腺原氨酸的水平在治疗范围内，但是低于毒性水平。
本发明的另一项实施方案是降低生物利用度或阻止碘甲腺原氨酸毒性释放性质的组合物或方法，包括与化学部分共价结合的碘甲腺原氨酸，其中，与未结合的碘甲腺原氨酸相比，所述的结合的碘甲腺原氨酸保持了稳态血清释放曲线，其可提供治疗有效的生物利用度但阻止了形成尖峰或增加血清浓度。
本发明的另一项实施方案是阻止Cmax尖峰和/或为碘甲腺原氨酸提供更恒定的释放曲线、同时仍然可提供治疗有效的生物利用度曲线的组合物或方法，包括已经与化学部分共价结合的碘甲腺原氨酸。
本发明的另一项实施方案是降低或防止药物组合物的毒性和/或改善其释放和/或为其提供稳态释放的方法，该方法包括将所述的组合物提供给、施用于或开出处方给需要其的人，其中所述的组合物包含与碘甲腺原氨酸共价连接的化学部分。
对于本发明的各种所述方法，可以通过将碘甲腺原氨酸与化学部分结合而获得以下性质。在一项实施方案中，化合物的毒性可以显著低于碘甲腺原氨酸当以其未结合态或作为其盐进行传递时的毒性。在另一项实施方案中，通过口服施用的剂量过量/毒性的可能性被降低或消除了。
本发明的组合物和方法提供了碘甲腺原氨酸，碘甲腺原氨酸当与化学部分结合时通过改善生物利用度曲线和/或更安全的Cmax为碘甲腺原氨酸提供了更安全和/或更有效的剂量和/或降低了用于生物利用度的曲线下面积。
与未结合的碘甲腺原氨酸相比，优选碘甲腺原氨酸前药显示的碘甲腺原氨酸的口服生物利用度为至少约60％AUC(曲线下面积)，更优选至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％。
在一项实施方案中，碘甲腺原氨酸前药提供了在80％至125％、80％至120％、85％至125％、90％至110％或其中增量之内的未结合的碘甲腺原氨酸或用于治疗的现有商品如
的药理学参数(AUC、Cmax、Tmax、Cmin和/或t1/2)。应当知道，这些范围可以但不必是对称的，例如85％至105％。
在另一项实施方案中，碘甲腺原氨酸前药的毒性显著低于未结合的碘甲腺原氨酸的毒性。例如，在优选的实施方案中，急性毒性的致死性比口服施用未结合的碘甲腺原氨酸小1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或其中的增量。
根据本发明且如本文所用的以下术语被定义为具有以下含义，另有明确说明除外。
本发明的化合物、组合物和方法采用“碘甲腺原氨酸结合物”，其还称为碘甲腺原氨酸前药。
“碘甲腺原氨酸”广义地指三碘甲腺原氨酸(T3)、碘塞罗宁、3，5-二碘甲腺原氨酸(3，5-T2)、3，3′-二碘甲腺原氨酸(3，3′-T2)、反三碘甲腺原氨酸(3，3′，5′-三碘甲腺原氨酸，rT3)以及3-单碘甲腺原氨酸(3-T1)、甲腺原氨酸(T4)、二碘酪氨酸和碘酪氨酸。
在整个本申请中，“化学部分”-有时称为“结合物”或“载体”-的使用意欲包括降低药理学活性直至碘甲腺原氨酸被释放的任意化学物质，这些化学物质可以是天然存在的或合成的，至少包括载体肽、糖肽、碳水化合物、脂质、核酸、核苷或维生素。优选化学部分通常被认为是安全的(“GRAS”)。
在整个本申请中，“载体肽”的使用意欲包括天然存在的氨基酸、合成的氨基酸及其组合。特别是载体肽意欲至少包括单一的氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或核酸-氨基酸肽。载体肽可以包含天然存在或合成的氨基酸的均聚物或杂聚物。
术语“直链载体肽”的使用意欲包括通过-C(O)-NH-键(本文还称为“肽键”)连接但是可以沿载体肽的侧链被取代的氨基酸。不通过肽键连接在一起或不只通过肽键连接的氨基酸不意欲包括在直链载体肽的定义内。
术语“未取代的载体肽”的使用意欲包括通过-C(O)-NH-键连接并且沿载体肽的侧链不另外被取代的氨基酸。不通过肽键连接在一起或不只通过肽键连接的氨基酸不意欲包括在未取代的载体肽的定义内。
“寡肽”意欲包括2个氨基酸至10个氨基酸。“多肽”意欲包括2至50个氨基酸。
“碳水化合物”包括糖、淀粉、纤维素和有关化合物，例如(CH2O)n(其中n是大于2的整数)或Cn(H2O)n-1(其中n大于5)。更具体的实例例如包括果糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、甘油醛、二羟基丙酮、赤鲜糖、核糖、核酮糖、木酮糖、半乳糖、甘露糖、景天庚酮糖、神经氨酸、糊精和糖原。
“糖蛋白”是含有与蛋白质共价连接的碳水化合物(或聚糖)的化合物。碳水化合物可以是单糖、二糖、低聚糖、多糖或其衍生物(例如磺基-或磷酸基-取代的)的形式。
“糖肽”是包括与寡肽连接的碳水化合物的化合物，所述的寡肽由L-和/或D-氨基酸组成。糖氨基酸是通过任意种类的共价键与单一氨基酸连接的糖。糖基氨基酸是包括通过糖基键(O-、N-或S-)与氨基酸连接的糖的化合物。
“载体范围”或“载体大小”根据所需的作用来确定。优选1至12个化学部分，优选1至8个部分。在另一项实施方案中，所连接的化学部分的数目是具体的数目，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10等。或者，化学部分可以根据其分子量来描述。优选结合物重量低于约2,500kD，更优选低于约1,000kD，最优选低于约500kD。
