专利名称:三唑基喹啉衍生物类的制备方法
本发明涉及新的三唑基喹啉衍生物类、其制备方法以及含有该类衍生物的药物制剂和杀真菌制剂。
一方面本发明提供了新的三唑基喹啉类衍生物和其酸加成盐(式中，R1代表氢，甲基，三卤代甲基或羧基;
R2是氢，卤素，C1-4烷基，羟基、C1-4烷氧基，苯氧基，氨基，乙酰氨基，C1-4二烷基氨基，乙酰基，苯甲酰基，甲硫基，羧基，氰基，乙氧羰基，硅基或三卤代甲基;
R3代表氢，C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R4代表氢，甲基或乙基;
X代表价键或-S-)另一方面本发明提供了通式(Ⅰ)的化合物
(式中R1，R2，R3，R4和X如上所述)和其酸加成盐的制备方法，该方法包括用通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的卤代喹啉衍生物
(式中R1，R2和R3如上所述)与通式(Ⅳ)或(Ⅴ)的1，2，4-三唑
(式中R4如上所述)在有溶剂或无溶剂存在下，或在有酸或碱或无碱存在下以及温度范围为0℃至200℃的条件下反应，如果需要，将获得的产物以游离碱或其酸加成盐的形式分离。
本发明方法的一个特点是提供了制备通式(Ⅰa)化合物的方法，
方法包括用通式(Ⅱ)的4-氯-喹啉衍生物与通式(Ⅳ)的1，2，4-三反应(式中R1，R2，R3和R4如上所述)。
本发明方法的另一特点是提供了制备通式(Ⅰb)化合物的方法，
该方法包括用通式(Ⅱ)的4-氯-喹啉衍生物与通式(Ⅳ)的3-巯基-1，2，4-三唑反应(式中R1，R2，R3和R4如上所述)本发明方法的进一步特点是提供了制备通式(Ⅰc)化合物的方法，
该方法包括用通式(Ⅲ)的2-氯-喹啉与通式(Ⅳ)的1，2，4-三唑反应(式中R1，R2，R3和R4如上所述)。
本发明方法的更进一步特点是提供了制备通式(Ⅰd)化合物的方法，
该方法包括用通式(Ⅲ)的2-氯-喹啉衍生物与通式(Ⅴ)的3-巯基-1，2，4-三唑反应(式中，R1，R2，R3和R4如上所述)。
本发明方法使用的原料是已知的化合物。原料的先有技术参考文献如下通式(Ⅱ)的4-氯-喹啉《杂环化合物化学》(The Chemistrg of Heterocyclic Compounds)，32卷，喹啉部分Ⅰ，391-398页;本文引证的参考文献;匈牙利专利申请号3869/82和4003/82。
通式Ⅲ的2-氯-喹啉《杂环化合物化学》32卷，喹啉部分Ⅰ，387-390页J.Chem.Soc.P.I.1981 1(5)1537-1543。
通式(Ⅳ)的1H-1，2，4-三唑匈牙利专利申请号4370/83;DOS号2，802，491;Chem.Ber.1968，101(6)2033-2036。
通式(Ⅴ)的3(5)-巯基-1，2，4-三唑Liebigs.Ann.Chem.637，133 135-165(1960)。
通式(Ⅰ)新的化合物具有有价值的生物学性质并显示出有用的止痛和消炎作用。根据体内和体外试验，通式(Ⅰ)化合物的某些代表具有高度的抗致植物病的真菌类害虫的活性。
业已发现，通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的4-和2-氯-喹啉这类衍生物，只包含斥电子取代基者(例如甲基或甲氧基)，与通式(Ⅳ)或(Ⅴ)的1H-1，2，4-三唑或3(5)-巯基-1H-1，2，4-三唑的反应可利用其反应过程中生成的盐酸用作催化剂进行自动催化。也可用其它酸催化反应，特别是强无机酸或有机酸或酸性盐(例如硫酸，三氟乙酸或氯化铵)。反应最好在所述的酸性化合物，特别是在盐酸(其使用量可在催化量到化学计算量的范围内)存在的条件下进行。
如果使用含有吸电子基团或下列基团(例如，氯，三氟甲基)的碱性较弱的氯代喹啉，则规察不到上述的催化作用。在这种情况下，使用化学计算量或过量的有机或无机碱(例如三乙胺，酸钾或氢氧化钠)进行反应，可能促进反应。如果1H-1，2，4-三唑或3(5)-巯基-1H-1，2，4-三唑以其碱式盐的形式(例如，钠盐)加以使用，则该方法也适用于这种情况。
进一步发现巯基比三唑环中的-NH-反应活性更高。
