专利名称：治疗慢性乙型肝炎的中药复方制剂及制备方法
技术领域：
本发明属于纯中药复方制剂及制备方法，具体是一种含有叶下珠、海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓等中药组成的治疗慢性乙型肝炎的方剂及制备方法。
慢性乙型肝炎是一种发病率高，不易治愈，严重影响身体健康的疾病，先前尚无特效药剂。我国有丰富的中药材资源，研究开发中药材制成治疗慢性乙型肝炎的中药制剂是国家技术攻关课题，有重要意义。
本发明的目的在于提供一种治疗慢性乙型肝炎的中药复方制剂及制备方法，该复方制剂应具有改善临床症状和体征，抑制病毒复制，消除病因，调节免疫功能，保护肝细胞，恢复肝功能，防治肝纤维化的作用，其作用全面而平衡，显著而持久，且药源广泛，价格低廉，服用方便，无明显毒副作用。
为达到本发明的目的，根据慢性乙型肝炎的病因病机是因湿热毒邪侵袭、痰滞、瘀阻所致，采用解毒、化痰、消瘀的治法筛选出经验方，制成胶囊，或颗粒剂，或片剂。选用叶下珠为方中君药，海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓等为方中臣、佐药。叶下珠、性凉、味甘、微苦，入肝、肺经，有清热利湿解毒的功效，文献报道，该药在体内(鸭乙肝动物模型)、外(2.215细胞)抗病毒试验中，能明显抑制乙肝病毒的表达及复制；在免疫功能试验中，有调节免疫功能的作用。海藻，性寒、味苦、咸，消痰软坚，利水，与叶下珠相伍，助君药以解痰湿与湿热毒邪相搏结之患。白花蛇舌草，或土茯苓，或虎杖，清热解毒，利湿，与叶下珠相配，以增强清热解毒之效，以上几味药为方中臣药。诸臣相济，更添解毒化痰之功效。白芥子，辛、温，祛痰散结，利气，与海藻相合，两药寒温并用，辛开苦降，共除脏腑经络之顽疾；莪术，或丹参，或三七，活血祛瘀，与海藻，白芥子相伍，以除痰阻血瘀、痰瘀胶结之弊，莪术尚能行气，行气既可助于化痰，又可利于祛瘀；茯苓，或白术，或黄芪，健脾化湿，方用茯苓不仅有“见肝之病，知肝传脾，先当实脾”之意，而且在于脾气健运，可清“生痰之源”，促进气血之生化，固后天之本。上几味为方中佐药。全方诸药合用，共奏解毒、化痰、消瘀之功效，使慢性乙型肝炎患者湿热疫毒得清，痰湿化解，瘀血消散，从而肝气条达，脾气健运，邪去正安则病愈。
本发明的治疗慢性乙型肝炎的中药复方制剂是含有叶下珠、海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓的胶囊、颗粒剂或片剂，其成份干原料重量比为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓=100∶(30-60)∶(30-90)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)。制剂中柯里拉京含量＞0.3mg/粒、＞1.8mg/袋、＞0.2mg/片。本治疗慢性乙型肝炎的中药复方制剂是含有叶下珠、海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓、虎杖、丹参、黄芪的胶囊、颗粒剂或片剂，其成份干原料重量比为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶虎杖∶丹参∶黄芪=100∶(30-60)；(30-90)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(30-90)∶(30-90)∶(30-90)，制剂中柯里拉京含量＞0.3mg/粒、＞1.8mg/袋、＞0.2mg/片。本治疗慢性乙型肝炎的中药复方制剂是含有叶下珠、海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓、白术、土茯苓、三七、黄芪的胶囊、颗粒剂或片剂，其成份干原料重量比为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶白术∶土茯苓∶三七∶黄芪=100∶(30-60)∶(30-90)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(30-90)。制剂中柯里拉京含量＞0.3mg/粒、＞1.8mg/袋、＞0.2mg/片。