如本文所用的“组合物”广义地指含有碘甲腺原氨酸结合物的任意组合物。“药物组合物”指含有碘甲腺原氨酸结合物的任意组合物，其仅包含药用可接受的组分，例如排除了用于免疫目的的碘甲腺原氨酸结合物。
短语如“减少”或“降低”的使用包括药理学活性在至少一种ADME特性或AUC、Cmax、Tmax、Cmin和t1/2中至少一个方面有至少10％的变化。例如，变化也可以大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或其它增量。
短语“类似的药理学活性”的使用表示两种化合物显示出具有基本上相同的AUC、Cmax、Tmax、Cmin和/或t1/2参数的曲线，优选相互在约30％之内，更优选在约25％、20％、10％、5％、2％、1％或其它增量之内。
“Cmax”被定义为在给药间隔期间得到的体内游离碘甲腺原氨酸的最大浓度。
“Tmax”被定义为达到最大浓度的时间。
“Cmin”被定义为给药后体内碘甲腺原氨酸的最小浓度。
“t1/2”被定义为体内碘甲腺原氨酸的量降低到其值一半所需要的时间。
在整个本申请中，术语“增量”用于定义不同精密度的数值，例如最接近的10、1、0.1、0.01等。增量可以四舍五入为任意可测的精密度。例如，范围1至100或其中的增量包括范围如20至80、5至50、0.4至98和0.04至98.05。
如本文所用的“甲状腺功能减退”广义地指其中甲状腺不能产生足够的甲状腺激素的病症。其还称为“粘液性水肿”和“成人甲状腺功能减退”。
如本文所用的“甲状腺”广义地指位于颈前部并正好在喉下的腺体，该腺体可分泌控制代谢的激素、即甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。
如本文所用的“患者”广义地指需要治疗的任意动物，最优选患有甲状腺疾病、甲状腺病症或与甲状腺相关的病症的动物。患者可以是临床患者，例如人或兽类患者如陪伴动物、驯养动物、家畜、外来动物或动物园动物。动物可以是哺乳动物、爬行动物、鸟、两栖动物或无脊椎动物。
如本文所用的“哺乳动物”广义地指任意和所有的哺乳纲温血脊椎动物，包括人、非人灵长类、猫科、犬科、大鼠、猪、马、羊等。
如本文所用的“预治疗”广义地指在接受本发明的碘甲腺原氨酸化合物或组合物之前发生的任意和所有的准备、治疗或方案。
如本文所用的“治疗”广义地指预防疾病，即，在可能患有或易于患有疾病但是还没有经历或显示出疾病症状的患者中使疾病的临床症状不发展；抑制疾病，即，遏制或降低疾病或其临床症状的发展；和/或减轻疾病，即，使疾病或其临床症状消退。治疗还囊括减轻体征和/或症状。
如本文所用的“治疗有效量”广义地指当施用于患者来治疗甲状腺病症时足以实现对甲状腺病症的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及所治疗患者的年龄、体重等而改变。
碘甲腺原氨酸前药或组合物的“有效剂量”或“有效量”对治疗甲状腺病症或为甲状腺病症提供预防而言是必需的。
如本文所用的“患者的选择”和“患者的筛选”广义地指选择适宜的患者来接受本文所述的治疗的实践。多种因素包括但不限于年龄、体重、健康史、药物、手术、损伤、病症、病患、疾病、感染、性别、种族性、遗传标记、多态现象、肤色和对T3或T4治疗的敏感性。其它因素还包括由医师使用来确定患者是否适于接受本文所述的治疗的那些。
如本文所用的“诊断”广义地指检验、评价、测定和确定患者是否患有甲状腺疾病的实践。
如本文所用的“甲状腺疾病”广义地包括甲状腺功能正常的甲状腺肿、甲状腺功能正常的病态综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、抑郁、甲状腺炎和甲状腺癌等。
如本文所用的“与甲状腺相关的病症”广义地包括甲状腺功能正常的甲状腺肿、甲状腺功能正常的病态综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、抑郁、甲状腺炎和甲状腺癌等。
关于立体化学，本专利意欲包括所有讨论的化合物，无论其绝对构型如何。因此，讨论了天然的L-氨基酸，但是还包括D-氨基酸的使用。
对于本文所述的各实施方案，载体肽可以包含一种或多种天然存在的(L-)氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸。另一种优选的氨基酸是β-丙氨酸。在另一项实施方案中，氨基酸或肽包含一种或多种D-形式的天然存在的氨基酸。在另一项实施方案中，氨基酸或肽包含一种或多种非天然的、非标准的或合成的氨基酸，例如氨基己酸、联苯基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、高苯丙氨酸(homophenylalanine)、高丝氨酸、高酪氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3，4，5，6五氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、哌可酸、肌氨酸、四氢异喹啉-3-甲酸和叔亮氨酸。在另一项实施方案中，氨基酸或肽包含一种或多种氨基酸醇。在另一项实施方案中，氨基酸或肽包含一种或多种N-甲基氨基酸。