制备通式(Ⅰa)，(Ⅰb)，(Ⅰc)和(Ⅰd)化合物的反应最好能在极性有机溶剂(例如乙醇，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等)存在下进行，也可用非极性有机溶剂(例如苯，甲苯，氯苯，二氯苯)作为反应介质，反应也可在无有机溶剂，熔融状态下进行。
本发明的反应可在温度范围为0℃至200℃进行，最好在20℃-150℃的范围内进行。反应温度根据反应试剂的性质和使用的方法来选择。
用等摩尔量的1H-1，2，4-三唑或3(5)-巯基-1，2，4-三唑与氯代喹啉衍生物已足以起反应，但是，如果用1至2倍摩尔量的通式(Ⅳ)或(Ⅴ)作原料，则反应通常进行得较快并且较完全。
根据本发明方法的一种实施形式，反应组分被熔融，停止反应后，分离所得产物。根据所述方法的具体方案，生成的产物为其盐酸盐。反应的直接产物用非极性有机溶剂处理(例如醚，氯仿，苯，己烷)或从极性溶剂(例如乙醇，甲醇，乙腈，二甲基甲酰胺)或极性和非极性溶剂的混合液中结晶。
通式(Ⅰ)的游离碱可按以下方法分离，即冷却反应混合液，将反应物溶于水中或水和乙醇的混合液中(最好在加入无机或有机酸的条件下)，然后再加入有机碱或无机碱使之沉淀。粗产物可用极性有机溶剂和水的混合液或极性和非极性有机溶剂的混合液结晶。
根据本发明方法的进一步具体方案，反应在非极性有机溶剂(例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，四氯化碳，氯苯，二氯苯等)存在下进行。反应完成后，过滤以盐酸盐形式析出的产物，如果需要，可结晶和转化为游离碱，如上所述。
根据本发明方法的另一进一步具体方案，反应在极性有机溶剂(例如乙醇，乙二醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，冰醋酸)的存在下进行，反应产物以游离碱的形式或无机酸生成盐的形式分离。
根据本发明方法的优先具体方案，反应在极性有机溶剂(例如，乙醇，乙二醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，二甲基甲酰胺)中，最好在盐酸存在的条件下完成。
可通过在反应混合液中加入酸(最好是盐酸盐)或用氯代喹啉组分的盐的形式(最好是盐酸盐)以提供酸性介质，根据上述方法之一，可从反应混合物中以盐的形式分离出产物。
根据本发明方法的另一优先具体实施方案，反应在极性有机溶剂，在等摩尔量或过量的强碱(例如三乙胺，碳酸钾，碳酸钠等)存在下进行。
上述反应也可分别用通式(Ⅳ)或(Ⅴ)的三唑或巯基三唑的碱性盐(例如钠盐或钾盐)进行。
本发明方法制备的那些新化合物的结构用核磁共振谱，红外光谱和质谱进行鉴别和确定。通过薄层、气相和液相色谱法测定产物的纯度。
通式(Ⅰ)的化合物具有有价值的生理性质和消除或有效地缓和诱发性疼痛和炎症的作用。通式(Ⅰ)化合物的显著优点是在止痛和消炎剂量的范围内，根本观察不到或只有很小程度的致溃疡活性。
口服给药通式(Ⅰ)化合物可有效地降低急性炎症的进程。根据Winter的方法[Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544(1962)]引起角叉菜胶水肿。用禁食16小时的雄性咸斯特(Wistar)大鼠(体重160-180克)来评价消炎作用。从用试验化合物处理组的平均水肿值与用载体(羟基甲基纤维素，CMC;对照)的对照组的平均水肿值计算出抑制百分率。借助于抑制值的回归分析测定半数有效量值。试验化合物的1%羟基甲基纤维素(CMC)悬浮液通过胃插管给药，一小时后注入角叉菜胶注射液。试验化合物的角叉菜胶水肿抑制作用总结在表Ⅰ中。
试验化合物抗诱发关节炎的佐药的防护作用见表Ⅱ。根据Newbold的方法，将0.1毫升弗氏完全佐药(Difco lab.Mich.USA)注射到重160-200克的雄性威斯特大鼠(Wistar rat)右后爪脚底的表面，借助于水银体积描记表，测量佐药给药前和给药后21天后爪的体积。将试验化合物以每日口服剂量为25毫克/公斤给试验动物服药二星期，在表Ⅱ中列出的是在第21天“脚爪体积增大的抑制百分数。
