专利名称：氰基芳基(或氰基杂芳基)-羰基-哌嗪基-嘧啶类的新型衍生物、其制备方法和作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有一般通式(I)的新氰基芳基(或氰基杂芳基)-羰基-哌嗪基-嘧啶类及其生理上可接受的盐、涉及其制备方法、其作为人和/或兽医治疗应用中的药物的应用和含有这些化合物的药物组合物。 本发明主题的新型化合物可以用作制药工业中的中间体且用于制备药物。
背景技术：
在我们的专利申请WO 99/05121中，我们描述了几种芳基-哌嗪基-嘧啶类的衍生物，在它们中，存在具有一般通式(I)的化合物作为具有镇静、抗惊厥、安眠和一般麻醉活性的产物。在所述的专利中，描述了具有一般通式(I)的衍生物，其中R2特别代表芳基和杂芳基。术语“芳基”代表未被取代或被1、2或3个相似或不同取代基所取代的苯基，所述的取代基诸如氟、氯、溴、胺、乙酰胺、硝基、甲基、三氟甲基或甲氧基。术语“杂芳基”代表取代或未取代的5或6元杂芳香环或取代或未取代的包括1或2个杂原子的9或10元稠合杂芳香系统，所述的杂原子诸如氮、氧或硫，其中所述的取代基诸如氟、氯、溴、胺、乙酰胺、硝基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
目前我们已经发现将氰基(-C≡N)引入芳基或杂芳基产生了具有一般通式(I)的新化合物，它们比上述化合物更具功效，从而具有特别适用于人和/或兽用治疗剂的有意义的生物特性。本发明主题的化合物用作对包括人在内的哺乳动物中枢神经系统起作用的活性剂。这些新化合物特别用作镇静剂、抗惊厥剂、安眠药和一般麻醉药。
发明的详细描述本发明提供了具有下列特性的新化合物在包括人在内的哺乳动物睡眠紊乱、神经变性疾病、认知障碍和阿尔茨海默病、安眠或一般麻醉中起镇静剂、抗惊厥剂、止痛剂、肌肉弛缓剂、镇咳剂、抗焦虑剂、抗紧张剂、抗抑郁药、抗大脑局部缺血药、抗偏头痛药的作用。本发明的新化合物特别能够产生有意识的镇静作用、起安眠药和能够显示或维持一般麻醉作用的活性剂的作用，这取决于给药剂量和给药途径。
本发明主题的化合物具有一般通式(I) 其中R1代表烷氧基且R2代表氰基芳基或氰基杂芳基。
在本发明中，术语“烷氧基”代表OR3基团，其中R3是烷基C1-C4(即来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的烷基)，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
术语“氰基芳基”代表至少被一个氰基(-C≡N)取代的苯基。
术语“氰基杂芳基”代表5或6元杂芳香环基团或取代或未取代的包括1或2个杂原子的9或10元稠合杂芳香系统的基团，所述的杂原子诸如氮、氧或硫，它们中的所有基团均至少被一个氰基(-C≡N)取代，诸如例如3-氰基-2-呋喃基、3-氰基-2-噻吩基、5-氰基-2-噻吩基、3-氰基-2-吡咯基、3-氰基-2-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、3-氰基-2-吲哚基、2-氰基-3-吲哚基、3-氰基-2-苯并[b]噻吩基或2-氰基-3-苯并[b]噻吩基。
本发明还涉及具有一般通式(I)的化合物的生理上可接受的盐、特别涉及由无机酸和有机酸加成得到的盐，所述的无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸；而所述的有机酸诸如有对甲苯磺酸或甲磺酸。
可以通过下述A-G的方法制备一般通式(I)的新型衍生物方法A可以通过使具有一般通式(II)的胺、其中R1如上所述，与具有一般通式R2COOH(III)的羧酸或该酸的盐或反应衍生物R2COX(IV)、其中R2具有如上所述的含义，反应而得到具有一般通式(I)的化合物(流程
图1) 流程图1这些盐的实例包括碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；铵盐和诸如三乙胺、三甲胺、吡啶和甲基吡啶这样的有机碱的盐。
与一般通式R2COX(IV)的反应衍生物的实例包括这样一些化合物，其中X是卤原子、优选氯原子或溴原子；叠氮基(-N3)；1-咪唑基；O-CO-R4，其中R4可以是带有1-6个碳原子的烷基或未被取代或被一个或多个卤原子所取代的芳基；或OR5基团，其中R5代表带有一个或两个环的被一个或多个卤原子或硝基取代、优选被4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、五氯苯基、五氟苯基、1-苯并三唑基或N-琥珀酰亚胺取代的芳香基团。同样，不使用上述反应衍生物，而是通过使胺(II)与具有一般通式R2COOH(III)的羧酸反应可以直接制备具有一般通式(I)的化合物，在这种情况中，优选使该反应在有羰基活化试剂存在的条件下发生，所述的羰基活化试剂诸如有N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亚胺。该反应还可以在有1-苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺存在的情况下使用上述碳化二亚胺类进行。具有一般通式(III)的酸和具有一般通式(II)的胺还可以在有N，N’-羰基二咪唑或丙膦酸酐存在的情况下直接发生反应。