在另一项实施方案中，表中所列的特定的载体可以具有一个或多个被20种天然氨基酸之一取代的氨基酸。优选取代是被在结构或电荷上与序列中的氨基酸类似的氨基酸取代。例如，异亮氨酸(Ile)[I]在结构上与亮氨酸(Leu)[L]非常类似，酪氨酸(Tyr)[Y]与苯丙氨酸(Phe)[F]类似，丝氨酸(Ser)[S]与苏氨酸(Thr)[T]类似，半胱氨酸(Cys)[C]与甲硫氨酸(Met)[M]类似，丙氨酸(Ala)[A]与缬氨酸(Val)[V]类似，赖氨酸(Lys)[K]与精氨酸(Arg)[R]类似，天冬酰胺(Asn)[N]与谷氨酰胺(Gln)[Q]类似，天门冬氨酸(Asp)[D]与谷氨酸(Glu)[E]类似，组氨酸(His)[H]与脯氨酸(Pro)[P]类似，而甘氨酸(Gly)[G]与色氨酸(Trp)[W]类似。或者，可以根据亲水性质(即极性)或与20种必需氨基酸有关的其它一般特性来选择优选的氨基酸取代情况。尽管优选的实施方案因为20种天然氨基酸具有GRAS特性而使用它们，但是可以知道，也可以考虑不影响氨基的基本特性的、沿氨基酸链的小取代。
此处是根据侧链特性将氨基酸分类的名单 ·脂肪族类丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸 ·芳香族类苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸 ·酸性类天门冬氨酸、谷氨酸 ·碱性类精氨酸、组氨酸、赖氨酸 ·羟基酸类(hydroxylic)丝氨酸、苏氨酸 ·含硫类半胱氨酸、甲硫氨酸 ·胺酸类(amidic)(含有酰胺基团)天冬酰胺、谷氨酰胺。
碘甲腺原氨酸结合物还可以是盐的形式。可药用盐、例如无毒的无机和有机酸加成盐是本领域已知的。示例性的盐包括但不限于2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、安索酸盐、天冬氨酸盐、苯基磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、枸橼酸盐、clavulariate(克拉维酸盐)、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、finnarate(非那酸盐)、葡庚酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、磷酸甘油、乙二醇基对氨苯基胂酸盐(glycollylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、己基间二苯酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、磷酸盐、phosphateldiphosphate(磷酸盐二磷酸盐)、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、sulfosaliculate(磺基水杨酸盐)、suramate(舒拉酸盐)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、十一烷酸盐和戊酸盐等。
在本发明中，碘甲腺原氨酸可以通过酮基和连接基与肽共价连接。该连接基可以是含有2-6个原子(具有一个或多个杂原子如O、S、N)和一个或多个官能团(例如胺、酰胺、醇或酸)的小的线型或环状分子，或者可以由氨基酸或碳水化合物的短链组成。例如，葡萄糖将适宜作为连接基。
在本发明的另一项实施方案中，连接基可以选自所有化学类别的化合物以便实际上可以连接肽的任意侧链。连接基应该具有功能性侧基如羧酸基、醇基、硫羟基、肟基、腙基(hydraxone)、酰肼基或胺基以与载体肽共价连接。在一项优选的实施方案中，碘甲腺原氨酸的醇基通过连接基与肽的N-末端共价连接。在另一项优选的实施方案中，碘甲腺原氨酸的酮基通过形成酮缩醇而与连接基连接，并且连接基具有与载体肽连接的侧基。将有机化合物与肽的N-末端类型连接的实例包括但不限于萘基乙酸与LH-RH的连接、香豆酸与阿片样肽的连接以及1，3-二烷基-3-酰基三氮烯与四肽胃泌素和五肽胃泌素的连接。作为另一个实例，存在已知的技术用于形成肽连接的生物素和肽连接的吖啶。
除了碘甲腺原氨酸前药外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种医药添加剂。医药添加剂包括大范围的物质，包括但不限于稀释剂和填充物质、粘合剂和粘着剂、润滑剂、助流剂、增塑剂、崩解剂、载体溶剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂和稳定剂、吸附剂以及本领域已知的其它医药添加剂。
润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、粉状硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、二氧化硅、硅酸镁、胶体二氧化硅、二氧化钛、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇和矿物油。