佐药关节炎试验被认为是最典型的风湿性关节炎的试验，本发明的化合物对抑制关节炎变形的作用比参照的物质奈普生和保泰松更强。试验还进一步证明本发明的化合物不仅对治疗形态学上的变形有活性，而且对脚的功能条件和适应性有所期望的和有益的作用，另外，对动物的总的身体状态和条件也有作用。
本发明化合物的止痛作用的试验是对18-22克雄性和雌性CFLP特种小鼠进行热板试验(56℃)来实现的。测定出现害怕反应(Abweherreaktion)的时间，并与对照组测定的潜在时间对照(Woolfe oncl Mcdonald 1944)。每剂量至少用10只动物。试验化合物在试验前60分钟以1%羧基甲基纤维素悬浮液的形式口服给药，结果总结在表Ⅲ中。试验在重180至210克禁食16小时被隔离的雄性威斯特大鼠身上进行。将试验化合物悬浮在1%羧基甲基纤维素中，以10毫升/公斤的剂量口服给药。
给药5小时后将动物杀死，将它们的胃浸入2.5%福尔吗啉溶液中。根据下列等级，评价出血点和溃疡的数目和比率。
0＝无损伤;
1＝某些出血点(＜10);
2＝扩散出血和小溃疡(＜2毫米);
3＝两个或多的较小溃疡(＜2毫米);
4＝一个或更多的大溃疡(＞2毫米);
本发明化合物在剂量在25毫克/公斤和100毫克/公斤时具有不导致溃疡的作用。在急性试验中，奈普生和消炎痛制剂的UD50的值别为20.8毫克/公斤(口服)和6.3毫克/公斤(口服)。
根据Litchfield-Wilcoxon法，用雄性和雌性CFLP特种大鼠测定通式(Ⅰ)化合物的急性毒性。其半数致死量值在500和2000毫克/公斤(口服)范围内。
本发明另一方面提供了药物制剂，该制剂包含至少一种有效量的通式(Ⅰ)化合物(式中R1，R2，R3，R4和X如上所述)或其药物学上可接受的酸加成盐作为活性组分与适宜的惰性固体固体或液体药物载体相混合。
可用众所周知的方法制备药物制剂，即用至少一种通式(Ⅰ)的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐与适宜的惰性固体或液体药物载体相混合。
本发明的化合物可用于治疗各种风湿性疾病，特别是风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，风湿性Osteortrosis和风湿性痛风。活性组分可用制药工业已知的方法制成适合肠道或非肠道给药的形式(例如片剂，胶囊，糖衣丸，注射液等)。本发明的药物制剂除含有通式(Ⅰ)的化合物外，还可任意含有一种或多种其它生物活性物质。制剂还含有常用于治疗的载体和赋形体。
通式(Ⅰ)化合物的剂量变化范围较宽并取决于几种因素(例如体重，年龄和患者的情况等)。剂量通常为10至200毫克/公斤身重(肠道给药)和1至50毫克/公斤(非肠道给药)。但上述范围仅供参考。
通式(Ⅰ)化合物也具有相当大的抗真菌活性，具有抗植物病理性真菌株和疾病的活性。通式(Ⅰ)的化合物抗白粉菌特别有效。在表(Ⅳ)中公布了通式(Ⅳ)的某些化合物抗禾白粉菌属f.种小麦属株(Erysiphe graminis f.sp.tritici strain)的活性。
使用下列试验方法，暖房条件温度20℃;相对湿度80%;照明强度6000勒克司。试验植物(MV-9秋小麦)种植在装有1∶1混合的沙土和珍珠岩的缽中(直径20厘米)。每缽植物的平均数达180，植物的平均高度是6至7厘米。借助于喷雾器，将8毫升试验化合物的水性悬浮液喷撒在植物上。
8天后测定感染率，从抑制的百分数值计算活度。用商品Fundazol50WP和敌满普LC50作为对照。
本发明的另一特点是提供了杀真菌的制剂，该制剂包含至少一种有效量的通式(Ⅰ)化合物(式中R1，R2，R3，R4和X如上所述)或其酸加成盐作为活性组分与适宜的惰性固体或液体载体或稀释剂相混合。
该杀真菌制剂可用众所周知的方法制备表Ⅰ对角叉菜胶在大鼠身上诱发水肿的消炎作用试验化合物号剂量爪子体积 ED50毫克/公斤 的抑制百 毫克/公斤(口服) 分数 (口服)12.5 2961 25.0 37 60.9100.0 5812.5 1825.0 5162 50.0 59 38.4100.0 6912.5 1525.0 2764 50.0 44 59.1100.0 65