该反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂例如有有机氯化烃，诸如二氯甲烷或氯仿；直链或环状醚，诸如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷；极性质子溶剂，诸如吡啶、二甲亚砜、乙腈或二甲基甲酰胺；或任意其它适宜溶剂。该反应可以在有无机碱或有机碱、诸如脂族胺、优选三乙胺或N-甲基吗啉存在的情况下发生且在室温与该溶剂的沸点之间的温度下将该反应体系搅拌10分钟至24小时的期限，其中优选的条件是30分钟至5小时。
方法B可以按照流程图2中所示的方法制备具有一般通式(I)的新衍生物，其中R1如上所述且R2代表氰基芳基使具有一般通式(II)的胺、其中R1如上所述，与3-溴苯并[c]呋喃酮(3-bromophtalide)(V)反应而得到具有一般通式(VI)醛，其中R1如上所述(Alonso，R.，Castedo，L，Dominguez，D.，J.Org.Chem.1989，54(2)，424)。
该反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂例如有有机氯化烃，诸如二氯甲烷或氯仿；直链或环状醚，诸如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷；极性质子溶剂，诸如吡啶、二甲亚砜、乙腈或二甲基甲酰胺；或任意其它适宜溶剂。该反应可以在有无机碱或有机碱、诸如脂族胺、优选三乙胺或N-甲基吗啉存在的情况下发生且在室温与该溶剂的沸点之间的温度下将该反应体系搅拌10分钟至24小时，其中优选的条件是30分钟至5小时。 流程图2通过使具有一般通式(VI)的醛与羟基胺或羟基胺盐反应而得到具有一般通式(VII)的肟，其中R1如上所述。该反应在诸如乙醇或乙醇与水的混合物这样的有机溶剂或任意其它适宜溶剂中进行。该反应在有诸如氢氧化钠、碳酸钠或乙酸钠或脂族胺、优选吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉这样的碱存在的情况下发生且在室温至该溶剂沸点之间的温度下将该反应体系搅拌1小时至24小时的期限。
通过使具有一般通式(VII)的肟与几种诸如(PhO)2PHO、p-ClC6H4OC(＝S)Cl、N，N’-羰基二咪唑这样的脱水试剂以及在有诸如Cu(AcO)2这样的Cu(II)离子存在的条件下反应或通过用乙酐或三氟甲磺酸酐使该醛肟酰化且随后用诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶或三乙胺这样的碱形成氰基而将具有一般通式(VII)、R1如上所述的肟转化成具有一般通式(I)、R1如上所述的氰基衍生物。该反应在室温至所述溶剂沸点之间的温度下进行1小时至4天的期限。
方法C可以按照流程图3中代表的方法制备具有一般通式(I)的新衍生物，其中R1如上所述且R2代表氰基芳基或氰基吡啶基 流程图3使具有一般通式(II)的胺与具有一般通式(VIII)的酸酐反应，在通式(II)中，R1如上所述；在通式(VIII)中，Y代表氮原子(N)或与氢原子连接的芳香碳原子(CH)；或使具有一般通式(II)的胺与具有一般通式(IX)的酸反应，在通式(II)中，R1如上所述；在通式(VIII)中，Y代表氮原子(N)或与氢原子连接的芳香碳原子(CH)；上述反应均产生具有一般通式(X)的酸，其中R1和Y如上所述。
与酸酐(VIII)反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂例如有有机氯化烃，诸如二氯甲烷或氯仿；直链或环状醚，诸如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷；极性质子溶剂，诸如吡啶、二甲亚砜、乙腈或二甲基甲酰胺；或任意其它适宜溶剂。该反应可以在有无机碱或有机碱、诸如脂族胺、优选三乙胺或N-甲基吗啉存在的情况下发生且在室温与该溶剂的沸点之间的温度下将该反应体系搅拌10分钟至24小时的期限，其中优选的条件是30分钟至5小时。
与具有一般通式(IX)的酸的反应在有羰基活化试剂存在的情况下进行，所述的碳化活化试剂诸如有N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亚胺。该反应还可以使用所述碳化二亚胺类在有1-苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺存在的情况下进行或通过使酸(IX)与诸如亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸新戊酰酯或甲磺酰氯这样的试剂反应来进行。具有一般通式(IX)的酸和具有一般通式(II)的胺还可以在有N，N’-羰基二咪唑或丙膦酸酐存在的情况下直接发生反应。该反应在诸如二氯甲烷、氯仿、吡啶或任意其它适宜溶剂中进行。该反应在有诸如氢氧化钠、碳酸钠或乙酸钠或脂族胺、优选三乙胺或N-甲基吗啉这样的碱存在的情况下发生且在室温与该溶剂的沸点之间的温度下将该反应体系搅拌1小时至24小时的期限。
