用于棘白菌素类化合物的给药方案的制作方法

用于棘白菌素类化合物的给药方案的制作方法
【专利摘要】本发明的特征是药物组合物、方法和药盒，其特征在于用于给予棘白菌素类化合物的给药方案和口服剂量制剂。
【专利说明】用于棘白菌素类化合物的给药方案
[0001] 发明背景 本发明涉及治疗真菌感染的领域。
[0002] 对新的抗真菌治疗的需求是重要的，并且在医学领域尤其关键。免疫功能低下 的患者对现代健康护理供给或许提供了最大的挑战。在最近30年，在这些患者中的真菌 感染的频率已有急剧的增加（Herbrecht,Eur.J.Haematol.，56:12，1996;Coxet al.，Curr.Opin.Infect.Dis.，6:422，1993;Fox,ASMNews, 59:515，1993)。在 经历器官移植的患者和在接受攻击性癌症化疗的患者中越来越多地观察到深部真菌病 (Deep-seatedmycoses)(Alexanderetal.，Drugs, 54:657，1997)。与侵袭性真菌感 染有关的最常见病原体是机会性酵母（opportunisticyeast),白色假丝酵母 a从和丝状真菌（filamentousfungus)，烟曲霉(Bow,Br.J.Haematol. , 101:1, 1998;ffamock,J.Antimicrob.Chemother. , 41:95, 1998)。每年估计有200, 000名获得医院真菌感染的患者（Beck-Sagueetal.,J.Infect.Dis.，167:1247，1993)。获得性免疫缺陷综合征（AIDS)的出现也加大了真菌感染的数 目的增加，在AIDS中事实上所有患者在该病的过程中感染某种类型的真菌病（Alexander etal. ,Drugs, 54:657, 1997;Hoodetal. ,J.Antimicrob.Chemother. , 37:71, 1996)。在这些患者中遇到的最常见的生物体是新型隐球菌 卡氏肺囊虫cari/?ii)和白色假丝酵母（Ca从(HIV/AIDS监测报告 (HIV/AIDSSurveillanceR印ort), 1996，7(2)，年终版；Polis,M.A.etal.，AIDS: 生物学、诊断、治疗和预防（AIDS:Biology,Diagnosis,TreatmentandPrevention, 第4版，1997)。已报道新的机会性真菌病原体如马尔尼菲青霉菌 fflaraeiTei)、克鲁斯假丝酵母（CIrysei)、光滑假丝酵母（CWafo-ate)、荚膜组织胞楽菌 應）和粗球抱子菌（Cbccit/ioiofesimmitis)在全世界的免疫功能 低下的患者中是常见的。
[0003] 抗真菌治疗方案的开发已经是一个持续的挑战。目前用于治疗真菌感染的可利用 的药物包括两性霉素B，一种与真菌膜留醇相互作用的大环内酯多烯；氟胞嘧啶，一种与真 菌蛋白和DNA生物合成相互作用的氟嘧啶，和多种抑制真菌膜-甾醇生物合成的吡咯（例 如酮康唑、伊曲康唑，和氟康唑）（Alexanderetal.，Drugs, 54:657，1997)。即使两性 霉素B具有宽的活性范围并被视为抗真菌疗法的"金标准"，其应用因输注-相关的反应和 肾毒性而受到限制（Wamock,J.Antimicrob.Chemother.，41:95，1998)。由于耐药性微 生物的发展及其窄的活性谱，氟胞嘧啶的使用也受到限制。吡咯的广泛使用正引起假丝酵 母菌种SPP)的临床耐药株的出现。由于与目前治疗相关的问题，正在进行新的 治疗方法的探寻。
[0004] 当棘白菌素（chinocandin)卡泊芬净在2001年被批准销售时，它代表了十多年中 被批准的第一类新的抗真菌剂。自那时起，两种其它的棘白菌素抗真菌剂，阿尼芬净和米卡 芬净，已在各种市场被批准。该类化合物的每一种药剂通过抑制3-1，3-葡聚糖合酶而起 作用，所述合酶是许多真菌的细胞壁中葡聚糖合成的关键酶。所有这三种药物均用通过发 酵获得的天然产物作为起始原料，经半合成制得。
[0005] 棘白菌素是广泛的一组抗真菌剂，其通常包含环状六肽和亲脂性尾部，其中的后 者通过酰胺键连接于六肽核心。虽然许多棘白菌素为天然产物，这一类的临床相关成员均 为半合成的衍生物。虽然天然存在的棘白菌素具有某种程度的抗-真菌活性，它们并不适 合作为治疗剂，主要是因为差的水溶性、不充分的效力和/或溶血作用。已批准的棘白菌素 是强烈努力以生成在葡聚糖合酶抑制时维持或改善，但不引起溶血作用的衍生物或类似物 的产物。作为治疗剂，它们在其全身的半衰期、大的治疗窗口、安全特征，以及相对缺乏的与 其它药物的相互作用方面是吸引人的化合物。遗憾的是，这些化合物的差的肠吸收性已将 其归类为通过静脉输注来递送。虽然接受这些药物的患者往往伴有严重感染而住院治疗， 在医院环境中从静脉递送向在家庭环境中经口服递送转变的患者的能力将是非常需要的， 尤其是考虑到该方案的疗程通常超过14天。此外，口服棘白菌素可扩大这类药物的应用， 以包括存在有温和真菌感染的患者。