表Ⅰ(续)试验化合物号剂量n 爪子体积 ED50毫克/公斤 的抑制百 毫克/公斤(口服) (口服)分数12.5 2725 3369 50 52 35.0100 8612.5 2674 25 55 25.750 6912.5 2125 6383 50 70 28.1100 7212.5 2925 40107 50 70 30.6100 7412.5 10 1925 10 45108 50 10 61 38.5100 10 7012.5 10 1025 10 42110 50 10 46 51.4100 10 61
表Ⅰ(续)试验化合物号剂量 n 爪子体积 ED50毫克/公斤 的抑制百 毫克/公斤(口服) 分数 (口服)25 10 2150 15 42保泰松 100 15 45 100.9200 15 6612.5 15 3325 15 49奈普生 50 15 64 28.7100 15 711 10 282 10 40消炎痛制剂 4 10 47 4.18 10 6412 10 67n＝试验动物数量表Ⅱ对佐药在大鼠身上诱发关节炎的抑制作用试验化合物号 剂量 n 第21天爪子体积增大的抑制毫克/公斤 百分数(口服)46 25 10 28.161 25 10 38.262 25 10 40.3
表Ⅱ(续)试验化合物号 剂量 n 第21天爪子体积增大的抑制毫克/公斤 百分数(口服)64 25 10 40.667 25 10 32.869 25 10 35.283 25 12 46.785 25 12 28.4107 25 12 17.8108 25 12 35.2109 25 12 36.7110 25 12 32.1138 25 10 35.2保泰松 50 15 18.5奈普生 12.5 15 16.825 15 28.4n-试验动物数量表Ⅲ在小鼠身上的热板试验试验化合物号 剂量 反应时间的延长百分率毫克/公斤(口服)25 746 50 18100 38
表Ⅲ(续)试验化合物号 剂量 反应时间的延长百分率毫克/公斤(口服)25 2061 50 22100 2612.5 1725 1962 50 30100 3825 1764 50 39100 4425 1369 50 24100 3025 1974 50 26100 4325 1683 50 28100 5925 34107 50 41100 8825 34108 50 46100 46
表Ⅲ(续)试验化合物号 剂量 反应时间的延长百分率毫克/公斤(口服)25 21110 50 34100 5225 25138 50 37100 82保泰松 100 29150 42200 4412.5 2525 31奈普生 50 45100 49
表Ⅳ体外对白粉菌属的抗真菌作用试验化合物号浓度抑制% ED50微克/毫升 微克/毫升37.5 50.650 72.675 83.01 100 85.3 32.9150 36.8200 90.1400 99.625 42.150 70.9100 82.08 150 84.1 31.1200 91.9400 98.825 20.350 42.810 100 76.4 56.9200 92.7400 90.125 49.250 71.66 100 85.1 27.9200 89.5400 99.4
表Ⅳ试验化合物号浓度抑制% ED50微克/毫升 微克/毫升25 40.850 67.722 100 79.8 31.2200 93.0400 96.912.5 24.9杀螨普 25 46.2LO50 50 72.7 27.4100 87.950 55.3Chinoin fun- 100 72.6 41.2dazol 50 WP 200 89.1400 94.6
通过下列实施例，本发明可得到进一步详述，但所述实施例并不限制其保护范围。
实施例14(1H-1，2，4-三唑-1-基)-7-氯-喹啉将1.98克4，7-二氯-喹啉，1.38克1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺在100℃搅拌6小时，然后反应混合液倒入100毫升水中并用1毫升的浓氢氧化铵溶液中和和。过滤沉淀产物并用乙醇重结晶，获得所需产物1.61克，产率70%，熔点169-170℃。