通过使具有一般通式(X)的酸与羰基活化试剂反应且随后用氨处理而获得具有一般通式(XI)的酰胺，其中R1和Y如上所述。通过使(X)与诸如亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸新戊酰酯或甲磺酰氯这样的反应试剂反应来酰化具有一般通式(X)的酸上的羰基。酸(X)与氨的反应还可以在有羰基活化试剂存在的情况下进行，所述的碳化活化试剂诸如有N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亚胺。该反应还可以使用上述碳化二亚胺类在有1-苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺存在的情况下进行。具有一般通式(X)的酸和氨还可以在有N，N’-羰基二咪唑存在的情况下直接发生反应。该反应在诸如二氯甲烷、氯仿、吡啶这样的有机溶剂或任意其它适宜溶剂中发生。该反应在有诸如氢氧化钠、碳酸钠或乙酸钠或脂族胺、优选三乙胺或N-甲基吗啉这样的碱存在的情况下发生且在室温与该溶剂的沸点之间的温度下将该反应体系搅拌1小时至24小时的期限。
通过使用几种诸如亚硫酰氯、草酰氯、三氟乙酐、催化剂Bu2SnO或优选甲磺酰氯这样的试剂(A.D.Dunn，M.J.Mills和W.Henry，Org.Prep.Proced.Int.，1982 Vol.14(6)396-399)或其它脱水试剂使酰胺(XI)脱水将具有一般通式(XI)、其中R1和Y如上所述的酰胺转化成具有一般通式(I)、其中R1和Y如上所述的氰基衍生物。该反应在诸如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯这样的有机溶剂中并在有诸如三乙胺或吡啶这样的碱存在的情况下在0℃至所述溶剂沸点之间的温度下进行1小时至24小时的期限。
方法D可以按照流程图4中代表的方法制备具有一般通式(I)的新衍生物，其中R1如上所述且R2代表氰基芳基或氰基吡啶基。
通过使具有一般通式(II)的胺与具有一般通式(XII)的羧酸反应而得到具有一般通式(XIII)的酰胺，在通式(II)中，R1如上所述；在通式(II)中，R6代表诸如甲基或乙基这样的烷基且Y代表氮原子(N)或与氢原子连接的芳香碳原子(CH)；在通式(XIII)中，R1、R6和Y如上所述。
该反应通过用羰基活化试剂处理具有一般通式(XII)的酸且随后用具有一般通式(II)的胺处理来进行。通过用诸如亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸新戊酰酯或甲磺酰氯这样的反应试剂处理来活化具有一般通式(XII)的酸上的羰基。酸(XII)与具有一般通式(II)的胺的反应还可以在有羰基活化试剂存在的情况下进行，所述的碳化活化试剂诸如有N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亚胺。该反应还可以使用上述碳化二亚胺类在有1-苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺存在的情况下进行。具有一般通式(XII)的酸和胺(II)还可以在有N，N’-羰基二咪唑存在的情况下直接发生反应。该反应在诸如二氯甲烷、氯仿、吡啶这样的有机溶剂或任意其它适宜溶剂中发生。该反应在有诸如氢氧化钠、碳酸钠或乙酸钠或脂族胺、优选三乙胺或N-甲基吗啉这样的碱存在的情况下发生且在室温与该溶剂的沸点之间的温度下将该反应体系搅拌1小时至24小时的期限。
水解具有一般通式(XIII)、其中R1、R6和Y如上所述的酰胺上的酯基导致形成具有一般通式(XIV)的酸，其中R1和Y如上所述。通过诸如使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾皂化这样的常规方法或通过在诸如盐酸这样的酸性介质中水解来进行水解。该反应在诸如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或其混合物这样的溶剂中和室温与该溶液的沸点之间的温度下进行1小时至24小时的期限。