[0006] 发明简述 我们已经发现用于给予棘白菌素类化合物的给药方案和口服剂量制剂。
[0007] 在第一方面，本发明的特征是治疗受试者的真菌感染的方法，其通过（i)给予受 试者负荷剂量的棘白菌素类化合物；和（ii)给予受试者一个或多个维持剂量的棘白菌素 类化合物来实施，其中负荷剂量和维持剂量各自以一起足以治疗真菌感染的量给予。例如， 负荷剂量可通过注射（例如，皮下）或口服给予，接着经口、静脉内、鼻腔、皮下或经皮给予 维持剂量。在一个实施方案中，负荷剂量经静脉内给予。例如，静脉内（例如作为推注或输 注）给予的负荷剂量可以足够产生棘白菌素类化合物在血浆中的平均稳态浓度从100ng/ mL至 20, 000ng/mL(例如从 100 至 500,400 至 1，000,800 至 3, 000, 2, 000 至 7, 000,6, 000 至10, 000,8, 000至14, 000,或12, 000至20, 000ng/mL)的量给予；可以每kg受试者体重 从 0? 5mg/kg至 20mg/kg(例如从 0? 5 至 2. 0,1. 0 至 4. 0, 3. 0 至 10,8. 0 至 15,或 13 至 20mg/kg)的棘白菌素类化合物的量静脉内给予受试者；和/或可在24小时时期内以从25 mg至 1，400mg(例如从 25 至 50,40 至 80, 75 至 130,125 至 170,150 至 200,190 至 250， 230至500,450至750,650至1，000,或900至1，400mg)的棘白菌素类化合物的量静脉内 给予受试者。或者，负荷剂量可经口服给予。例如，在24小时时期内以从250mg至4, 000 mg(例如从 250 至 500,400 至 800, 750 至 1300,1250 至 1700,或 1，500 至 4, 000mg)的棘 白菌素类化合物的量口服给予受试者。上述方法的任何一个实施方案中，在开始治疗后，可 在2至45天的时期（例如2至10, 7至14,10至21，或18至30天，或24至45天）内给予 维持剂量。维持剂量可以，例如，以从每周1次至每天3次的速率（例如每5-7天1次，每 3天1次，每隔一天1次，每天1次，每天2次，或每天3次）给予。棘白菌素类化合物可以 是任何式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIIII)或（IX)的化合物，或选自阿 尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、化合物22,或本文所述的任何其它棘白菌素类化合物，或其药 学上可接受的盐。在某些实施方案中，负荷剂量包括静脉内给予从50至400mg(例如50 至125, 75至300,或100至400mg)的化合物22,或其药学上可接受的盐。在一些实施方案 中，该方法包括维持剂量，其包括每天或每隔一天或每3天口服给予从250至800mg(例 如250至300, 275至450,425至625,或600至800mg)的化合物22,或其药学上可接受的 盐。在一些实施方案中，该方法包括维持剂量，其包括每天或每隔一天或每3天1次或每5 天1次皮下给予从25至150 mg (例如25至30, 35至45, 30至70, 50至100, 70至120或 110至150 mg)的化合物22,或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，方法包括维持剂 量，其包括每天或每隔一天或每3天1次或每5天1次IV推注给予从25至150 mg (例如 25至30, 35至45, 30至70, 50至100, 70至120或110至150 mg)的化合物22,或其药学 上可接受的盐。
[0008] 在任何上述方法的一个具体实施方案中，步骤（ii)包括口服给予受试者呈单位 剂型的药物组合物，其包含：(a)选自棘白菌素类化合物及其盐的药物；和（b)从0. 5%至 90% (w/w)(例如从 0? 5% 至 5%，2. 5% 至 7. 5%，7% 至 12%，10% 至 25%，25% 至 35%，30% 至 50%， 或40%至90% (w/w))的添加剂，其中添加剂以足以增加棘白菌素类化合物，或其盐的口服 生物利用度的量存在。在具体的实施方案中，添加剂选自酰基肉碱、烷基糖、酯糖、酰氨基脂 肪酸、磺酸铵表面活性剂、胆汁酸和盐（包括胆酸及其盐）、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸及其 盐或酯、甘油酯、亲水性芳香醇、聚乙二醇化（pegylated)磷脂、肽上皮紧密连接调节剂、磷 月旨、聚乙二醇烷基醚、聚二醇化（polyglycolized)甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、聚山梨醇酯表 面活性剂、羧酸、聚乙二醇，及其混合物。