实施例24-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，8-二甲基-喹啉将1.91克2，8-二甲基-4-氯-喹啉和1.38克1，2，4-三唑的混合物在120℃熔融并搅拌2小时。将固化的熔融物溶解在乙醇和水的混合液中。将溶液倒入0.8克碳酸氢钠和20毫升水的溶液中。滤出沉淀的产物，获得所需化合物1.97克，产率88%，熔点99-100℃实施例34-[1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲基-6-甲氧基-喹啉将2.44克2-甲基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-盐酸盐，1.38克1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在80℃搅拌3小时，将反应混合液倒入100毫升水中并用2毫升浓氢氧化铵溶液中和。滤出沉淀产物，获得所需化合物2.09克，产率87%，熔点117-118℃。
实施例44-(1H-1，2，4-三唑-1-基-2-甲基-6，8-二氯-喹啉将2.46克2-甲基-4，6，8-三氯-喹啉，1.82克1，2，4-三唑的钠盐和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃搅拌25小时，将反应混合液倒入100毫升水中，滤出沉淀的产物。获得所需化合物2.59克，产率93%，熔点220-222℃。
实施例54-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，8-双-三氟甲基-喹啉将3.0克4-氯-2.8-双-三氟甲基-喹啉，1.38克1，2，4-三唑，1.38克碳酸钾和30毫升丙酮的混合液加热至沸，煮沸23小时，将反应混合液倒入100毫升水中，滤出沉淀产物，将该产物溶于5毫升乙醇中，然后再加入5毫升水，滤出沉淀产物。获得所需化合物2.42克，产率73%，熔点106-107℃。
实施例64-[1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-5(3)-巯基]-2-三氯甲基-8-氯-喹啉将3.16克2-三氯甲基-4，8-二氯-喹啉，1.48克3(5)-巯基-1，2，4-三唑的钠盐和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃搅拌18小时。反应完成后，将反应混合液倒入水中，滤出沉淀的产物并用乙醇重结晶。获得所需化合物2.1克，产率55%，熔点188-183℃。
实施例74-[5(3)-乙基-1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巯基]-2，8-二甲基-喹啉将1.32克4-氯-2，8-二甲基-喹啉，1.55克3(5)-巯基-5(3)-乙基-1，2，4-三唑和20毫升乙醇的混合液在30℃搅拌20小时，将反应混合液倒入50毫升水中，用1毫升浓氢氧化铵中和并滤出沉淀的产物。获得所需化合物2.41克，产率85%，熔点176-177℃。
实施例82-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲基-喹啉将1.78克2-氯-3-甲基-喹啉和0.69克1，2，4-三唑的混合物熔融并使其在120℃保持4小时，冷却熔融物，然后将其溶于10毫升乙醇中，倒入20毫升水并用1毫升浓氢氧化铵中和，滤出沉淀产物。获得所需化合物1.49克，产率71%，熔点80-81℃。
实施例92-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-甲基-喹啉的盐酸盐将1.78克2-氯-4-甲基-喹啉，0.76克1，2，4-三唑和10毫升氯苯的混合液在100℃搅拌7小时。冷却反应混合液，滤出沉淀的产物，将该产物溶于5毫升乙醇，再加入10毫升乙醚使之沉淀，滤出沉淀的产物。获得所需化合物1.72克，产率70%，熔点193-194℃。