通过具有一般通式(XIV)的酸与羰基活化试剂反应且随后用氨处理而获得具有一般通式(XV)的酰胺，其中R1和Y如上所述。用诸如亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸新戊酰酯或甲磺酰氯这样的试剂来活化具有一般通式(XIV)的酸上的羰基。酸(XIV)与氨的反应还可以在有羰基活化试剂存在的情况下进行，所述的碳化活化试剂诸如有N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺或3-(3-二甲氨基)丙基-1-乙基碳化二亚胺。该反应还可以使用上述碳化二亚胺类在有1-苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺存在的情况下进行。具有一般通式(XIV)的酸和氨还可以在有N，N’-羰基二咪唑存在的情况下直接发生反应。该反应在诸如二氯甲烷、氯仿、吡啶这样的有机溶剂或任意其它适宜溶剂中发生。该反应在有诸如氢氧化钠、碳酸钠或乙酸钠或脂族胺、优选三乙胺或N-甲基吗啉这样的碱存在的情况下发生且在室温与该溶剂的沸点之间的温度下将该反应体系搅拌1小时至24小时的期限。 流程图4通过使用几种诸如亚硫酰氯、草酰氯、三氟乙酐、催化剂Bu2SnO或优选甲磺酰氯这样的试剂(A.D.Dunn，M.J.Mills和W.Henry，Org.Prep.Proced.Int.，1982 Vol.14(6)396-399)或其它脱水试剂使酰胺(XV)脱水而将具有一般通式(XV)、其中R1和Y如上所述的酰胺转化成具有一般通式(I)、其中R1和Y如上所述的氰基衍生物。该反应在诸如DMF、二氯甲烷、甲苯这样的有机溶剂中并在有诸如三乙胺或吡啶这样的碱存在的情况下在0℃至所述溶剂沸点之间的温度下进行1小时至24小时的期限。
方法E可以按照流程图5中代表的方法制备具有一般通式(I)的新衍生物，其中R1如上所述且R2代表氰基噻吩基或氰基呋喃基。 流程图5具有一般通式(II)的胺、其中R1如上所述与N，N’-羰基二咪唑的反应得到具有一般通式(XVI)的化合物。该反应在0℃-室温下和诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺这样的无水有机溶剂中进行1小时-24小时的时间。
具有一般通式(XVII)的化合物、其中Z代表硫原子(S)或氧原子(O)与n-BuLi、sec-BuLi或tert-BuLi在-78℃下和诸如四氢呋喃这样的无水溶剂中的金属化和随后添加化合物(XVI)的步骤得到具有一般通式(I)的氰基衍生物，其中R1和Z如上所述。
方法F可以按照流程图6中代表的方法通过使具有一般通式(XVIII)的氯嘧啶衍生物、其中R1如上所述，与具有一般通式(XIX)的哌嗪衍生物、其中R2如上所述，反应而获得具有一般通式(I)、其中R1和R2如上所述的新衍生物 流程图6该反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂例如有有机氯化烃，诸如二氯甲烷或氯仿；直链或环状醚，诸如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷；极性质子溶剂，诸如吡啶、二甲亚砜、乙腈或二甲基甲酰胺；质子极性溶剂，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；或用于进行芳香亲核取代反应的任意其它适宜溶剂。该反应可以在有诸如碳酸钠或碳酸钾这样的无机碱或诸如脂族胺、优选三乙胺或N-甲基吗啉这样的有机碱存在的情况下发生且在室温与该溶剂的沸点之间的温度下将该反应体系搅拌10分钟至24小时的期限，其中优选的条件是30分钟至5小时。
方法G通过与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸这样的无机酸或与诸如对甲苯磺酸或甲磺酸这样的有机酸在诸如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯或丙酮这样的适宜溶剂中反应来制备具有一般通式(I)的化合物的盐，其中通过常规的沉淀或结晶技术获得相应的盐。
按照本发明中所述的方法用于制备具有一般通式(I)的氰基衍生物的羧酸类是商购的或通过科学文献中所述的几种方法来制备，其中R1和R2如上所述(Kenneth A.Hold和Phillip Shadbolt，Br.Polym.J.，1983，15(4)，201-207；Carol K.Sauers和RobertJ.Cotter，J.Org.Chem.，1961，26，6-10；Louis A.Carpino，J.Am.Chem.Soc.，1962，84，2196-2201；A.D.Dunn，M.J.Mills和W.Henry，Org.Prep.Proced.Int.，1982 14(6)396-399；Pierre Dubus，Bernard Decroix，Hean Morel et PaulPastour，Bull.Soc.Chim.Ft.，1976.(3-4.Pt.2)，628-634；William M.Murray和J.Edward Semple，Synthesis，1996，1180-1182；Luc I.M.Spiessens和Marc J.OR.Anteunis，Bull.Soc.Chim.Belg.，1980，89(3)，205-231；I.Thunus et M.Dejardin-Duchêne，J.Pharm.Belg.，1969，51，3-21；S.Fallab和H.Erlenmeyer，Helv.Chim.Acta，1951，34，488-496)。
下列实施例描述了本发明新化合物的制备方法。还描述了在不同应用领域中的一些典型应用以及用于本发明主题化合物的格林制剂。
下述方法仅用于解释目的而不应看作对本发明的限定。