[0009] 在以上方法的具体实施方案中，负荷剂量经静脉内给予（例如通过静脉推注或输 注）和维持剂量经口服给予；负荷剂量经皮下给予和维持剂量经口服给予；负荷剂量经静 脉内给予（例如通过静脉推注或输注）和维持剂量经皮下给予；负荷剂量经皮下给予和维 持剂量经皮下给予；负荷剂量经口服给予和维持剂量经口服给予；或负荷剂量经静脉内给 予（例如通过静脉推注或输注）和维持剂量通过注射给予（例如通过静脉推注或输注，或 通过皮下注射）。在包括静脉推注的方法的具体实施方案中，给予的棘白菌素类化合物的 量是单次推注注射50 mg至500mg (例如从50至100,100至200,150至225, 200至300， 275 至 400,或 400 至 500 mg)。
[0010] 在有关的方面，本发明的特征是单位剂型的药物组合物，其包括：(a)棘白菌素类 化合物，或其药学上可接受的盐；和（b)从0.5%至90% (w/w)(例如从0.5%至5%，2. 5% 至 7. 5%，7% 至 12%，10% 至 25%，25% 至 35%，30% 至 50%，或 40% 至 90% (w/w))的添加剂，其中 添加剂以足以增加棘白菌素类化合物，或其盐的口服生物利用度的量存在。在具体的实施 方案中，添加剂选自酰基肉碱、烷基糖、酯糖、酰氨基脂肪酸、磺酸铵表面活性剂、胆汁酸和 盐（包括胆酸及其盐）、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸及其盐或酯、甘油酯、亲水性芳香醇、聚 乙二醇化磷脂、肽上皮紧密连接调节剂、磷脂、聚乙二醇烷基醚、聚二醇化甘油酯、聚甘油脂 肪酸酯、聚山梨醇酯表面活性剂、羧酸、聚乙二醇，及其混合物。在某些实施方案中，药物组 合物可包含从2%至90% (w/w)(例如3%至6%，3%至8%，5%至12%，8%至16%，15%至25%， 25%至35%，35%至65%，或65%至90% (w/w))烷基糖或酯糖，任选地还包含从0. 5%至15% (w/w)(例如 0? 5% 至 2. 5%，1% 至 4%，3% 至 7%，5% 至 10%，7% 至 12%，或 11% 至 15% (w/w)) 聚山梨醇酯表面活性剂。在具体的实施方案中，药物组合物可包含从2%至90% (w/w)(例 如 3% 至 6%，3% 至 8%，5% 至 12%，8% 至 16%，15% 至 25%，25% 至 35%，35% 至 65%，或 65% 至 90% (w/w))甘油酯，任选地还包含从0? 5%至15% (w/w)(例如0? 5%至2. 5%，1%至4%，3%至7%， 5%至10%，7%至12%，或11%至15% (w/w))聚山梨醇酯表面活性剂。在一些实施方案中，药 物组合物可包含从1%至90% (w/w)(例如2%至5%，3%至8%，5%至12%，10%至18%，15%至 24%，20% 至 30%，25% 至 35%，30% 至 50%，50% 至 70%，或 65% 至 90% (w/w))脂肪酸，或其盐或 酯。在某些实施方案中，药物组合物可包含从1%至90% (w/w)(例如2%至6%，5%至12%， 10% 至 18%，15% 至 25%，20% 至 35%，30% 至 45%，40% 至 60%，或 55% 至 90% (w/w))酰基肉碱， 任选地还包含缓冲剂以在暴露于水时，形成具有从2. 5至8的pH的溶液。在一些实施方案 中，药物组合物可包含从1%至90% (w/w)(例如2%至5%，3%至8%，5%至12%，10%至18%， 15% 至 24%，20% 至 30%，25% 至 35%，30% 至 50%，50% 至 70%，或 65% 至 90% (w/w))羧酸，或其 盐。在某些实施方案中，药物组合物可包含从1%至90% (w/w)(例如2%至5%，3%至8%，5% 至 12%，10% 至 18%，15% 至 24%，20% 至 30%，25% 至 35%，30% 至 50%，50% 至 70%，或 65% 至 90% (w/w))聚乙二醇。在具体的实施方案中，药物组合物包含烷基糖或酯糖，其中棘白菌素类 化合物与烷基糖，或与酯糖的重量比是从1:1至1:20 (例如从1:1至1:3,1:2至1:5,1:4 至1:10,或1:5至1:20)。在某些实施方案中，药物组合物包含甘油酯，其中棘白菌素类化 合物与甘油酯的重量比是从1:1至1:20 (例如从1:1至1:3,1:2至1:5,1:4至1:10,或 1:5至1:20)。在一些实施方案中，药物组合物包含脂肪酸，或其盐或酯，其中棘白菌素类 化合物与脂肪酸，或其盐的重量比是从1:1至1:30 (例如从1:1至1:3,1:2至1:5,1:4至 1:10,或1:10至1:30)。在具体的实施方案中，药物组合物包含酰基肉碱（例如棕榈酰基肉 碱或月桂酰基肉碱），其中棘白菌素类化合物与酰基肉碱的重量比是从1:1至1:30 (例如 从1:1至1:3,1:2至1:5,1:4至1:10,或1:10至1:30)。