实施例102-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-7-氯-3，8-二甲-喹啉将2.26克2，7-二氯-3，8-二甲基-喹啉，1.1克1，2，4-三唑的钠盐和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃搅拌25小时。将反应混合液倒入100毫升水中，滤出沉淀产物。获得所需化合物2.48克，产率96%，熔点147-148℃。
实施例112-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4，6-双-三氯甲基-喹啉将3.99克2-氯-4，6-双-三氯甲基-喹啉，1.26克3-甲基-1，2，4-三唑的钠盐和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃搅拌20小时。将反应混合液倒入100毫升水中，滤出沉淀的产物，用10毫升乙醇重结晶。获得所需化合物2.76克，产率62%，熔点169-170℃。
实施例122-[5(3)-甲基-1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巯基]-3-甲基-喹啉-盐酸盐。
将1.78克2-氯-3-甲基-喹啉，1.38克3(5)-巯基-5(3)-甲基-1，2，4-三唑和10毫升氯苯的混合液在100℃搅拌2小时。将反应混合液冷却，滤出沉淀的产物并用二乙醚洗涤。获得所需化合物2.8克，产率96%，熔点190-192℃实施例132-[1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巯基]-4，8-二甲基-喹啉-盐酸盐。
将1.92克2-氯-4，8-二甲基-喹啉和1.21克3(5)-巯基-1，2，4-三唑的混合物熔融并使其在120℃保持1小时。将冷却的反应混合液用5毫升热乙醇处理，冷却并过滤。获得所需化合物1.90克，产率65%，熔点210-202℃。
实施例144-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，8-二甲基-5-氯-喹啉将2.26克4，5-二氯-2，8-二甲基-喹啉，1.38克1，2，4-三唑和0.1克96%的硫酸混合液在70℃加热3小时。将反应混合液倒入50毫升水中并用1毫升浓氢氧化铵溶液中和。过滤沉淀的产物并用水洗涤。获得所需化合物2.0克，产率77.4%，熔点117-118℃。
实施例154-[5(3)-甲基-1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巯基]-2-甲基-7，8-二氯-喹啉将2.46克2-甲基-4，7，8-三氯-喹啉，1.38克3(5)-巯基-5(3)-甲基-1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺在100℃搅拌8小时。将反应混合液倒入100毫升水中，中和并滤出沉淀产物。获得所需产物3.10克，产率95%，熔点156-158℃。
实施例162-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲基-7-乙基-喹啉将2.05克2-氯-3-甲基-7-乙基-喹啉，1.05克1，2，4-三唑-盐酸盐，0.69克1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃6小时。将反应混合液倒入100毫升水中，中和并用乙醇和己烷的混合液将粗产物重结晶。获得所需化合物1.52克，产率64%，熔点72-73℃。