本复方制剂的制备方法是按所述的配方比例，取叶下珠加＞10倍药材是的水，浸泡时间＞0.5小时，煎煮时间＞0.5小时，煎煮1-3次。煎煮液用45-75％乙醇醇沉，过滤浓缩，减压干燥，得干浸膏①；取海藻、茯苓，或加黄芪、丹参，或加黄芪、三七、白术加水煎煮，将煎煮液浓缩，用40-60％乙醇醇沉，减压、浓缩、干燥，得干浸膏②；取白花蛇舌草，或加虎杖，或加土茯苓加入＞药材12倍量的50-70％乙醇浸泡＞12小时，以＞3ml/min的速度渗漉，药渣浓缩醇沉，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，减压干燥，得干浸膏③；取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取；取莪术粉碎成细粉，得莪术粉④；将①②③④物混匀用乙醇湿润制粒，减压干燥，整粒装胶囊，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。或减压干燥，制成颗粒，装入铝铂包装袋中，经检验合格分装于纸盒中。或加入赋形剂，打成片剂，经检验合格分装于聚乙烯瓶中，或用铝铂板包装后，分装于纸盒中。上述三种方法所得产品的柯里拉京含量分别为＞0.3mg/粒、＞1.8mg/袋、＞0.2mg/片。
本制剂质量控制中，叶下珠、白花蛇舌草、莪术的鉴别，采用薄层色谱法，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，均显相同颜色的斑点。
本发明的治疗慢性乙型肝炎的中药复方制剂，根据其药物名称、功能主治而命名为海珠益肝制剂。
本治疗慢性乙型肝炎中药复方制剂，即海珠益肝制剂的主要药效学研究中，鸭乙肝模型体内抗病毒试验，三批实验结果提示，该制剂能显著降低鸭乙肝病毒(DHBV)感染血清DHBV-DNA水平，经统计学处理(p＜0.05～0.01)。药物对2.2.15细胞分泌HBsAg、HBeAg影响的试验，三批实验结果表明，海珠益肝制剂对2.2.15细胞分泌HBeAg有明显的抑制作用，其抑制率为55％。制剂的急性肝损伤试验，选用大鼠D-半乳糖胺(D-GlaN)急性肝损伤模型，药物大、中、小各剂量均有明显拮抗血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)增高，并有改善肝组织病变的作用。结果该制剂具有良好的保护D-GlaN大鼠急性肝损伤的作用。制剂的慢性肝损伤试验，采用四氯化碳造成大鼠慢性肝会损伤模型，药物能使肝损伤大鼠血清ALT、碱性磷酸酶(AKP)活力单位下降，使血清白蛋白(ALB)、血小板(BPC)水平升高，改善大鼠肝组织病理组织变化，降低肝组织中羟脯氨酸水平，与病理模型组比较有显著性差异(P＜0.05～0.01)。制剂的免疫性肝损伤及其免疫功能试验，试验采用冻干卡介苗制剂(BCG)加脂多糖(LPS)所致小鼠免疫性肝损伤模型和氢化可的松或环磷酰胺所致小鼠免疫功能低下模型。实验结果显示，海珠益肝制剂对免疫性肝损伤及其免疫作用有如下影响。①药物对免疫性肝损伤有保肝降酶作用。能降低血清ALT、AST活力单位(P＜0.01)，减少肝脾肿大及其脏器系数(P＜0.01)和减轻肝组织的病理损害(P＜0.01)。②药物对免疫性肝损伤小鼠的免疫亢进状态，有明显抑制作用，与免疫抑制剂地塞米松的作用相似。海珠益肝制剂能使腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数下降(P＜0.05～0.01)，血清溶血素HC50降低(P＜0.01)；能使刀豆素A(ConA)诱导的脾T淋巴细胞增殖反应的OD值下降(P＜0.01)。③药物对免疫功能低下小鼠有促进作用，其作用与左旋咪唑相似。海珠益肝制剂能提高单核巨噬细胞碳粒廓清指数(P＜0.01)，提高腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数(P＜0.05～0.01)，提高血清溶血素HC50(P＜0.01)，提高ConA诱导的脾淋巴细胞增殖反应OD值(P＜0.01)和提高植物血凝素(PHA)刺激外周血淋巴细胞转化的淋巴母细胞的百分率(P＜0.01)。
