专利名称：用于治疗神经变性病症的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗神经变性病症或减轻其严重性的药物活性化合物。
发明背景
淀粉样β_肽的长形式、尤其A β (1-42)在阿尔茨海默病中的核心作用已通过多种组织病理学、遗传学和生物化学研究而得到确立。参见Selkoe，DJ, Physiol. Rev. 2001， 81:741_766, Alzheimer ' s disease genes, proteins, andtherapy ；和 Younkin SG, J.Physiol. Paris. 1998,92 289~92, The role of Abeta 42in Alzheimer' s disease。 具体而言，已发现Αβ (1-42)在脑中的沉积是阿尔茨海默病所有形式的早期和不变的特征。事实上，这在可能诊断出阿尔茨海默病之前和在Α-β的较短基本形式Αβ (1-40) 沉积之前发生。参见 Parvathy S 等人，Arch. Neurol. 2001, 58 :2025_32, Correlation betweenAbetax-40-, Abetax—42-, and Abetax~43-containing amyloid plaques andcognitive decline。A β (1_42)在疾病病因学中的更进一步的含义来自与早发家族性阿尔茨海默病形式相关的早老素(Y分泌酶)基因的突变一致地导致A β (1-42)的水平升高的观察结果。参见 Ishii K.等人，Neurosci. Lett. 1997, 228 :17_20, Increased A beta 42(43)-plaque deposition in early-onsetfamiIial Alzheimer' s disease brains with the deletion of exon 9and themissense point mutation (H163R) in the PS-Igene0淀粉样前体蛋白APP中的其他突变使总Aβ升高且在一些情况下仅使 A β (1-42)升高。参见 Kosaka T 等人，Neurology, 48 :741_5, The beta APP717Alzheimer mutation increasesthe percentage of plasma amyloid—beta protein ending at A beta42(43)。尽管各种APP突变可影响沉积的A β的类型、量和位置，但已发现，沉积于脑实质中的主要且初始的种类为长Αβ (Mann)。参见Mann DM等人，Am. J. Pathol 1996, 148 :1257-66, “Predominant deposition of amyloid-beta 42 (43)in plaques in cases of Alzheimer ' s disease and hereditary cerebralhemorrhage associated with mutations in the amyloid precursor proteingene (在阿尔茨海默病和遗传性脑出血的情况下斑块中的淀粉样_β 42 (43)的占优势的沉积作用与淀粉样前体蛋白基因突变相关)”。
在Αβ的早期沉积物中，当大多数沉积蛋白是无定形或弥漫性斑块形式时， 事实上所有的Αβ是长形式。参见Gravina SA等人，J. Biol. Chem.，270 :7013_6， Amyloid beta protein (A beta)in Alzheimer ' s disease brain. Biochemical and immunocytochemical analysis with antibodies specific forforms ending at A beta 40or A beta 42(43) ；Iwatsubo T 等人，Am. J. Pathol. 1996,149 :1823-30, Full-length amyloid-beta (1-42 (43))andamino-terminalIy modified and truncated amyloid-beta 42 (43) deposit indiffuse plaques ;和 Roher AE 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1993，90 :10836-40, beta-Amyloid-(1-42)is a major component of cerebrovascularamyloid deposits !implications for the pathology of Alzheimer disease。Αβ (1-42)的这些初始沉积物继而能够播种A β的长形式和短形式两者沉积。参见Tamaoka A等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994,205 834-42, Biochemical evidence for the long-tail form(A beta 1-42/43)of amyloidbeta protein as a seed molecule in cerebral deposits of Alzheimer' s disease。
在表达Αβ的转基因动物中，沉积物伴随着A β (1-42)薯片的升高，且沉积模式类似于人类疾病中所见的早期Αβ (1-42)沉积继之以Αβ (1-40)沉积。参见Rockenstein E等 A J· Neurosci. Res. 2001,66 573-82,Early formation ofmature amyloid-beta protein deposits in a mutant APP transgenic modeldepends on levels of Abeta(1-42)； 和 Terai K 等人，Neuroscience 2001,104:299-310, beta-Amyloid deposits in transgenic mice expressing humanbeta-amyIoid precursor protein have the same characteristics as those inAlzheimer' s disease。相似的沉积模式和时机见于其中 Aβ表达升高且沉积加速的唐氏综合征患者。参见Iwatsubo Τ.等人，Ann. Neurol. 1995, 37 294~9, Amyloid beta protein(A beta)deposition A beta 42 (43)precedesA beta 40in Down syndrome。