在具体的实施方案中，药物组合 物包含羧酸（例如柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、乳酸、 苹果酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、水杨酸，或其混合物），其中棘白菌素类 化合物与羧酸的重量比是从1:1至1:30 (例如从1:1至1:3,1:2至1:5,1:4至1:10,或 1:10至1:30)。在具体的实施方案中，药物组合物包含聚乙二醇（例如PEG100，PEG400， PEG1,000等），其中棘白菌素类化合物与聚乙二醇的重量比是从1:1至1:30 (例如从1:1 至 1:3,1:2 至 1:5,1:4 至 1:10,或 1:10 至 1:30)。
[0011] 在任何以上药物组合物的一个实施方案中，单位剂型包含从50至4, 000mg(例 如从50至300,从250至750,从500至1，500,或从1，000至4, 000mg)的棘白菌素类化合 物。单位剂型可被配制用于即刻释放。
[0012]药物组合物可包含任何式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIIII)或 (IX)的棘白菌素类化合物，或选自阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、化合物22,或本文所述 的任何其它棘白菌素类化合物，或其药学上可接受的盐。
[0013] 在任何以上药物组合物的一个实施方案中，添加剂以在口服给予受试者时足以 产生 3% 至 30% (例如 4 ± 2%，6 ± 2%，8 ± 2%，10 ± 2%，12 ± 3%，15 ± 3%，18 ± 4%，22 ± 6%，或 27 ±3%)的平均生物利用度的量存在。
[0014] 在相关的方面，本发明的特征是通过口服给予受试者本发明的药物组合物治疗受 试者的真菌感染的方法，其中药物组合物以有效治疗感染的量给予。
[0015] 本发明的进一步特征是治疗受试者的真菌感染的方法，其通过皮下给予受试者包 含足以治疗真菌感染的量的化合物22,或其药学上可接受的盐的水性溶液进行。在具体的 实施方案中，所述水性溶液可每天两次、每天1次、每隔一天1次、每3天1次，或每周1次皮 下给予受试者，持续至少2周、3周、4周、2月、3月，或4月的时期。所述水性溶液可包含从 25mg/mL至500mg/mL的化合物22,或其药学上可接受的盐（例如30±5,40±10,50±10， 60±10,70±10,80±10，100±15mg/mL，130±20mg/mL，160±30mg/mL，190±30mg/mL， 250±50mg/mL或400±100mg/mL)。在具体的实施方案中，每日给予受试者从0. 05mL至 2.0mL的水性溶液。在一些实施方案中，每日皮下给予受试者的化合物22,或其药学上可 接受的盐的量是从 10mg至 100mg(例如 15 ±5, 25 ±10, 50 ±20, 70 ±25,或 80 ±20mg)。
[0016] 在相关的方面，本发明的特征是用于将化合物22,或其药学上可接受的盐的水性 溶液注射给受试者的装置，所述装置包括容器和针头，所述容器盛有从0.05mL至10mL的 水性溶液（例如从 〇? 2mL至 0? 5mL, 0? 5mL至 3mL, 2mL至 5mL, 4mL至 7mL,或 6mL 至10mL的水性溶液）。例如，装置可以是盛有预装填药筒的笔式注射器装置，如具有微形 针的计量笔式装置。在具体的实施方案中，容器是药筒。在具体的实施方案中，装置是含有 0. 05mL至1mL(例如从0. 2mL至0. 5mL,或0. 5mL至1mL)水性溶液的预装填注射 器。在还有的其它实施方案中，水性溶液包含从25mg/mL至500mg/mL的化合物22,或其 药学上可接受的盐例如（30±5,40±10,50±10,60±10,70±10,80±10，100±15mg/mL， 130 ±20mg/mL, 160 ±30mg/mL, 190 ±30mg/mL, 250 ±50mg/mL或 400 ±100mg/mL)。 [0017] 本发明的进一步特征是治疗受试者的真菌感染的方法，该方法通过给予受试者包 含其量足以治疗真菌感染的化合物22,或其药学上可接受的盐的静脉推注的水性溶液。在 特定的实施方案中，所述水性溶液包括从25mg/mL至500mg/mL(例如30±5,40±10， 50 ±10,60 ±10, 70 ±10,80 ±10,100 ±15mg/mL，130 ±20mg/mL，160 ±30mg/mL，190 ±30 mg/mL, 250±50mg/mL或400± 100mg/mL)的化合物22,或其药学上可接受的盐。推注注 射可每天，每隔一天，或每3天，或每4-7天，或每周给予受试者，持续至少2周、3周、4周、 2月、3月，或4月的时期。在一些实施方案中，作为静脉推注给予受试者的化合物22,或其 药学上可接受的盐的量是每次推注给药从25mg至500mg(例如30±5,40±10,50±10， 75±25,100±25,150±25,200±50,300±100，* 500±100mg)。