用于制剂的表面活性剂包括但不限于月桂硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇、聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物和季铵盐；赋形剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇、钾、钠和镁的盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；胶凝剂，例如胶状粘土；增稠剂，例如西黄蓍胶或海藻酸钠；泡腾合剂；以及润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫酸盐。
着色剂可以用于改善外观或帮助识别药物组合物。参见21 C.F.R.，第74部分。示例性的着色剂包括D&C红色第28号、D&C黄色第10号、FD&C蓝色第1号、FD&C红色第40号、FD&C绿色第3号、FD&C黄色第6号和食用墨。
在其中药物组合物被压制成固体剂型如片剂的实施方案中，粘合剂可以帮助成分保持在一起。粘合剂包括但不限于糖，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；玉米糖浆；大豆多糖、明胶；聚维酮(例如
)；普鲁兰；纤维素衍生物，例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如
)、羟丙基纤维素(例如
)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；卡波姆(例如
)；聚乙烯聚吡咯烷酮、聚乙二醇(
)；药用釉料；海藻酸类，例如海藻酸和海藻酸钠；树胶，例如阿拉伯胶、瓜尔胶和阿拉伯胶；西黄蓍胶；糊精和麦芽糖糊精合剂；乳衍生物，例如乳清；淀粉，例如预胶化淀粉和淀粉糊；氢化植物油和硅酸镁铝，以及本领域技术人员已知的其它常规粘合剂。示例性的非限制性填充物质包括糖、乳糖、明胶、淀粉和二氧化硅。
助流剂可以改善非压缩性固体剂型的流动性并且可以改善给药的准确性。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、雾状二氧化硅、硅胶、滑石粉、三硅酸镁、硬脂酸镁或硬脂酸钙、粉状纤维素、淀粉和磷酸钙。
增塑剂包括但不限于疏水和/或亲水增塑剂，例如酞酸二乙酯、酞酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、cronotic acid(巴豆酸)、丙二醇、蓖麻油、三醋汀、聚乙二醇、丙二醇、甘油和山梨醇。增塑剂可特别用于含有聚合物的药物组合物以及用于软胶囊剂和薄膜衣片剂。
矫味剂可改善适口性并且可以特别用于可咀嚼片剂或液体剂型。矫味剂包括但不限于麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷脑、枸橼酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。甜味剂包括但不限于山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖。
改善贮存性的防腐剂和/或稳定剂包括但不限于醇类、苯甲酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸。
崩解剂可以增加药物组合物的溶出速率。崩解剂包括但不限于海藻酸类如海藻酸和海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-
)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如
)、聚乙烯聚吡咯烷酮(Plasone-
)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠(例如
)。
稀释剂可增加剂型的体积并且可以使剂型更易于操作。示例性的稀释剂包括但不限于用于固体剂型如片剂和胶囊剂的乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、淀粉和磷酸钙；用于软胶囊剂的橄榄油和油酸乙酯；用于液体剂型如混悬剂和乳剂的水和植物油。另外的适宜的稀释剂包括但不限于蔗糖、葡聚糖结合剂、糊精、麦芽糖糊精合剂、微晶纤维素(例如
)、微细纤维素(microfine cellulose)、粉状纤维素、预胶化淀粉(例如淀粉
)、磷酸钙二水合物、大豆多糖(例如
)、明胶、二氧化硅、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、山梨醇、甘露醇、高岭土、聚甲基丙烯酸酯(例如
)、氯化钾、氯化钠和滑石粉。
在其中药物组合物被配制用于液体剂型的实施方案中，药物组合物可以包括一种或多种溶剂。适宜的溶剂包括但不限于水、醇如乙醇和异丙醇、二氯甲烷、植物油、聚乙二醇、丙二醇和甘油或者其混合物和组合。