因此，Αβ (1-42)的选择性降低可作为疾病特异性的策略，用于降低Αβ所有形式的淀粉样蛋白形成潜力，减缓或终止新Αβ沉积物形成，抑制可溶性毒性Αβ寡聚物的形成，且借此减缓或停止神经变性的进程。
发明概述
如本文所述，本发明提供可用于治疗神经变性病症或减轻其严重性的化合物。本发明还提供治疗这类病症或减轻其严重性的方法，其中所述方法包括向患者施用本发明的化合物或其组合物。所述方法可用于治疗例如阿尔茨海默病或减轻其严重性。
本发明的某些实施方案的详述
I.本发明化合物的一般描述
根据一个实施方案，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
2.权利要求I的化合物，其中Q为任选地取代的C1,亚烷基链，其中一个、两个或三个亚甲基单元独立地被-O-、-N(R) -、-S-、-C (O) -、-SO2-或-Cy-替换。
3.权利要求2的化合物，其中Q为-O-。
4.权利要求I的化合物，其中Q为任选地取代的C2_1(l亚烷基链，其中两个或三个亚甲基单元独立地被-O-和-Cy-替换。
5.权利要求I的化合物，其中Q为C2亚烷基链，其中一个亚甲基单元被-O-替换且一个亚甲基单元被-Cy-替换。
6.权利要求I的化合物，其中 Q为任选地取代的C2,亚烷基链，其中两个或三个亚甲基单元独立地被-O-和-Cy-替换；且 每个-Cy-独立地为任选地取代的具有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的3-10元亚杂环基。
7.权利要求6的化合物，其中每个-Cy-独立地为任选地取代的具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元亚杂环基。
8.权利要求7的化合物，其中-Cy-选自亚四氢吡喃基、亚四氢呋喃基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吡咯烷基、亚四氢噻吩基和亚四氢噻喃基，其中每个环任选地被取代。
9.权利要求8的化合物，其中-Cy-为任选地取代的亚吗啉基。
10.权利要求I的化合物，其中Rki为6元杂环，其含有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子且在任何可取代碳上任选地被1-5个R11取代且在任何可取代氮上任选地被R12取代。
11.权利要求10的化合物，其中Rltl选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基。
12.权利要求11的化合物，其中Rki具有下式
13.权利要求12的化合物，其中R12为任选地取代的CV6脂族基。
14.权利要求12的化合物，其中R12为选自以下保护基叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基擬基、二氣乙氧基擬基、稀丙氧基擬基(Alloc)、节氧基擬基(CBZ)、稀丙基、邻苯二甲酰亚氨基、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基。
15.权利要求12的化合物，其中Rki具有以下式中的任一个
16.权利要求I的化合物，其中Rltl选自
17.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式V-a-xi
18.权利要求I的化合物，其中Q为任选地取代的C2,亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元独立地被-OC (O) NR-或-Cy-替换。
19.权利要求18的化合物，其中Q为任选地取代的C2,亚烷基链，其中两个亚甲基单兀独立地被-OC (O) NR-和-Cy-替换。
20.权利要求19的化合物，其中-Cy-独立地为任选地取代的具有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的3-10元亚杂环基。
21.权利要求20的化合物，其中-Cy-独立地为任选地取代的具有1-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的3-4元亚杂环基。
22.权利要求20的化合物，其中-Cy-独立地为任选地取代的3-8元亚碳环基。
23.权利要求20的化合物，其中-Cy-独立地为任选地取代的4元亚碳环基。
24.权利要求I的化合物，其中Rki为氢且Q为任选地取代的C2_1(l亚烷基链，其中两个或三个亚甲基单元独立地被-OC (O) NR-和-Cy-替换。
25.权利要求18的化合物，其中-Q-Rici选自
26.权利要求I的化合物，其中Q为任选地取代的C2,亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元独立地被-OC (O)-和-Cy-替换。
27.权利要求26的化合物，其中Q为任选地取代的C2,亚烷基链，其中两个亚甲基单元独立地被-OC (O)-和-Cy-替换。
28.权利要求27的化合物，其中-Cy-独立地为任选地取代的具有1_4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的3-10元亚杂环基。
29.权利要求28的化合物，其中-Cy-独立地为任选地取代的具有1_4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的4-6元亚杂环基。
30.权利要求29的化合物，其中至少一个杂原子为被选自以下的保护基取代的氮叔丁氧基擬基(BOC)、乙氧基擬基、甲氧基擬基、二氣乙氧基擬基、稀丙氧基擬基(Alloc)、节氧基羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚氨基、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基。
31.权利要求26的化合物，其中Rki为氢。