本治疗慢性乙型肝炎中药复方制剂，即海珠益肝制剂毒理学研究，该制剂急性毒性试验因药物毒性甚小，末测得半数致死量(LD50)。最大耐受量(MTD)测定，末见明显毒性反应。测得MTD为960g/kg，相当于临床用量的600倍，表明该药经口服给药安全范围大。该制剂的长期毒性试验结果表明，药物对大鼠的生长发育无不良影响，体重增长和摄食量在给药组与对照组之间无明显差异。大鼠血液学和肝肾功能血液生化学检测指标，各给药组与对照组间亦无明显差异，组织学检查大鼠的主要脏器的组织结构基本正常，末见毒性损害。提示该药经口长期给药，对大鼠无明显毒性影响。海珠益肝制剂重金属及农药残留量的测定，运用原子吸收分光光度计，采用石墨炉法、氯化物发生法等进行了海珠益肝制剂镉、坤、铅、汞等重金属含量检测；农药残留量的测定，采用气相色谱法，检测了海珠益肝制剂有机氯农药的残留量。检测结果证明，该制剂重金属和农药残留量的含量均在安全的范围内。
本海珠益肝制剂的临床研究表明，该制剂具有改善临床症状和体征，抑制病毒复制，消除病因，调节免疫功能，保护肝细胞，恢复肝功能，防治肝纤维化的作用，其作用全面而平衡，显著而持久，且药源广泛，价格低廉，服用方便，无明显毒副作用。
实施例1按药材干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓=100∶30∶90∶10∶10∶60配方比例，取叶下珠加10倍药材是的水，浸泡时间0.5小时后，煎煮时间0.5小时。煎煮液用45％乙醇醇沉，过滤浓缩，减压干燥，得干浸膏①；取海藻、茯苓，将煎煮液浓缩，用40％乙醇醇沉，减压、浓缩、干燥，得干浸膏②；取白花蛇舌草加12倍药材量的50％乙醇浸泡12小时，以3ml/min的速度渗漉，药渣浓缩醇沉，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，减压干燥，得干浸膏③；取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取；取莪术粉碎成细粉，得莪术粉④；将①②③④物混匀用乙醇湿润制粒，减压干燥，制粒，装胶囊，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。
实施例2按药材干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓=100∶60∶30∶60∶60∶10配方比例，然后按实施例1相同的工艺方法，制粒，装胶囊，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。
实施例3按药材干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶丹参∶虎杖∶黄芪=100∶60∶30∶10∶60∶10∶90∶30∶30配方比例，取叶下珠加15倍药材量的水，浸泡时间1小时后，煎煮时间1小时。煎煮液用55％乙醇醇沉，过滤浓缩，减压干燥，得干浸膏①；取海藻、茯苓、黄芪、丹参，将煎煮液浓缩，用6 0％乙醇醇沉，减压、浓缩、干燥，得干浸膏②；取白花蛇舌草、虎杖加15倍药材量的60％乙醇浸泡24小时，以4ml/min的速度渗漉，药渣浓缩醇沉，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，减压干燥，得干浸膏③；取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取；取莪术粉碎成细粉，得莪术粉④；将①②③④物混匀用乙醇湿润制粒，减压干燥，制粒，装胶囊，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。
实施例4按药材干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶丹参∶虎杖∶黄芪=100∶30∶90∶60∶10∶60∶30∶90∶90配方比例，然后按实施例3相同的工艺方法，制粒，装胶囊，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。