[0018] 本发明的进一步特征是呈单位剂型的棘白菌素类化合物，或其盐，所述单位剂型 含有从40至90% (w/w)非水性溶剂或非质子溶剂（例如乙醇、乙二醇、聚乙二醇（例如 PEG200、PEG400、PEG800)，或丙二醇）和一或多种本文所述的吸收增强赋形剂。任选地，棘 白菌素类化合物是化合物22，或其盐。
[0019] 本发明的进一步特征是在有需要的受试者中治疗真菌感染的方法，该方法通过给 予受试者包含足以治疗真菌感染的量的化合物22,或其药学上可接受的盐的静脉输注的水 性溶液。在某些实施方案中，输注溶液包含从0.5mg/mL至3.0mg/mL(例如0.75±0. 25， 1.0±0.25，1.5±0.25,2.0±0.25，或2.50±0.50 11^/1^)的化合物22，或其药学上可接 受的盐。在该方法的具体实施方案中，将化合物22,或其药学上可接受的盐以每5至8天 (例如每周，持续至少4周、6周、8周，或12周的时期）给药1次，以两次或更多次静脉输注 或静脉推注给予所述受试者。在另一个实施方案中，该方法还包括，在静脉输注后，每天口 服给予受试者 200mg至 1,000mg(例如 250 ±50, 300 ±50,400 ±50, 500 ±50,600 ±50， 700±50,800±50,或900±50mg)的化合物22,或其药学上可接受的盐，持续至少5至8天 (例如每天给予，持续至少2周、4周、6周、8周，或12周的时间）。
[0020] 本发明的特征是呈单位剂型的药物组合物，其包含从25mL至500mL(例如 50 ±25,100 ±25,150 ±50, 250 ±50, 350 ±50,或 400 ±100mL)的水性溶液，所述水性溶液 包含从 0.50mg/mL至 3mg/mL(例如 0.75±0.25，1.0±0.25，1.5±0.25,2.0±0.25，或 2. 50±0. 50mg/mL)的化合物22,或其药学上可接受的盐，其中单位剂型适合于静脉输注给 受试者。
[0021] 在相关的方面，本发明的特征是呈单位剂型的药物组合物，其包含从1 mL至10 mL (例如1.5±0.5,3±1，5±2，或7.5±2.5 1^)的水性溶液，所述水性溶液包含从25 11^/ 1^至500 11^/1111(例如30±5,40±10,50±10,60±10,70±10,80±10，100±15 11^/1111， 130±20 11^/111]^，160±30 11^/111]^，190±30 11^/111]^，250±50 11^/1111^或 400±100 11^/1111^)的化 合物22,或其药学上可接受的盐，其中单位剂型适合于静脉推注注射给受试者。
[0022] 在还一个相关的方面，本发明的特征是呈单位剂型的药物组合物，其包含从0.05 mL至1. 0 mL(例如0. 2±0. 1，0. 5±0. 25,0. 75±0. 25,或0. 9±0. 1 mL)的水性溶液，所述 水性溶液包含从85 11^/1111^至300 11^/1111^(例如100±15 11^/1111^，130±20 11^/1111^，160±30 11^/1111，190±30 11^/1111，250±50 11^/1111或400±100 11^/1111)的化合物22，或其药学上可接 受的盐，其中单位剂型适合于皮下注射给受试者。
[0023] 在为注射而配制的以上单位剂量药物组合物的任何一个中，药物组合物可以（i) 不含稳定糖（例如果糖、蔗糖、海藻糖或其组合），（ii)包括表面活性剂（例如吐温20、吐 温80,或本文所述的任何表面活性剂），（iii)填充剂（例如甘露醇，或另一种糖醇），和/ 或（iv)缓冲剂（即本文所述的任何缓冲剂）。呈单位剂型的水性溶液可通过重新构成包括 化合物22,或其药学上可接受的盐的冻干粉末来制备。或者，呈单位剂型的水性溶液可通过 重新构成包括化合物22,或其药学上可接受的盐的液体浓缩物来制备。
[0024] 本发明的特征是一种药盒，其包含（i)含有冻干粉末的单位剂型，所述冻干粉末 包含化合物22,或其药学上可接受的盐，和（ii)用于用水性溶液重新构成冻干粉末以形 成适合于注射给受试者的药物组合物的使用说明书。
[0025] 在相关的方面，本发明的特征是一种药盒，其包含（i)含有液体浓缩物的单位剂 型，所述液体浓缩物包含化合物22,或其药学上可接受的盐，和（ii)用于用水性溶液重新 构成液体浓缩物以形成适合于注射给受试者的药物组合物的使用说明书。