32.权利要求26的化合物，其中-Q-Rici选自
33.权利要求I的化合物，其中R5选自以下任一式
34.权利要求I的化合物，其中R5选自以下任一式
35.权利要求I的化合物，其中R5选自以下任一式
36.权利要求35的化合物，其中R5的同一氮原子上的两个R与所述氮原子一起形成 任选地取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基 环。
37.权利要求35的化合物，其中每个R独立地为氢或任选地取代的CV6脂族基。·36.权利要求35的化合物，其中R5选自
38.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有下式
39.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有下式
40.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有下式
41.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有下式
42.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式
43.化合物，其选自
44.组合物，其包含权利要求I的化合物和药学上可接受的赋形剂。
45.权利要求44的组合物，其进一步包含一种或多种其他治疗剂。
46.权利要求45的组合物，其中所述其他治疗剂为乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA抑制剂、治疗多发性硬化症的药剂、抗帕金森剂、β -分泌酶抑制剂/调节剂、Y -分泌酶抑制剂/调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID、包括人源化单克隆抗体的抗淀粉样蛋白抗体、 CB-I受体拮抗剂或CB-I受体反向激动剂、抗生素、胆碱酯酶抑制剂、生长激素促泌素、组胺 H3 拮抗剂、AMPA 激动剂、PDE-IV、PDE-V, PDE-VII, PDE-VIII 和 PDE-IX 抑制剂；GABAa 反向激动剂、神经元烟碱激动剂和部分激动剂、血清素受体拮抗剂、tau磷酸化和/或聚集的抑制剂/调节剂、GSK3抑制剂/调节剂、CDK抑制剂/调节剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体拮抗剂、金属螯合剂、抗氧化剂、神经保护剂、Exelon 、美金刚胺、l-dopa/卡比多巴、 恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、硫丙麦角林、苯海索、金刚烷胺、β干扰素(例如Avonex 和Rebif )、Copaxone 和米托蒽醌；利鲁唑、布洛芬、维生素E、多西环素和利福平、加兰他敏、雷司替明、多奈哌齐和他克林、伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林。
47.降低患者淀粉样-β(1-42)肽含量的方法，其中所述方法包括向所述患者施用权利要求I的化合物或其药学上可接受的组合物。
48.减少细胞中淀粉样-β(1-42)而不实质上降低所述细胞中淀粉样-β (1-40)肽含量的方法，其包括使所述细胞与权利要求I的化合物接触。
49.选择性降低患者淀粉样-β(1-42)肽含量的方法,其中所述方法包括向所述患者施用权利要求I的化合物或其药学上可接受的组合物。
50.治疗与淀粉样-β(1-42)肽相关的病症或减轻其严重性的方法，其中所述方法包括向所述患者施用权利要求I的化合物或其药学上可接受的组合物。
51.权利要求50的方法，其中所述病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征、包涵体肌炎(Α-β沉积于周边肌肉中，导致周边神经病变)、脑淀粉样血管病变(淀粉样于脑血管中)，和轻度认知障碍，以及症状前、前驱性或痴呆前AD。
52.权利要求51的方法，其中所述方法可用于治疗患者的阿尔茨海默病或减轻其严重性，其中所述方法包括向所述患者施用权利要求I的化合物或其药学上可接受的组合物。
53.权利要求47的方法，其中所述方法不影响Notch加工。
54.权利要求47的方法，其进一步包含施用一种或多种选自以下的其他治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA抑制剂、治疗多发性硬化症的药剂、抗帕金森剂、β -分泌酶抑制剂 /调节剂、 _分泌酶抑制剂/调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID、包括人源化单克隆抗体的抗淀粉样蛋白抗体、CB-I受体拮抗剂或CB-I受体反向激动剂、抗生素、胆碱酯酶抑制剂、生长激素促泌素、组胺H3拮抗剂、AMPA激动剂、PDE-IV、TOE-V、PDE-VII、PDE-VIII和 PDE-IX抑制剂；GABAa反向激动剂、神经元烟碱激动剂和部分激动剂、血清素受体拮抗剂、 tau磷酸化和/或聚集的抑制剂/调节剂、GSK3抑制剂/调节剂、CDK抑制剂/调节剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、金属螯合剂、抗氧化剂、神经保护剂、Exelon 、美金刚胺、L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、硫丙麦角林、苯海索、金刚烷胺、β干扰素(例如Avonex 和Rebii^)、GQpaxQne 和米托蒽醌；利鲁唑、布洛芬、维生素E、多西环素和利福平、加兰他敏、雷司替明、多奈哌齐和他克林、伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林。
全文摘要
如本文所述，本发明提供可用于治疗神经变性病症或减轻其严重性的化合物。本发明还提供治疗此类病症或减轻其严重性的方法，其中所述方法包括向患者施用本发明化合物或其组合物。所述方法可用于治疗例如阿尔茨海默病或减轻其严重性。
文档编号A01N45/00GK102939011SQ201180022422
公开日2013年2月20日 申请日期2011年3月3日 优先权日2010年3月3日
发明者B·S·布朗克, W·F·奥斯汀, S·P·克雷瑟, M·A·芬德斯, N·O·富勒, J·L·哈布斯, J·L·艾夫斯, R·沈 申请人:萨托里医药公司