药物组合物可以包含缓冲剂。缓冲剂包括但不限于乳酸、枸橼酸、乙酸、乳酸钠、枸橼酸钠和乙酸钠。
适用于缓释制剂的亲水性聚合物包括一种或多种天然或者部分或全部合成的亲水性树胶，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、槐豆胶、瓜尔胶或刺梧桐树胶；改性纤维素物质，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素(hydroxomethylcellulose)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素；蛋白质类物质，例如琼脂、果胶、角叉菜(胶)和海藻酸类；和其它亲水性聚合物，例如羧聚乙烯、明胶、酪蛋白、玉米醇蛋白、膨胀土、硅酸镁铝、多糖、变性淀粉衍生物，以及本领域技术人员已知的其它亲水性聚合物或者这类聚合物的组合。
本领域普通技术人员将知道可用于获得特定释放性质的多种结构如珠构造和包衣。对于剂型，还可能将本领域普通技术人员已知的任意形式的释放进行组合。这些释放形式包括立即释放、延长释放、脉冲释放、可变释放、控制释放、定时释放、缓慢释放、延迟释放、长效及其组合。获得立即释放、延长释放、脉冲释放、可变释放、控制释放、定时释放、缓慢释放、延迟释放、长效特性及其组合的能力是本领域已知的。例如参见U.S.6,913,768。
但是，应当指出，当与立即释放组合相比时，碘甲腺原氨酸结合物可控制碘甲腺原氨酸历经延长的时间释放到消化道中，从而使性质得以改善，并且可以在不加入以上添加剂的情况下降低和/或防止毒性。在优选的实施方案中，不需要使用另外的缓慢释放添加剂以获得变钝的或降低的药物动力学曲线并获得治疗有效量的碘甲腺原氨酸释放。
用于成人的剂量范围将取决于多种因素，包括患者的年龄、体重和病症以及施用途径。片剂和以分离单位提供的其它呈现形式方便地含有日剂量或其适宜分数的碘甲腺原氨酸结合物。剂型可以含有的剂量为约2.5mg至约500mg、约10mg至约300mg、约10mg至约100mg、约25mg至约75mg或其中的增量。在优选的实施方案中，剂型含有5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的碘甲腺原氨酸前药。
片剂和以分离单位提供的其它呈现形式可以含有日剂量或其适宜分数的一种或多种碘甲腺原氨酸前药。
本发明的组合物可以在24小时期间以部分剂量、即分次剂量施用一次或多次、在24小时期间以单剂量施用、在24小时期间以双剂量施用或者在24小时期间以双剂量以上的剂量施用。分次剂量、双剂量或其它多剂量可以在24小时期间同时或在不同时间施用。这些剂量相互可以是不均匀的剂量，或者对于在不同施用时间的各组分而言是不均匀的剂量。优选每天施用一次单剂量。
同样，本发明的组合物可以以泡罩包装或其它这类药物包装来提供。此外，本发明主题的组合物还可以包括或附有允许个体将组合物识别为用于所规定治疗的产品的标记。此外，标记还可以包括以上指定的施用组合物的时间期限的说明。例如，标记可以是表明施用组合物的日期中具体或大致时间的时间标记，或者标记可以是表明施用组合物的星期中的日子的目标记。泡罩包装或其它组合包装还可以包括第二种药物产品。
本发明的化合物可以通过多种剂型来施用。本领域普通技术人员已知的任意生物学上可接受的剂型及其组合均可被考虑。这类剂型的实例包括而不限于可咀嚼片剂、速溶片剂、泡腾片剂、可重构粉末、酏剂、液体、溶液剂、在水性液体或非水性液体中的混悬剂、乳剂、片剂、注射器、多层片剂、双层片剂、胶囊剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、胶囊形片剂、锭剂、可咀嚼锭剂、珠剂、粉末、颗粒剂、细粒剂(particles)、微粒剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、栓剂、乳膏剂、局部剂型、吸入剂、气溶胶吸入剂、贴剂、细粒吸入剂、植入剂、贮库植入剂、可吞咽剂(ingestibles)、注射剂(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)、输液剂、乳剂、卫生棒剂(health bars)、糖膏剂(confections)、动物饲料、谷类、酸乳酪、谷类涂层、食物、营养食物、功能性食物及其组合。优选所述的组合物可以是任意已知的各种片剂(例如可咀嚼片剂、常规片剂、薄膜衣片剂、压制片剂)、胶囊剂、用于口服施用的液体分散体(例如糖浆剂、乳剂、溶液剂或混悬剂)的形式。
但是，传递本发明的抗滥用(abuse-resistant)的碘甲腺原氨酸化合物的最有效方法是经口服，以允许最大量地释放碘甲腺原氨酸来提供治疗有效性和/或缓慢释放并同时保持抗滥用性。当通过口服途径传递时，与单独的碘甲腺原氨酸相比，碘甲腺原氨酸优选历经延长的时间被释放到循环中。
优选碘甲腺原氨酸结合物足够紧密以使总施用尺寸减小。较小尺寸的碘甲腺原氨酸前药剂型可促进吞咽容易性。
对于口服施用，含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂的细粉或颗粒可以以顿服形式、在水或糖浆剂中、在干燥状态的胶囊剂或小药囊中、在其中可以包括助悬剂的非水性混悬剂中或者在水或糖浆剂中的混悬剂中呈现。当期望或需要时，可以包括矫味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂或乳化剂。