实施例172-[1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巯基]-4-甲基-喹啉将1.78克2-氯-4-甲基-喹啉，1.21克3(5)-巯基-1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在40℃搅拌3小时。将反应混合液倒入100毫升水中，中和并过滤。获得所需化合物2.37克，产率98%，熔点96-98℃实施例183-[5(3)-乙基-1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巯基]-3，8-二甲基-喹啉将1.91克2-氯-3，8-二甲基-喹啉和1.55克3(5)-巯基-5(3)-乙基-1，2，4-三唑用类似于实施例16的方法反应。用氯仿和乙醇的混合液将粗产物重结晶。获得所需化合物1.93克，产率68%，熔点190-192℃。
其它的化合物类似于以上实施例所描述的方法制备。这些化合物公布在下列表Ⅴ中。出现在“方法”一栏中的数字与标题中用于制备化合物的实施例的号数相关。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)的三唑基喹啉衍生物类
(式中，R1代表氢，甲基，三卤代甲基或羧基；R2代表氢，卤素，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，苯氧基，氨基，乙酰氨基，C1-4二烷基氨基，乙酰基，苯甲酰基，甲硫基，羧基，氰基，乙氧羰基，硝基，或三卤代甲基；R3代表氢，C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4代表氢，甲基或乙基；X代表价键或-S-)和其酸加成盐的方法，该方法包括用通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的卤代喹啉衍生物
(式中R1，R2和R3如上所述)与通式(Ⅳ)或(Ⅴ)的1，2，4-三唑
(式中R4如上所述)在有溶剂或无溶剂条件下、有酸或碱存在或无酸或碱存在下以及温度范围为0℃至200℃的条件下反应，如果需要，将获得的产物以游离碱或其酸加成盐的形式分离。
2.根据权利要求
1所述的制备通式(Ⅰa)化合物的方法，该方法包括用通式(Ⅱ)4-氯喹啉衍生物与通式(Ⅳ)的1，2，4-三唑反应(式中R1，R2，R3和R4如权利要求
1所述)。
3.根据权利要求
1所述的制备通式(Ⅰb)化合物的方法，该方法包括用通式(Ⅱ)4-氯-喹啉衍生物与通式(Ⅴ)的3-巯基-1，2，4-三唑反应(式中R1、R2、R3和R4如权利要求
1所述)。
4.根据权利要求
1所述的制备通式(Ⅰc)化合物的方法，该方法包括用通式(Ⅲ)的2-氯-喹啉与通式(Ⅳ)的1，2，4-三唑反应(式中R1，R2，R3和R4如权利要求
1所述)。
5.根据权利要求
1所述的制备通式(Ⅰd)化合物的方法，该方法包括用通式(Ⅲ)2-氯-喹啉衍生物与通式(Ⅴ)3-巯基-1，2，4-三唑反应(式中R1，R2，R3和R4如权利要求
1所述)。
6.制备药物制剂的方法，该方法包括将至少一种有效量的通式(Ⅰ)的化合物(式中R1，R2，R3，R4和Ⅹ如权利要求
1所述)或其药物学上可接受的酸加成盐作为活性组分与适宜的惰性固体或液体药物载体混合。
7.杀真菌制剂，该制剂包含至少一种有效量的通式(Ⅰ)的化合物(式中R1，R2，R3，R4和Ⅹ如权利要求
1所述)或其酸加盐作为活性组分与适宜的惰性固体或液体载体或稀释剂相混合。
8.根据权利要求
7制备杀真菌制剂的方法，该方法包括用至少一种通式(Ⅰ)的化合物或其酸加成盐与适宜的惰性固体或液体载体或稀释制相混合。
9.抗真菌病害的方法，该方法包括施用有效量的根据权利要求
7所述的杀真菌制剂于植物，植物的局部或其周围或害虫或被保护的对象上。
10.根据权利要求
1-5任一方法制备的通式(Ⅰ)化合物和其酸加成盐。
11.本文公开的实际方法具体参照实施例。
专利摘要
本发明涉及新的三唑喹啉衍生物和其酸加成盐(式中，R
文档编号A61K31/47GK86103997SQ86103997
公开日1987年12月30日 申请日期1986年6月18日
发明者弗伦克·科罗迪, 拉茨洛·弗伦克, 佐尔坦·萨拉蒙, 约瑟夫·桑多夫, 埃马·波克萨·尼·帕普, 埃塞比特·特里比斯·尼·科里克 申请人:阿尔卡洛达化学工厂导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan