一种载药Pickering乳液的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物缓释控制释放技术领域，具体涉及一种载药Pickering乳液的制备方法。
【背景技术】
[0002]近年来，由于Pickering乳液在药物控制释放及微/纳米材料合成等领域具有重要应用，受到国内外研宄者的日益关注。层状双金属氢氧化物(LDH)是一种具有类水滑石结构片状纳米颗粒，由于其表面含有一定量的电荷，在乳液中颗粒间的静电排斥作用较大，降低了乳液的聚结稳定性，从而限制了其在药物缓释方面的应用。这些无机固体颗粒作为乳化剂制备稳定的P i cker i ng乳液中，加入适当量表面活性剂吸附在颗粒表面可以有效地提高其乳化性能。文献中[I] (Whitby C P, Fornasiero D, Ralston J.Effectof oil soluble surfactant in emuls1ns stabilised by clay particles[J].Journal of colloid and interface science, 2008，323 (2): 410 ?419)研宄了粘土Laponite RD稳定的水包十二烷乳液，发现表面活性剂十八烷胺的加入可产生协同作用，提高乳液的稳定性，而十八烷酸的加入则产生对抗作用，使乳液容易聚集从而降低乳液的稳定性。文献[2] (Lagaly G, Reese M, Abend S.Smectites as colloidal stabilizersof emuls1ns:11.Rheological properties of smectite ?laden emuls1ns[J].Applied clay science, 1999，14 (5): 279?298)研宄了黏土颗粒与非离子表面活性剂共同稳定的乳液，发现表面活性剂的加入改善了颗粒的润湿性从而促进颗粒的界面吸附。文献[3] (Binks B P, Rodrigues J A, Frith W J.Synergistic interact1nin emuls1ns stabilized by a mixture of silica nanoparticles and cat1nicsurfactant [J].Langmuir, 2007, 23(7):3626 ?3636)和文献[4] (Lan Q, Yang F, ZhangS, et al.Synergistic effect of silica nanoparticle and cetyltrimethyl ammoniumbromide on the stabilizat1n of 0/ff emuls1ns[J].Colloids and SurfacesA:Physicochemical and Engineering Aspects, 2007，302 (I): 126 ?135)等发现纳米二氧化硅和CTAB混合物在稳定乳液方面具有优良的协同稳定性。
[0003]海藻酸钠(DA)是从天然褐藻中提取分离的多糖碳水化合物的钠盐。由于其本身是一种无毒、具有良好的生物可降解性的可再生资源，因此，在药物载体领域得到广泛的应用。但是，海藻酸钠亲水性强，凝胶孔径大，对疏水性药物负载量低，释放速度较快且易发生突释，阻碍了其在药物控释方面的进一步应用。为了增加海藻酸钠的疏水性能，可以通过物理或化学改性方法接枝上含有疏水链的分子，从而增强其具有表面活性。利用疏水改性海藻酸钠与固体颗粒协同作用制备稳定载药Pickering乳液可望成为一种新型的载药体系。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种载药Pickering乳液的制备方法，该方法制备的乳液具有缓释、控释的特点。
[0005]本发明的技术方案是这样实现的:
[0006]—种载药Pickering乳液的制备方法，其特征在于，其步骤包括:
[0007](I)制备改性海藻酸钠
[0008]A.取甲酰胺/ 二甲基甲酰胺溶液，加入对甲苯磺酸和海藻酸钠，搅拌，对海藻酸钠进行部分质子化；
[0009]B.加入酯化反应的催化体系，加入月桂醇，搅拌，使质子化的海藻酸钠上的羧基和月桂醇上的羟基发生反应；
[0010]C.反应产物用醇进行沉淀，取沉淀物进行高速离心分离，用醇进行洗涤，将沉淀物用去离子水溶解，加入中和剂一中和产物至中性；
[0011]D.最后将溶液进行透析分离，将产物进行干燥即得到最终产物月桂醇改性海藻酸钠；
[0012](2)层状双金属氢氧化物纳米颗粒与改性海藻酸钠的复配
[0013]将层状双金属氢氧化物纳米颗粒和蒸馏水与月桂醇改性海藻酸钠混合，于水浴中超声后，加入中和剂二中和至中性；
[0014](3)制备稳定水包油型载药Pickering乳液