优选本发明的组合物是适于口服施用的形式。通常应用的口服制剂在US2003/0050344中有进一步描述，该文献整体引入本文作为参考。另外的口服制剂在美国药典第28卷(2005)中有描述，并且可以在http://www.fda.gov/cder/dsm/DRG/drg00201.htm中找到。
因此，本发明还提供了包括提供、施用、开出处方或使用碘甲腺原氨酸前药的方法。本发明还提供了包含碘甲腺原氨酸前药的药物组合物。该药物组合物的制剂可以任选地提高或获得所需的释放性质。
前药和组合物的示例性用途列于下表A中。
表A 应当理解，可以使用本领域已知的标准药理学模型来证明本发明的组合物的药理学活性。对于所述的各实施方案，可以实现如本说明书通篇所描述的一种或多种特性。还应当认识到，本说明书通篇所描述的化合物和组合物可用于多种新的治疗方法、降低毒性、改善释放性质等。实施方案可以获得一种或多种结合物，其所具有的碘甲腺原氨酸毒性显著低于未结合的碘甲腺原氨酸的毒性。
实施例 上述实施方案的任意特征可以与上述实施方案的任意其它特征组合使用。可以使用以下分析方法来验证氨基酸和肽结合物的合成核磁共振、高分辨率质谱法或元素分析以及熔点或差示扫描量热法(DSC)。
为了帮助更彻底地理解本发明，下文提供了实施例。但是，本发明的范围不限制于在这些实施例中公开的具体实施方案，这些具体实施方案仅是为了说明的目的。例如，当实施例涉及T3化合物和组合物时，应当考虑T4化合物可以被制备并且将提供与下述的T3化合物和组合物类似的特性。
以下是可以根据本发明来制备和连接的优选的载体肽的非限制性实例Ala、Arg、Ash、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val、Ala2、Gly2、Ile2、Leu2、Lys2、Phe2、Pro2、Ser2、Thr2、Tyr2、Val2、Ala3、Gly3、Ile3、Leu3、Phe3、Tyr3和Val3。
在实施例中和在整个本专利中使用了以下缩写 G-T3＝甘氨酸-T3结合物 Gly-T3＝甘氨酸-T3结合物 Gly-T3＝2-(2-氨基乙酰氨基)-3-(4-(4-羟基-3-碘苯氧基)-3，5-二碘苯基)丙酸盐酸盐 N＝动物数目 N/A＝不可应用 NS＝没有样品 PO＝口服途径 T3＝3，3，4-三碘-L-甲状腺素 TSH＝促甲状腺激素 实施例1氨基酸琥珀酸酯的制备 向N-保护的氨基酸(1.0当量)在二噁烷(22ml/克氨基酸)中的溶液中加入N-甲基吗啉(1.1当量)和1，3-二环己基碳二亚胺(1.1当量)。在氩气下于环境温度将该溶液搅拌过夜。然后滤除二环己脲，将滤液在减压下浓缩。于0℃将产物在丙酮/己烷中重结晶，干燥，得到相应的N-保护的氨基酸琥珀酸酯。
实施例2二肽和三肽琥珀酸酯的制备 将适宜的氨基酸(1.5当量)溶解于N，N-二甲基甲酰胺/二噁烷/H2O(2∶2∶1)中。加入N-甲基吗啉(3.0当量)和N-保护的氨基酸琥珀酸酯(1.0当量)，在氩气下于环境温度将该溶液搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯，将有机层用2％乙酸、水、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。将有机萃取液浓缩，真空干燥，得到二肽。二肽琥珀酸酯的合成方法与氨基酸琥珀酸酯的合成方法相同。使用与合成二肽琥珀酸酯相同的方法制备三肽琥珀酸酯，不同的是使适宜的N-保护的二肽琥珀酸酯与氨基酸反应以形成三肽、然后转化为琥珀酸酯。
实施例3被保护的氨基酸T3的制备 向T3(1.0当量)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中加入N-甲基吗啉(2.5当量)和被保护的氨基酸琥珀酸酯(1.1当量)。在氩气下于环境温度将该溶液搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂。加入水，将混合物搅拌15分钟，然后在减压下除去溶剂。将粗产物混合物溶解于乙酸乙酯中，用21/2％乙酸(水溶液)、盐水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥。在减压下除去有机萃取液中的溶剂，通过制备型HPLC进行纯化，得到所需的产物。如图3所示。
实施例4被保护的氨基酸T3的脱保护 将被保护的氨基酸苯丙胺结合物溶解于4N HCl在二噁烷中的溶液(25ml)中，在氩气下于环境温度搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，得到氨基酸结合物。