[0026] 在任何的上述药盒中，单位剂型可（i)不含稳定糖（例如果糖、蔗糖、海藻糖或其 组合），（ii)包含表面活性剂（例如吐温20、吐温80,或本文所述的任何表面活性剂）， (iii)填充剂（例如甘露醇，或另一种糖醇），和/或（iv)缓冲剂（即本文所述的任何缓冲 剂）。
[0027] 本发明的进一步特征是呈单位剂型的棘白菌素类化合物的酸加成盐，其中酸加成 盐从有机酸衍生（例如乙酸、乳酸、棕榈酸、马来酸、柠檬酸、胆酸、癸酸、辛酸、月桂酸、戊二 酸、葡糖醛酸、甘油酸、乙醇酸（glycocolic)、乙醛酸、异柠檬酸、异戊酸、乳酸、苹果酸、草酰 乙酸、草酰琥珀酸、丙酸、丙酮酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石 酸、甲磺酸、甲苯磺酸，或三氟乙酸盐）。任选地，酸加成盐包括吸收增强剂。任选地，棘白菌 素类化合物是化合物22的酸加成盐。单位剂型还可包含一种或多种本文所述的吸收增强 赋形剂。
[0028] 本发明的进一步特征是包含从2至80% (w/w)柠檬酸的呈单位剂型的棘白菌素类 化合物，或其盐。单位剂型还可包括一种或多种本文所述的另外的吸收增强赋形剂。
[0029] 本发明的特征也在于药盒，包含：a)本发明的任何药物组合物；和b)用于给予 经诊断患有真菌感染的受试者药物组合物的使用说明书。
[0030] "酰基肉碱"意指具有下式的化学部分：
【权利要求】
1. 一种治疗受试者的真菌感染的方法，所述方法包括（i)给予所述受试者负荷剂量 的棘白菌素类化合物；和（ii) 口服或皮下给予所述受试者一个或多个维持剂量的所述棘 白菌素类化合物，其中所述负荷剂量和所述维持剂量各自以一起足以治疗所述真菌感染的 量给予。
2. 权利要求1的方法，其中所述负荷剂量经静脉内给予。
3. 权利要求2的方法，其中所述负荷剂量以足以在血浆中产生从100 ng/mL至20, 000 ng/mL的平均稳态浓度的所述棘白菌素类化合物的量给予。
4. 权利要求2的方法，其中静脉内给予所述受试者的棘白菌素类化合物的量是从0. 5 mg/kg 至 20 mg/kg〇
5. 权利要求2的方法，其中在24小时时期内静脉内给予所述受试者的棘白菌素类化 合物的量是从25 mg至1，400 mg。
6. 权利要求1的方法，其中所述负荷剂量是口服给予。
7. 权利要求6的方法，其中在24小时时期内口服给予所述受试者的棘白菌素类化合 物的量是从250 mg至4 g。
8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述维持剂量在开始所述治疗后的2至45天 的时期内给予。
9. 权利要求8的方法，其中所述维持剂量以从每周1次至每天3次的速率给予。
10. 权利要求1-9中任一项的方法，其中所述棘白菌素类化合物是式（I)、（II)、 (III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIIII)或（IX)，或阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净，或其药 学上可接受的盐的任何一种化合物。
11. 权利要求1-9中任一项的方法，其中所述棘白菌素类化合物是化合物22,或其药 学上可接受的盐。
12. 权利要求11的方法，其中所述负荷剂量包括静脉内给予从50 mg至400 mg的化 合物22,或其药学上可接受的盐。
13. 权利要求12的方法，其中所述维持剂量包括每天或每隔一天口服给予从250 mg 至800 mg的化合物22,或其药学上可接受的盐。
14. 权利要求1-11中任一项的方法，其中步骤（ii)包括口服给予所述受试者单位剂 型的药物组合物，其包含：（a)选自棘白菌素类化合物及其盐的药物；和（b)从0. 5%至90% (w/w)的添加剂， 其中所述添加剂以足以增加所述棘白菌素类化合物，或其盐的口服生物利用度的量存 在。
15. 权利要求14的方法，其中所述添加剂选自酰基肉碱、烷基糖、酯糖、酰氨基脂肪 酸、磺酸铵表面活性剂、胆汁酸和盐、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸及其盐或酯、甘油酯、亲水 性芳香醇、聚乙二醇化磷脂、肽上皮紧密连接调节剂、磷脂、聚乙二醇烷基醚、聚二醇化甘油 酯、聚甘油脂肪酸酯、聚山梨醇酯表面活性剂、羧酸、聚乙二醇，及其混合物。
16. 单位剂型的药物组合物，其包含： (a) 棘白菌素类化合物，或其药学上可接受的盐；和 (b) 从0? 5%至90% (w/w)的添加剂， 其中所述添加剂以足以增加所述棘白菌素类化合物，或其盐的口服生物利用度的量存 在。
17. 权利要求16的药物组合物，其中所述添加剂选自酰基肉碱、烷基糖、酯糖、酰氨基 脂肪酸、磺酸铵表面活性剂、胆汁酸和盐、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸及其盐或酯、甘油酯、 亲水性芳香醇、聚乙二醇化磷脂、肽上皮紧密连接调节剂、磷脂、聚乙二醇烷基醚、聚二醇化 甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、聚山梨醇酯表面活性剂、羧酸、聚乙二醇，及其混合物。
18. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含从3%至90% (w/w)烷基糖 或酯糖。
19. 权利要求18的药物组合物，其还包含从0. 5%至15% (w/w)聚山梨醇酯表面活性 剂。
20. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含从3%至90% (w/w)甘油酯。
21. 权利要求20的药物组合物，其还包含从0. 5%至15% (w/w)聚山梨醇酯表面活性 剂。
22. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含从2%至90% (w/w)脂肪酸， 或其盐或酯。
23. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含从2%至90% (w/w)酰基肉 碱。
24. 权利要求23的药物组合物，其中所述药物组合物经缓冲而形成具有从2. 5至8的 pH的溶液。
25. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含从1%至90% (w/w)羧酸。
26. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含从2%至90% (w/w)聚乙二 醇。
27. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含烷基糖或酯糖且其中所述 棘白菌素类化合物与所述烷基糖或酯糖的重量比是从1:1至1:20。
28. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含甘油酯且其中所述棘白菌 素类化合物与所述甘油酯的重量比是从1:1至1:20。
29. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含脂肪酸，或其盐或酯，和其 中所述棘白菌素类化合物与所述脂肪酸或其盐的重量比是从1:1至1:30。
30. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含酰基肉碱且其中所述棘白 菌素类化合物与所述酰基肉碱的重量比是从1:1至1:30。
31. 权利要求30的药物组合物，其中所述酰基肉碱是棕榈酰基肉碱或月桂酰基肉碱。
32. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含羧酸且其中所述棘白菌素 类化合物与所述羧酸的重量比是从1:1至1:20。
33. 权利要求32的药物组合物，其中所述羧酸选自柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、 马来酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、乳酸、苹果酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、 水杨酸，及其混合物。
34. 权利要求17的药物组合物，其中所述药物组合物包含聚乙二醇且其中所述棘白 菌素类化合物与所述聚乙二醇的重量比是从1:1至1:20。
35. 权利要求16-34中任一项的药物组合物，其中所述单位剂型包含从50至4, 000 mg 的所述棘白菌素类化合物。
36. 权利要求35的药物组合物，其中所述单位剂型被配制用于 即刻释放。
37. 权利要求35的药物组合物，其中所述棘白菌素类化合物为式（I)、（II)、（III)、 (IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIIII)或（IX)、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净，或其药学上可接 受的盐的任何一种化合物。
38. 权利要求35的药物组合物，其中所述棘白菌素类化合物是化合物22,或其药学上 可接受的盐。
39. 权利要求38的药物组合物，其中所述添加剂，在口服给予受试者时，以足以产生 3%至30%的平均生物利用度的量存在。
40. -种治疗受试者的真菌感染的方法，所述方法包括口服给予所述受试者权利要求 16至39中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物以有效治疗所述感染的量给予。
41. 一种药盒，其包含： a) 权利要求16至39中任一项的药物组合物；和 b) 用于给予经诊断患有真菌感染的受试者所述药物组合物的使用说明书。