[0015]取高效氯氟氰菊酯溶入溶剂油中制成油相；再将此油相加入上述月桂醇改性海藻酸钠复配纳米颗粒的水溶液当中；利用乳化机高速搅拌就得到了稳定的水包油型载药Pickering 乳液。
[0016]进一步，所述步骤(I)A中搅拌的条件为40?60°C，搅拌时间为20?40min ;所述海藻酸钠的加入量为每70mL的甲酰胺/ 二甲基甲酰胺溶液加入海藻酸钠I?2g ;所述甲酰胺/ 二甲基甲酰胺溶液中甲酰胺和二甲基甲酰胺的体积比为9?10:8?9 ;所述对甲苯磺酸的加入量为海藻酸钠的质量的0.5?I倍。
[0017]进一步，所述步骤(I)B中酯化反应催化体系为1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳化二亚胺盐酸盐和4- 二甲氨基吡啶。
[0018]进一步，所述步骤(I)B中，所述月桂醇的加入的质量为海藻酸钠质量的9?10倍搅拌时控制温度40?50°C，搅拌时间为20?30h。
[0019]进一步，所述步骤(I)C中，沉淀所述的醇体积为反应产物体积的4?6倍，所述的醇为乙醇或丙醇；所述的中和剂一为碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液；所用的高速分离机的转速为 5000 ?8000r/min。
[0020]进一步，所述步骤(I)D中，所述透析分离时间为4?10天；所述干燥方式为冷冻干燥。
[0021]进一步，上述步骤(2)中，所述的层状双金属氢氧化物纳米颗粒与月桂醇改性海藻酸钠的质量比为I?5:1 ;所述所述超声过程中温度20?30°C，超声时间30?50min ；超声波的功率为100?120W。
[0022]进一步，上述步骤⑵中，所述中和剂二为盐酸或氢氧化钠溶液。
[0023]进一步，所述步骤(3)中所述油相溶剂用量为每200mg的高效氯氟氰菊酯溶入0.3?0.7mL的溶剂油中；所述油相体积为水溶液体积的10-20% ;所述乳化机的转速为8000 ?10000r/min，搅拌时间为 3_7min。
[0024]进一步，所述步骤(3)中所述的油相溶剂为溶剂油。
[0025]本发明的有益效果:
[0026]本发明中通过偶联酯化反应制备月桂醇基海藻酸钠，以改性海藻酸钠和表面带正电片状无机纳米颗粒LDH为乳化剂，在水分散体系中固体颗粒和阴离子高分子表面活性剂通过静电作用紧密结合形成一层致密的油/水界面膜，制备稳定水包油型Pickering乳液；并负载高效氯氟氰菊醋这种高效、广谱性拟除虫菊醋类仿生物农药，进一步提高Pickering乳液对药物的缓释性能，拓展Pickering乳液对农药药物传递方面应用。
【附图说明】
[0027]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0028]图1海藻酸钠(a)和月桂醇改性海藻酸钠(b)红外对比谱图；
[0029]图2 LDH纳米颗粒复合CTAB、DA粒径分布图；
[0030]图3 LDH纳米颗粒复合CTAB、DA的Zeta电位分布图；
[0031]图4 LDH纳米颗粒复合CTAB、DA制备的Pickering乳液图；
[0032]图5 LDH纳米颗粒复合CTAB、DA的Pickering乳液显微镜图片，图中，a:LDH?CTAB，b:LDH ?DA
[0033]图6高效氯氟氰菊酯在不同复配体系Pickering乳液中的释放曲线图。
【具体实施方式】
[0034]下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0035]实施例1
[0036]—种载药Pickering乳液的制备方法，其方法步骤包括:
[0037](I)取70mL体积比10:9的甲酰胺/ 二甲基甲酰胺溶液，称取1.0g的对甲苯磺酸，加入2.0g的海藻酸钠原料，在40°C均匀搅拌20?40min进行部分质子化；称取0.76g1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.95g的4- 二甲氨基吡啶作为酯化反应的催化体系，加入8.0g的月桂醇，在40°C下搅拌20?30h，质子化海藻酸钠上的羧基和月桂醇上的羟基发生反应；反应产物用4-6倍体积的乙醇进行沉淀，取沉淀物进行高速离心分离，用无水乙醇进行洗涤，将沉淀物用去离子水溶解，用1.5%碳酸钠溶液中和产物至中性；最后将溶液进行透析分离4-6天，将产物进行冷冻干燥得到最终产物月桂醇改性海藻酸钠；
[0038](2) LDH纳米颗粒分和和改性海藻酸钠进行复配，具体按所列用量，将质量浓度为2% LDH纳米颗粒7.5g(即10g溶液中含有2g的LDH)、20mL(即20g)蒸馏水和0.15g月桂醇改性海藻酸钠混合，于水浴中超声，超声过程中温度20°C，超声时间30min，超声波的功率为100?120W ;用0.lmol/L盐酸或0.lmol/L氢氧化钠进行中和至中性；所述的LDH纳米颗粒直径为120?150nm ；