实施例5制备Gly-T3(HCl盐)的方法 在20加仑玻璃衬的反应器内以单罐法反应进行了药物Gly-T3·HCl的制备。为了限制工作人员与有效材料接触，在隔离器内将起始试剂T3在THF中制备成浆液。然后通过聚四氟乙烯管将所得浆液转移到20加仑反应器中。随后，将Boc-Gly-OSu溶解于THF中，转移到20加仑反应器中，然后将DIEA溶解于THF中，也转移到20-加仑反应器中。于环境温度将该混悬液搅拌15小时，该混悬液变为澄清溶液。在过程中通过HPLC(％AUC)测定15小时后收集的样品，表明所需化合物Boc-Gly-T3的纯度为98.5％。然后通过加入水将反应物淬灭，通过蒸馏除去THF。然后加入溶剂TBME，于5至10℃将批料搅拌过夜。将溶液用20％Na2SO4/NaHSO4缓冲水溶液酸化。将产物在TBME中萃取，在60L PopeTM桶中合并有机层，用Na2SO4干燥。然后通过0.22μm过滤器将干燥的溶液过滤，加入到20加仑反应器中，于15℃搅拌过夜。通过蒸馏除去TBME，然后进行IPAc追踪(连续加入)，同时于15℃将批料搅拌过夜。通过用30psi HCl气体对20加仑反应器顶部空间加压3小时30分钟将中间体进行Boc脱保护。将所得沉淀物在隔离器内过滤，用IPAc洗涤，在真空干燥箱内于35℃干燥110小时。在过程中通过GC测定，表明存在6.13％残余的IPAc。因此，将固体水合(水置换)约24小时，在真空干燥箱中于35℃干燥50小时至恒重。将材料包装在琥珀色玻璃瓶中，将其置于聚乙烯袋中，于-20℃用干燥剂贮存。
实施例6二肽T3的制备 肽结合物的合成方法与氨基酸结合物的合成方法相同，不同的是使用适宜的二肽琥珀酸酯代替氨基酸琥珀酸酯。
实施例7三肽T3的制备 三肽结合物的合成方法与氨基酸结合物的合成方法相同，然后使适宜的二肽琥珀酸酯与氨基酸结合物反应，形成三肽。
所有试剂均以获得时的形式使用。在Bruker 300MHz(300)或JEOL500MHz(500)NMR分光光度计上使用四甲基硅烷作为内标进行1HNMR。
实施例8体内性能研究 体内性能研究的材料和方法 固体剂量口服传递 在Sprague-dawley大鼠(～250g)中测定了化合物。传递了作为胶囊剂内容物的所规定剂量。在胶囊剂传递后2、4、6、9、12和24小时从大鼠中采集血清。通过ELISA使用市售试剂盒(总三碘甲腺原氨酸(总T3)ELISA试剂盒，产品#1700，阿尔法诊断公司(ALPHA DIAGNOSTIC)，San Antonio，TX)测定了总血清T3浓度。通过ELISA使用市售试剂盒(总甲腺原氨酸(总T4)ELISA试剂盒，产品#1100，阿尔法诊断公司(ALPHA DIAGNOSTIC)，San Antonio，TX)测定了总血清T4浓度。
溶液剂量口服传递 在Sprague-dawley大鼠(～250g)中测定了化合物。传递了作为在0.5％碳酸氢钠缓冲液中的口服溶液的所规定剂量，该口服溶液具有含12mcgT3/kg的T3钠盐或含等量T3的三碘甲腺原氨酸组合物。在收集0小时的血清后立即对大鼠进行给药。在胶囊剂传递后2、4、6、9、12和24小时从大鼠中采集血清。通过ELISA使用市售试剂盒(总三碘甲腺原氨酸(总T3)ELISA试剂盒，产品#1700，阿尔法诊断公司(ALPHA DIAGNOSTIC)，San Antonio，TX)测定了总血清T3浓度。通过ELISA使用市售试剂盒(总甲腺原氨酸(总T4)ELISA试剂盒，产品#1100，阿尔法诊断公司(ALPHA DIAGNOSTIC)，San Antonio，TX)测定了总血清T4浓度。
应用上述通用方法获得下述的实验数据。这些方法在计时和大鼠体重等方面可经过小的改变。
体内性能研究结果 优选的T3的氨基酸和肽结合物的AUC和dAUC(delta-AUC) 在甲状腺功能减退的大鼠中口服施用T3钠或氨基酸结合物甘氨酸-T3 HCl(G-T3)后总T3和TSH的药物动力学评价 将T3钠、G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、A2-T3、P2-T3或F2-T3以等摩尔剂量施用于由于在评价前约一周切除了甲状腺而导致的甲状腺功能减退的Sprague-Dawley大鼠(12μg/kg T3；HED～120μg T3钠；每组n＝6)。在0小时(给药前)、给药后1、2、4、6、8和12小时采集血清，通过化学发光免疫分析法(Immulite CIA)分析总T3和TSH。总T3和总T3Δ(0小时基线以上的增加)的药物动力学参数总结在表1中。与用T3钠给药的动物相比，在用G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、P2-T3或F2-T3给药的大鼠中观察到了总T3(图4、9、11、13、17和19)和总T3Δ(图5、10、12、14、18和20)有更逐步的增加，伴有缓释药物动力学性质。在给药后1小时，用T3钠给药的动物的总T3的平均水平为577ng/ml，与此相比，用G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、P2-T3和F2-T3给药的动物的总T3的平均水平分别为327.3、429.5、432.7、403.3、431和433.1ng/ml。申请人注意到，对于A2-T3，这些值可以存在一些改变(
图15和16)。T3钠的总T3的Cmax为685.5ng/dL，与此相比，G-T3的总T3的Cmax为539ng/dL。用T3钠给药的动物的AUC最末值为5230ng.h/dL，与此相比，用G-T3给药的动物的AUC最末值为4555ng.h/dL，各化合物的总T3的生物利用度大约是相等的。总T3Δ参数显示与总T3参数类似的性质。T3钠的总T3的Tmax为3.2小时，与此相比，G-T3的总T3的Tmax增加到了4小时。
与T3钠相比，对G-T3观察到总T3和总T3Δ的AUC最末和Cmax的变异性(CV％)降低了(表1)。值得注意的是，G-T3的总T3Δ的Cmax的变异性(14％)约为在施用T3钠后观察到的变异性(27.9％)的一半。绘制各动物的总T3(图6)和总T3Δ(图7)的浓度曲线，说明与T3钠相比，来自G-T3的T3吸收的变异性降低了。绘制各动物的总T3(图21)和总T3Δ(图22)的结合物浓度曲线，说明与T3钠相比，来自G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、P2-T3和F2-T3的T3吸收的变异性降低了。
TSH水平响应于G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、P2-T3、A2T3、F2-T3或T3钠的施用而迅速降低，并且显示出类似的药物动力学性质(图8和23-29)。在给药后1小时后水平迅速降低，并且持续下降直至6小时。各化合物的TSH从8小时水平至12小时水平出现了小的增加。
当与T3钠相比时，G-T3提供了T3的延迟释放，并伴有总T3Cmax降低、Tmax增加和大约相等的生物利用度。G-T3降低了总T3和总T3Δ的Cmax和AUC最末的变异性。响应于G-T3或T3钠的施用，观察到了TSH水平有类似的降低。
本发明的前药可用作甲状腺功能减退的激素替代疗法。例如，前药如Gly-T3将优选地提供与T3钠相当的生物利用度，但是，相对于T3钠的立即释放而言，具有较慢的吸收速率和降低的T3峰水平。临床前研究已经证明本发明的前药当在大鼠中与T3钠相比时具有延迟的吸收、降低的Cmax和大约相等的生物利用度。
表1.总T3和总T3Δ药物动力学参数 表2.口服施用T3钠后单独动物的总T3(ng/dL) 表3.口服施用G-T3后单独动物的总T3(ng/dL) 表4.口服施用T3钠后单独动物的总T3Δ(ng/dL) 表5.口服施用G-T3后单独动物的总T3Δ(ng/dL) 表6.口服施用T3钠后单独动物的TSH(μIU) 表7.口服施用G-T3后单独动物的TSH(μIU) 表8.T3对比于T3结合物-总T3(ng/dL)对比于时间 表9.T3对比于T3结合物-总T3Δ(ng/dL)对比于时间 表10.T3对比于T3结合物-TSH(μIU)对比于时间
权利要求
1.包含至少一种肽碘甲腺原氨酸或其盐以及至少一种非肽碘甲腺原氨酸或其盐的组合物。
2.权利要求1的组合物，包含Gly-T3或其盐以及T4或其盐。
3.权利要求1的组合物，包含Gly-T4或其盐以及T3或其盐。
4.组合物，包含Gly-T3或其盐以及Gly-T4或其盐。
5.治疗甲状腺疾病的方法，该方法包括给人患者口服施用碘甲腺原氨酸前药或其盐，其中所述的前药包含与肽载体的C-末端共价结合的单独的碘甲腺原氨酸，其中载体肽少于5个氨基酸。
6.权利要求5的方法，其中所述的碘甲腺原氨酸是T3。
7.权利要求5的方法，其中所述的碘甲腺原氨酸是T4。
8.权利要求6的方法，其中所述的载体肽是单独的氨基酸。
9.权利要求6的方法，其中所述的载体肽是Gly、Lys、Glu、Ile、Tyr、Val、Ala-Ala、Pro-Pro、Glu-Glu或Phe-Phe。
10.权利要求8的方法，其中所述的前药是盐形式。
11.权利要求8的方法，其中所述的盐形式是HCl盐、乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐或酒石酸盐。
12.权利要求8的方法，其中所述的盐形式是HCl盐。
13.权利要求8的方法，其中所述的前药是Gly-T3或其盐。
14.权利要求8或13的方法，其中所述的病症是甲状腺功能减退。
15.权利要求8或13的方法，其中所述的病症是抑郁症。
16.Gly-T3。
17.Ile-T3。
18.Tyr-T3。
19.Ala-Ala-T3。
20.Val-T3。
21.Pro-Pro-T3。
22.Phe-Phe-T3。
23.Gly-T4。
24.Ile-T4。
25.Tyr-T4。
26.Ala-Ala-T4。
27.Val-T4。
28.Pro-Pro-T4。
29.Phe-Phe-T4。
30.T4-Glu。
31.T4-Glu-Glu。
32.T4-Lys。
33.Glu-T4。
34.Glu-Glu-T4。
35.Lys-T4。
全文摘要
本发明涉及包含T3和/或T4的氨基酸和肽结合物的组合物。T3或T4通过肽载体的N-末端、C-末端、侧链与至少一个氨基酸共价连接，和/或在肽链内散在。还讨论了保护和施用活性剂的方法以及治疗甲状腺疾病的方法。
文档编号A01N37/18GK101305099SQ200680041560
公开日2008年11月12日 申请日期2006年9月8日 优先权日2005年9月8日
发明者J·S·芒克里夫, T·米克尔, L·奥龙, T·皮卡里罗 申请人:夏尔有限责任公司