实施例5按药材干原料重量比为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶白术∶土茯苓∶三七∶黄芪=100∶60∶30∶10∶60∶60∶10∶10∶60∶90配方比例，取叶下珠加20倍药材是的水，浸泡时间1.5小时后，煎煮时间1.5小时，煎煮2次。煎煮液用60％乙醇醇沉，过滤浓缩，减压干燥，得干浸膏①；取海藻、茯苓、黄芪、三七、白术，将煎煮液浓缩，用65％乙醇醇沉，减压、浓缩、干燥，得干浸膏②；取白花蛇舌草、土茯苓加20倍药材量的65％乙醇浸泡36小时，以5ml/min的速度渗漉，药渣浓缩醇沉，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，减压干燥，得干浸膏③∶取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取；取莪术粉碎成细粉，得莪术粉④；将①②③④物混匀用乙醇湿润制粒，减压干燥，制粒，装胶囊，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。
实施例6按药材干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶白术∶土茯苓∶三七∶黄芪=100∶30∶90∶60∶10∶10∶60∶60∶10∶30配方比例，按照实施例5相同的工艺方法，制粒，装胶囊，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。
实施例7按实施例5相同的药材配方比例，取叶下珠加20倍药材是的水，浸泡时间1.5小时后，煎煮时间1.5小时，煎煮2次。煎煮液用60％乙醇醇沉，过滤浓缩，减压干燥，得干浸膏①；取海藻、茯苓、黄芪、三七、白术，将煎煮液浓缩，用65％乙醇醇沉，减压、浓缩、干燥，得干浸膏②；取白花蛇舌草、土茯苓加20倍药材量的65％乙醇浸泡36小时，以5ml/min的速度渗漉，药渣浓缩醇沉，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，减压干燥，得干浸膏③；取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取；取莪术粉碎成细粉，得莪术粉④；将①②③④物混匀用乙醇湿润制粒，减压干燥，制成颗粒剂，装入铝铂包装袋中，经检验合格分装于纸盒中。
实施例8按实施例5相同的药材配方比例，取叶下珠加20倍药材是的水，浸泡时间1.5小时后，煎煮时间1.5小时，煎煮2次。煎煮液用60％乙醇醇沉，过滤浓缩，减压干燥，得干浸膏①；取海藻、茯苓、黄芪、三七、白术，将煎煮液浓缩，用65％乙醇醇沉，减压、浓缩、干燥，得干浸膏②；取白花蛇舌草、土茯苓加20倍药材量的65％乙醇浸泡36小时，以5ml/min的速度渗漉，药渣浓缩醇沉，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，减压干燥，得干浸膏③；取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取；取莪术粉碎成细粉，得莪术粉④；将①②③④物混匀，加入赋形剂，打成片剂，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。
实施例9按实施例5相同的药材配方比例，取叶下珠加20倍药材是的水，浸泡时间1.5小时后，煎煮时间1.5小时，煎煮2次。煎煮液用60％乙醇醇沉，过滤浓缩，减压干燥，得干浸膏①；取海藻、茯苓、黄芪、三七、白术，将煎煮液浓缩，用65％乙醇醇沉，减压、浓缩、干燥，得干浸膏②；取白花蛇舌草、土茯苓加20倍药材量的65％乙醇浸泡36小时，以5ml/min的速度渗漉，药渣浓缩醇沉，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，减压干燥，得干浸膏③；取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取；取莪术粉碎成细粉，得莪术粉④；将①②③④物混匀，加入赋形剂，打成片剂，经检验合格，用铝铂板包装后，分装于纸盒中。
实施例10按药材干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶白术∶土茯苓∶三七∶黄芪=100∶30∶90∶60∶10∶10∶60∶60∶10∶30配方比例，按照实施例5相同的工艺方法，制粒，装胶囊，经检验合格，用铝铂板包装后，分装于纸盒中。
权利要求
