专利名称：喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺的制备的制作方法
喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺的制备对在先申请的交叉参考本申请要求2008年9月26日申请的US临时申请61/100452的优先权。
背景技术：
目前流行开发抑制细胞增殖和血管发生(肿瘤生长所需的两个关键的细胞过程) 的小分子药物。小分子抑制的一个特别吸引人的目标是激酶c-Met，其表达发生于种类广泛的细胞类型中，其中受体的激活包括细胞迁移、侵入、增殖和其他与侵入性细胞生长相关的生物活性。同样地，通过c-Met受体激活的信号传导决定着很多肿瘤细胞的特性。因此，发现c-Met的小分子抑制剂目前对于研究者来说是个挑战。取代的喹啉类已经报道为有望用于c-Met抑制。例如，W02005/030140记载了一些列的喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺类，包括N1- {3-氟-4- [ (6-(甲氧基)-7- {[3- (4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基PN1-G-氟苯基)-1，1_环丙烷二甲酰胺(如结构式所示)，其制备方法记载于该专利公开的实施例25 (第193-194页)、36 (第202-204 页)和42_44 (第加8-2。9页)中。
权利要求
1.一中方法，其包括使式I化合物
2.权利要求1的方法，其中R1、! 2和R3为F或H;Y为O ;x为3。
3.权利要求1或2的方法，其中X为F、Cl、Br、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中R1在喹啉氧基的邻位。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中R1和R3各自为F；和R4为
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中式I化合物和式II化合物在碱、钼催化剂、膦配体和合适溶剂的存在下接触。
7.权利要求6的方法，其中所述碱为Na2C03、K2C03、K3PO4或叔丁醇钾；所述钼催化剂为Pd(OAc)2 ；所述配体为1' _( 二-叔-丁基膦基)-1，2，3，4，5_五苯基二茂铁；1，2，3，4， 5-五苯基-1' _( 二-叔-丁基膦基)二茂铁；2-二-叔-丁基膦基-2' _(N，N-二甲基氨基)联苯；二-叔-丁基O'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基)膦；外消旋的2-[二(叔-丁基)膦基]-1，1'-联萘；2-二-叔-丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1 ‘-联苯；2- ( 二-叔-丁基膦基)-1-苯基吲哚；N-2-甲氧基苯基-2- 二-叔-丁基膦基吡咯；I"苯基-2- ( 二-叔-丁基-膦基)-IH-吡咯；2- ( 二-叔-丁基膦基)-2 ‘-甲基联苯；2-( 二-叔-丁基膦基)联苯；或其组合；所述溶剂为甲苯、NMP、DMPU、苯甲醚、甲苯和NMP的组合或甲苯和DMPU的组合。
8.权利要求6或7的方法，其中X为Cl，所述膦配体为外消旋的-2-( 二-叔-丁基膦基)_1，1'-联萘。
9.权利要求1或2的方法，其中式I化合物通过在合适的条件下使式IV化合物
10.权利要求9的方法，其中R1为F或H;R2为H ;R3为F ；R1在OH基团的邻位。
11.权利要求9或10的方法，其中对氨基苯酚通过还原式VII的对硝基苯酚而制备
12.权利要求11的方法，其中还原式VI化合物是在Pd/C催化剂或Pt/V催化剂的存在下进行。
13.一种方法，其包括a)还原2-氟-4-硝基苯酚以形成4-氨基-2-氟苯酚；b)使1_{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯与4-氨基-2-氟苯酚在碱的存在下接触以形成N1- (3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；和c)使N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1- (4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺与式IIa化合物
14.权利要求13的方法，其中在步骤(a)中该2-氟-4-硝基苯酚在Pd/C催化剂的存在下被还原。
15.权利要求13的方法，其中在步骤(a)中该2-氟-4-硝基苯酚在Pt/V催化剂的存在下被还原。
16.权利要求13的方法，其中在步骤(c)中N1-O-氟-4-羟基苯基)-N1-G-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺在碱和Pd催化剂的存在下与式IIa化合物接触。
17.权利要求12至16中任一项的方法，其中X为Cl。
18.一种方法，其包括以下步骤a)使1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2- 二氧化物与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮接触以形成硫酸氢3- {[4-乙酰基-2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基酯；b)使硫酸氢3-{[4-乙酰基-2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基酯与吗啉在碱和相转移试剂的存在下接触以形成1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮；c)硝化1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮以形成1-(5-(甲氧基)-4- {[3- (4-吗啉基)丙基]氧基} -2-硝基)苯乙酮；d)在形成1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮的条件下还原1- (5-(甲氧基)-4- {[3- (4-吗啉基)丙基]氧基} -2-硝基)苯乙酮；和e)在形成4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-G-吗啉基)丙基]氧基}喹啉的条件下使 1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮与草酰氯和甲基(苯基)甲酰胺或DMF或其组合接触。
19.一种方法，其包括在形成4-氯喹啉的条件下，使2-氨基苯乙酮与a)合适的氯化剂和甲酰胺接触或者与b)合适的氯化剂与甲酰胺的产物接触。
20.权利要求19的方法，其中所述2-氨基苯乙酮为1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4_{[3-G-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮；所述氯喹啉为4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉；所述甲酰胺为甲基(苯基)甲酰胺或DMF或其组合；且所述氯化剂为草酰氯。
全文摘要
本发明涉及下式III化合物的制备方法，式中R1-R4如在说明书中所定义。本发明还涉及用于制备式III化合物的中间体的制备方法。
文档编号A01N43/42GK102227164SQ200980147215
公开日2011年10月26日 申请日期2009年9月25日 优先权日2008年9月26日
发明者周小鸣, 尼科尔·M·德沙姆普斯, 迈克尔·J·蒙蒂思, 迈克尔·T·马丁 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司