42. -种治疗受试者的真菌感染的方法，所述方法包括皮下给予所述受试者包含足以 治疗所述真菌感染的量的化合物22,或其药学上可接受的盐的水性溶液。
43. 权利要求42的方法，其中所述水性溶液每天两次、每天1次、每隔一天1次、每3 天1次，或每周1次经皮下给予所述受试者。
44. 权利要求42的方法，其中所述水性溶液包含从25 mg/mL至500 mg/mL的化合物 22,或其药学上可接受的盐。
45. 权利要求44的方法，其中每天给予所述受试者0. 05 mL至2. 0 mL的所述水性溶 液。
46. 权利要求42的方法，其中每天皮下给予所述受试者化合物22,或其药学上可接受 的盐的量是从10 mg至100 mg。
47. -种用于将化合物22,或其药学上可接受的盐的水性溶液注射给受试者的装置， 其包括容器和针头，所述容器盛有从0.05 mL至10 mL的包含化合物22,或其药学上可接受 的盐的所述水性溶液。
48. 权利要求47的装置，其中所述装置是笔式注射器装置和所述容器盛有0.05 mL至 5 mL〇
49. 权利要求47的装置，其中容器是药筒。
50. 权利要求47的装置，其中所述水性溶液包含从25 mg/mL至500 mg/mL的化合物 22,或其药学上可接受的盐。
51. 权利要求47的装置，其中所述容器包含从0. 05 mL至10 mL的所述水性溶液。
52. 权利要求51的装置，其中所述装置是预装填注射器，其含有0.05 mL至1 mL的所 述水性溶液。
53. -种治疗受试者的真菌感染的方法，所述方法包括给予所述受试者静脉推注的水 性溶液，其包含足以治疗所述真菌感染的量的化合物22,或其药学上可接受的盐。
54. 权利要求53的方法，其中所述水性溶液包含从25 mg/mL至500 mg/mL的化合物 22,或其药学上可接受的盐。
55. -种在有需要的受试者中治疗真菌感染的方法，所述方法包括给予所述受试者静 脉输注的水性溶液，其包含足以治疗或预防所述真菌感染的量的化合物22,或其药学上可 接受的盐。
56. 权利要求55的方法，其中所述水性输注溶液包含从0. 50 mg/mL至3 mg/mL的化 合物22,或其药学上可接受的盐。
57. 权利要求53或55的方法，其中所述化合物22,或其药学上可接受的盐以每5至8 天给药1次，以两次或更多次静脉输注或静脉推注给予所述受试者。
58. 权利要求53或55的方法，其还包括，在所述静脉输注或静脉推注后，每天或每隔 一天口服给予所述受试者200 mg至1，000 mg的化合物22,或其药学上可接受的盐，持续至 少5至8天的时期。
59. -种单位剂型的药物组合物，其包含25 mL至500 mL的水性溶液，所述水性溶液 含有从0.50 mg/mL至3 mg/mL的化合物22,或其药学上可接受的盐，其中所述单位剂型适 合于静脉输注给受试者。
60. -种单位剂型的药物组合物，其包含1 mL至10 mL的水性溶液，所述水性溶液含 有从25 mg/mL至500 mg/mL的化合物22,或其药学上可接受的盐，其中所述单位剂型适合 于静脉推注注射给受试者。
61. -种单位剂型的药物组合物，其包含0. 05 mL至1. 0 mL的水性溶液，所述水性溶 液含有从1〇〇 mg/mL至250 mg/mL的化合物22,或其药学上可接受的盐，其中所述单位剂型 适合于皮下注射给受试者。
62. 权利要求59-61中任一项的药物组合物，其中所述水性溶液不含稳定糖。
63. 权利要求59-61中任一项的药物组合物，其中所述水性溶液包含表面活性剂。
64. 权利要求59-61中任一项的药物组合物，其中所述水性溶液包含缓冲剂。
65. 权利要求59-64中任一项的药物组合物，其中所述水性溶液通过由包含化合物 22,或其药学上可接受的盐的冻干粉末重新构成可注射组合物来制备。
66. 权利要求59-64中任一项的药物组合物，其中所述水性溶液通过由包含化合物 22,或其药学上可接受的盐的液体浓缩物重新构成可注射组合物来制备。
67. -种药盒，其包含（i)含有冻干粉末的单位剂型，所述冻干粉末包含化合物22， 或其药学上可接受的盐，和（ii)用于用水性溶液重新构成冻干粉末，以形成适合于注射给 受试者的药物组合物的使用说明书。
68. -种药盒，其包含（i)含有液体浓缩物的单位剂型，所述液体浓缩物包含化合物 22,或其药学上可接受的盐，和（ii)用于用水性溶液重新构成液体浓缩物，以形成适合于 注射给受试者的药物组合物的使用说明书。
69. 权利要求67或68的药盒，其中所述单位剂型不含稳定糖。
70. 权利要求67或68的药盒，其中所述单位剂型包含表面活性剂。
71. 权利要求67或68的药盒，其中所述单位剂型包含缓冲剂。
【文档编号】A01N37/18GK104507309SQ201380026168
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】拉哈克里什南 B., D. 詹姆斯 K., 维亚 A., 波罗维 K. 申请人:奇达拉治疗公司