方法A实施例12-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶的制备向2.0g(14mmol)的2-氰基苯甲酸溶于100mL的CH2Cl2所得到的混悬液中加入1.5mL(17.5mmol)的草酰氯和催化量的吡啶。在室温下将该混悬液保持搅拌3小时。在减压条件下蒸发溶剂，从而得到一种粗产物，使其悬浮于100mL的CH2Cl2中并缓慢加入到在冰浴(0℃)中冷却的2.45g(12.6mmol)4-甲氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶和4mL(28mmol)三乙胺溶于50mL CH2Cl2所得到的溶液中。将该溶液在0℃下保持1小时且使之达到室温。将该反应混合物用H2O洗涤、用Na2SO4干燥并在减压条件下除去溶剂。通过硅胶层析法、使用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到的粗产物，从而得到2.06g(6.4mmol)的2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶，其m.p.＝166-168℃。
方法B实施例32-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶的制备向2.08g(10mmol)的4-乙氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶和5mL三乙胺溶于60mL干THF所得到的溶液中加入2.15g(10mmol)的3-溴苯并[c]呋喃酮并在室温下保持搅拌4小时。过滤出三乙胺氢溴酸盐并用THF洗涤且在减压条件下除去溶剂，从而得到一种粗产物，将其通过硅胶层析法、使用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，从而得到2.45g(7.20mmol)的4-乙氧基-2-[4-(2-甲酰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]嘧啶，其m.p.＝134-136℃。
向2.45g(7.2mmol)的4-乙氧基-2-[4-(2-甲酰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]嘧啶溶于乙醇-H2O(80∶20)所得到的溶液中加入2.5g(18.4mmol)的AcONax3H2O和0.75g(8.6mmol)的羟基胺盐酸盐。使该反应混合物达到回流状态并通过TLC监测其气体放出情况。在减压条件下除去溶剂、稀释入CH2Cl2并用H2O洗涤。在减压条件下蒸发有机溶剂，从而得到一种油状物，使其在乙醚中结晶而得到0.5g(1.40mmol)的4-乙氧基-2-{4-[2-(羟基亚氨基甲基)苯甲酰基]-1-哌嗪基}嘧啶，其m.p.＝136-140℃。
向0.5g(1.40mmol)的4-乙氧基-2-{4-[2-(羟基亚氨基甲基)苯甲酰基]-1-哌嗪基}嘧啶溶于30mL乙酸乙酯所得到的溶液中加入0.15mL的乙酐并使该体系达到回流状态2小时。在减压条件下蒸发溶剂而达到乙酰化肟。
将该乙酰化肟溶于20mL乙腈并加入过量的K2CO3且在室温下保持搅拌78小时。将固体过滤、在减压条件下除去溶剂、稀释入CH2Cl2并用H2O洗涤。在减压条件下蒸发溶剂，从而得到一种粗产物，使其在乙醚中结晶而得到0.2g(0.60mmol)的2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝151-154℃。
方法C实施例152-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶的制备向0.75g(5.04mmol)的喹啉酸酐溶于25mL乙腈所得到的混悬液中加入1.05g(5.04mmol)的4-乙氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶和0.8mL(5.07mmol)的三乙胺并使该体系达到回流状态18小时。在减压条件下蒸发溶剂并通过硅胶层析法、使用CHCl3∶MeOH 3∶2作为洗脱剂纯化得到的粗产物，从而得到0.6g(1.68mmol)的2-[4-(3-羧基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝186-189℃。
向0.3g(0.8mmol)的2-[4-(3-羧基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶溶于20mL二氯甲烷所得到的混悬液中加入0.5mL(3.6mmol)的三乙胺、使该体系达到0℃并加入0.1g(0.92mmol)的氯甲酸乙酯，将该溶液保持在该温度下30分钟。使NH3(气)通过所得混合物发泡1分钟并将温度保持在0℃下2小时。使该溶液达到室温并用H2O洗涤，在减压条件下除去二氯甲烷而得到一种膏状物，使其固化而得到184mg(0.51mmol)的2-[4-(3-氨基甲酰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝161-163℃。