1.一种治疗慢性乙型肝炎的中药复方制剂，其特征是含有叶下珠、海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓的胶囊、颗粒剂或片剂，其成份干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓=100∶(30-60)∶(30-90)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)，制剂中柯里拉京含量＞0.3mg/粒、＞1.8mg/袋、＞0.2mg/片。
2.如权利要求1所述的中药复方制剂，其特征是含有叶下珠、海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓、丹参、虎杖、黄芪的胶囊、颗粒剂或片剂，其成份干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶丹参∶虎杖∶黄芪=100∶(30-60)∶(30-90)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(30-90)∶(30-90)∶(30-90)，制剂中柯里拉京含量＞0.3mg/粒、＞1.8mg/袋、＞0.2mg/片。
3.如权利要求1所述的中药复方制剂，其特征是含有叶下珠、海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓、白术、土茯苓、三七、黄芪的胶囊、颗粒剂或片剂，其成份干原料重量比例为叶下珠∶海藻∶白花蛇舌草∶白芥子∶莪术∶茯苓∶白术∶土茯苓∶三七∶黄芪=100∶(30-60)∶(30-90)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(10-60)∶(30-90)，制剂中柯里拉京含量＞0.3mg/粒、＞1.8mg/袋、＞0.2mg/片。
4.如权利要求1或2或3所述的中药复方制剂的制备方法，其特征步骤是根据所述药材按配料比配料，取叶下珠加＞10倍药材量的水，浸泡时间＞0.5小时，煎煮时间＞0.5小时，煎煮1-3次。煎煮液用45-75％乙醇醇沉，过滤浓缩，减压干燥，得干浸膏①；取海藻、茯苓，或加黄芪、丹参，或加黄芪、三七、白术加水煎煮，将煎煮液浓缩，用40-60％乙醇醇沉，减压、浓缩、干燥，得干浸膏②；取白花蛇舌草，或加虎杖，或加土茯苓，加入＞药材12倍量的50-70％乙醇浸泡＞12小时，以＞3ml/min的速度渗漉，药渣浓缩醇沉，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，减压干燥，得干浸膏③；取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取；取莪术粉碎成细粉，得莪术粉④；将①②③④物混匀用乙醇湿润制粒，减压干燥，整粒装胶囊，使其柯里拉京含量在要求的范围内，经检验合格分装于聚乙烯瓶中。
5.如权利要求4所述的中药复方制剂的制备方法，其特征步骤是将所得到的①②③④物混匀用乙醇湿润制粒，减压干燥，制成颗粒剂，装入铝铂包装袋中，使其柯里拉京含量在要求的范围内，经检验合格分装于纸盒中。
6.权利要求4所述的中药复方制剂的制备方法，其特征步骤是将所得到的①②③④物混匀，加入赋形剂，打成片剂，使其柯里拉京含量在要求的范围内，经检验合格分装于聚乙烯瓶中，或用铝铂板包装后，分装于纸盒中。
全文摘要
一种治疗慢性乙型肝炎的中药复方制剂及制备方法,该制剂是含叶下珠、海藻、白花蛇舌草、白芥子、莪术、茯苓,或者还有丹参、虎杖、黄芪,或者还有土茯苓,三七、白术、黄芪的提取物制成的胶囊、颗粒剂、片剂。其制备方法为:按配方比例,取叶下珠加水煎煮,醇沉、干燥,得干浸膏①;取海藻、茯苓,或加黄芪、丹参,或加黄芪、三七、白术煎煮,醇沉、浓缩、干燥,得浸膏②;取白花蛇舌草,或加虎杖,或加土茯苓,乙醇渗漉,得渗漉液;药渣浓缩醇沉,醇沉液与渗漉液合并,回收乙醇,干燥,得干浸膏③;取白芥子投入煮沸的白花蛇舌草药渣中共同提取;取莪术粉碎成细粉,得莪术粉④;将①②③④用乙醇湿润制粒,干燥,装成胶囊,或喷雾干燥制成颗粒剂,或加赋型剂,打成片剂。
文档编号A61P1/16GK1319411SQ0110643
公开日2001年10月31日 申请日期2001年1月18日 优先权日2001年1月18日
发明者盛国光, 李其兰, 彭松, 张建军, 黄育华, 谭大琦, 马卓, 张赤志, 王伯祥 申请人:湖北中医学院附属医院