向84mg(0.23mmol)的2-[4-(3-氨基甲酰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶溶于15mL二氯甲烷所得到的溶液中加入0.2mL三乙胺和0.1mL甲磺酰氯。将所得混合物在室温下保持搅拌18小时。用Na2CO3溶液洗涤该有机溶液，在减压条件下除去溶剂而得到一种粗产物，将其通过硅胶层析法、使用乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化而得到42mg(0.12mmol)的2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝137-140℃。
方法D实施例19-2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶的制备向1.33g(7.45mmol)的2-甲氧基羰基烟酸溶于在冰浴中冷却的15mL DMF所得到的溶液中加入1.20g(7.45mmol)的N，N’-羰基二咪唑并搅拌40分钟。向该反应混合物中加入1.53g(7.45mmol)的4-乙氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶并在室温下保持2小时。然后用乙酸乙酯稀释该溶液并用H2O洗涤、用Na2SO4干燥并在减压条件下除去溶剂，从而得到一种油状物，使其在乙醚中结晶而得到1.5g(4.04mmol)的4-乙氧基-2-[4-(2-甲氧基羰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶，其m.p.＝126-128℃。
向1.4g(3.77mmol)的4-乙氧基-2-[4-(2-甲氧基羰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶溶于25mL THF和10mL MeOH所得到的溶液中加入0.158g(3.77mmol)的LiOHxH2O并在室温下保持搅拌2小时。通过该溶液的是发泡的SO2且在减压条件下除去溶剂。将所得粗产物悬浮于30mL二氯甲烷中并加入0.45mL(3.3mmol)三乙胺且使该体系达到0℃并加入0.3g(2.76mmol)的氯甲酸乙酯，将该溶液保持在该温度下30分钟。使NH3(气)通过该反应混合物发泡1分钟并将温度保持在0℃下2小时。将该溶液达到室温并用水洗涤。在减压条件下除去二氯甲烷并得到一种膏状物，使其固化而得到粗产物，使其在乙酸乙酯中结晶而得到0.12g(0.34mmol)的2-[4-(2-氨基甲酰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝152-156℃。
向100mg(0.28mmol)的2-[4-(2-氨基甲酰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶溶于5mL吡啶所得到的溶液中加入1.0mL甲磺酰氯。将所得混合物在室温下搅拌24小时。将溶剂蒸发至干并分配入二氯甲烷和水中、用NaHCO3洗涤并在减压条件下除去溶剂而得到一种粗产物，将其通过硅胶层析法、使用乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化而得到60mg(0.18mmol)的2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶，其m.p.＝177-178℃。
方法E实施例9 2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶的制备向1.5g(7.7mmol)的4-甲氧基-2-(1-哌嗪基)嘧啶溶于冷却至0℃的20mL THF所得到的溶液中加入1.25g(7.7mmol)的N，N’-羰基二咪唑。将该混合物在室温下保持搅拌3小时。在减压条件下除去溶剂并加入H2O，从而形成沉淀，将其过滤而得到1.8g(6.24mmol)的2-[4-(1-咪唑基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶，其m.p.＝125-126℃。
向冷却至-78℃下和处于氩气环境中的0.62mL(6.8mmol)的3-氰基噻吩溶于25mL无水THF所得到的溶液中缓慢加入4.26mL(6.8mmol)的n-BuLi的1.6M己烷溶液。将该混合物在-78℃下保持30分钟且随后缓慢加入1.8g(6.2mmol)的2-[4-(1-咪唑基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶溶于25mL无水THF所得到的溶液。使该混合物缓慢达到室温并将该体系在该温度下保持2小时。将该溶液倾入水并用乙酸乙酯提取，产生一种粗产物，将其通过硅胶层析法纯化、使用乙酸乙酯∶己烷7∶3的混合物作为洗脱剂，从而得到1.0g(3.0mmol)的2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶，其m.p.＝140-142℃。
方法F实施例1 2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶的制备向1.0g(6.8mmol)的2-氰基苯甲酸溶于冷却至0℃的20mL无水DMF所得到的溶液中加入1.1g(6.8mmol)的N，N’-羰基二咪唑并保持搅拌40分钟。随后加入1.26g(6.8mmol)的1-(叔丁氧基羰基)哌嗪并在室温下保持2小时。将该体系倾倒在水上并用乙醚提取。干燥有机相并在减压条件下蒸发而得到粗产物，使其在石油醚中固化而得到1.24g(3.94mmol)的4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-氰基苯甲酰)哌嗪，其m.p.＝126-128℃。
向1.2g(3.81mmol)的4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-氰基苯甲酰)哌嗪溶于冷却至0℃的10mL二氯甲烷所得到的溶液中加入10mL三氟乙酸并在室温下保持搅拌2小时。将该反应混合物蒸发至干并使所得粗产物在二氯甲烷∶乙醚中结晶而得到1.04g(3.16mmol)的1-(2-氰基苯甲酰)哌嗪三氟乙酸盐，其m.p.＝136-141℃。
将1.0g(3.04mmol)1-(2-氰基苯甲酰)哌嗪三氟乙酸盐、0.5g(3.35mmol)2-氯-4-甲氧基嘧啶和1.0g(6.68mmol)碳酸钾溶于20mL DMF所得到的混合物加热至100℃下1小时。在减压条件下除去溶剂并加入水。将所得固体过滤、用水洗涤并通过硅胶层析法纯化、使用乙酸乙酯作为洗脱剂，从而得到0.51g(1.58mmol)2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶。
方法G实施例42-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶盐酸盐的制备将4.76g(14.12mmol)2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶溶于丙酮并加入几滴乙醚/HCl和乙醚，从而形成沉淀，将其过滤并干燥而得到3.85g(10.31mmol)2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶盐酸盐，其m.p.＝147-151℃。
在表1中描述了解释本发明的几种化合物，显示了其获得方法、熔点和光谱特征。表1
一般麻醉活性对小鼠、大鼠和狗这三个种类进行了研究，方案如下所述。
a)小鼠体内的麻醉活性在小鼠尾静脉中三种不同剂量(15、10和5mg/kg)的研究中静脉内(IV)给予所述产物后测定麻醉活性。记录麻醉动物的百分比并计算麻醉的平均时间。当失去下列三种反射时认为小鼠被麻醉位置反射、对疼痛刺激(捏尾)的反应性反射和睑反射。
在本试验中获得的结果证明本发明主题的产物与大部分广泛在人体临床应用中使用的麻醉药之一丙泊酚相比麻醉功效更强(表2)。
表2-小鼠体内的麻醉活性
b)狗体内的麻醉活性通过灌注泵以5mg/ml/分钟的浓度和速率经插在前腿静脉内的插管灌注研究中产物的盐水溶液。当动物完全麻醉时(运动协调性缺失、镇静、对疼痛刺激的反应-前腿指状竖起消失-和睑反射消失)终止静脉内输注(表3)。
表3狗体内的麻醉活性(静脉内输注)
*用丙泊酚治疗的动物仅入睡，此时它们维持睑反射和疼痛反射。
对狗获得的结果证明本发明的产物明显优于丙泊酚，此时它们使动物全麻。
c)大鼠体内的麻醉活性在本试验中，通过插套管的大鼠尾静脉灌注研究中10mg/kg浓度的产物溶液。灌注速率可变以保持大鼠麻醉1小时。测定给予的总剂量，从而证明本发明的产物比丙泊酚更具活性(表4)。
表4大鼠体内的麻醉活性维持1小时全麻所需的静脉输注量
抗惊厥活性本试验研究了产物拮抗小鼠尾静脉中静脉注射45mg/kg剂量的五亚甲基四唑(戊四氮)诱发的惊厥的能力。结果表明研究中的产物具有高于丙泊酚的抗惊厥活性(表5)。
表5-小鼠体内的抗惊厥活性(戊四氮诱发的惊厥)
镇静活性通过腹膜内(i.p.)给予80mg/kg剂量后观察动物的行为来研究镇静活性。在不同的时间点进行这种观察，使得能够得知镇静作用及其期限。所得结果表明研究中的产物具有镇静作用，在某些情况中与唑吡坦的镇静作用相差无几，而在其它情况中作用期限较长(表6)。
表6-小鼠体内的镇静活性(80mg/kg，i.p.)
作为肌肉弛缓剂的活性按照S.IRWIN所述的方法(Gordon Res.Conf.，在MedicinalChem.，1959，p.133上)通过评价对大鼠体音和腹腔音的作用来研究本发明产物作为肌肉弛缓剂的活性。大鼠腹膜内接受80mg/kg剂量的研究中的产物并在给药后的几个时间点(1/2、1、2、3、4和5小时)评价体音和腹腔音，与对照组动物比较肌肉的张力。表7中的结果表明许多产物具有作为肌肉弛缓剂的显著活性，其中这种作用持续的时间比用作参比产物的丙泊酚长。
表7-大鼠IRWIN试验中的肌松剂活性(80mg/kg，i.p.)
药物制剂1.可注射的肌内/静脉内(im/iv)制剂实施例45mg氯化钠 适量HCl 0.1N或NaOH 0.1N适量注射用水足量至 3mL2.胶囊剂实施例4 0.5-4.0mg胶体二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg乳糖足量至 100mg3.片剂配方A(直接压制)实施例4 0.5-4.0mg
胶体二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mgCroscarmelose钠 3.0mg微晶纤维素 60mg乳糖足量至 100mg配方B(湿法造粒)实施例4 0.5-4.0mg胶体二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖足量至 100mg
权利要求
1.具有一般通式(I)的氰基芳基(或氰基杂芳基)-羰基-哌嗪基-嘧啶衍生物及其生理上可接受的盐 其中R1代表OR3基团，其中R3代表来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团，且R2代表至少被一个氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一个氰基(-C≡N)取代的5或6元杂芳香环基团。
2.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物，它选自下列化合物[1]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[2]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶盐酸盐；[3]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[4]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶盐酸盐；[5]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶；[6]2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶盐酸盐；[7]4-丁氧基-2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[8]4-丁氧基-2-[4-(2-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]嘧啶盐酸盐；[9]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[10]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶盐酸盐；[11]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[12]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶盐酸盐；[13]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶；[14]2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶盐酸盐；[15]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[16]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶一盐酸盐；[17]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶；[18]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶一盐酸盐；[19]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[20]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶一盐酸盐；[21]2-[4-(4-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶；[22]2-[4-(4-氰基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-4-乙氧基嘧啶盐酸盐；[23]2-[4-(3-氰基-2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[24]2-[4-(3-氰基-2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶盐酸盐；[25]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[26]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶一盐酸盐；[27]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶；[28]2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-丙氧基嘧啶一盐酸盐；[29]4-丁氧基-2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[30]4-丁氧基-2-[4-(2-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶一盐酸盐；[31]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶；[32]2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基嘧啶一盐酸盐；[33]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[34]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-2-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶一盐酸盐；[35]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[36]4-丁氧基-2-[4-(4-氰基-3-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[37]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-4-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶；[38]4-丁氧基-2-[4-(3-氰基-4-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]嘧啶一盐酸盐。
3.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括使具有一般通式(II)的胺与具有一般通式(III)的羧酸或与该酸的盐反应的步骤，其中通式(II)的结构式如下 其中R1代表OR3基团，其中R3代表来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团；其中通式(III)的结构式如下R2CO2H (III)其中R2代表至少被一个氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一个氰基(-C≡N)取代的5或6元杂芳香环基团。
4.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括使具有一般通式(II)的胺与具有一般通式(IV)的羧酸衍生物反应的步骤，其中通式(II)的结构式如下 其中R1代表OR3基团，其中R3代表来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团；其中通式(IV)的结构式如下R2COX (IV)其中R2代表至少被一个氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一个氰基(-C≡N)取代的5或6元杂芳香环基团；且X代表卤原子；叠氮基(-N3)；1-咪唑基；O-CO-R4基团，其中R4代表1-6个碳原子的烷基或未被取代或被一个或几个卤原子所取代的芳基；或OR5基团，其中R5代表被一个或多个卤原子或硝基取代的一个或两个环的芳香基或N-琥珀酰亚胺。
5.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制备方法，其中R2代表至少被一个氰基(-C≡N)取代的苯基；该方法包括下列步骤使具有一般通式(II)的胺与3-溴苯并[c]呋喃酮反应而得到醛，使该醛与羟基胺或其盐反应而得到肟，(i)使该肟与脱水试剂在有Cu(II)离子存在的条件下反应或(ii)用乙酐或三氟甲磺酸酐使该肟酰化并用有机或无机碱进行处理；其中通式(II)的结构式如下 其中R1代表OR3基团，其中R3代表来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团。
6.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制备方法，其中R2代表至少被一个氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一个氰基(-C≡N)取代的吡啶基；该方法包括下列步骤使具有一般通式(II)的胺与邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酸、2，3-吡啶二羧酸酐或2，3-吡啶二羧酸反应而得到酸，使该酸与羰基活化试剂反应，且随后与氨反应而得到酰胺，使该酰胺与脱水试剂反应；其中通式(II)的结构式如下 其中R1代表OR3基团，其中R3代表来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团。
7.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制备方法，其中R2代表至少被一个氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一个氰基(-C≡N)取代的吡啶基；该方法包括下列步骤使具有一般通式(II)的胺与邻苯二甲酸一甲酯或与2-甲氧基羰基烟酸反应，随后水解预先形成的酯而得到酸，使该酸与羰基活化试剂反应，且随后与氨反应而得到酰胺，使该酰胺与脱水试剂反应；其中通式(II)的结构式如下 其中R1代表OR3基团，其中R3代表来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团。
8.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制备方法，其中R2代表氰基噻吩基或氰基呋喃基；该方法包括下列步骤使具有一般通式(II)的胺与1，1’-羰基二咪唑反应并使获得的产物与3-氰基噻吩或3-氰基呋喃的锂化衍生物反应；其中通式(II)的结构式如下 其中R1代表OR3基团，其中R3代表来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团。
9.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括下列步骤使具有一般通式(XVIII)的氯嘧啶衍生物与具有一般通式(XIX)的哌嗪衍生物反应；其中通式(XVIII)和(XIX)的结构式如下 其中R1代表OR3基团，其中R3代表来源于带有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团；且R2代表至少被一个氰基(-C≡N)取代的苯基或至少被一个氰基(-C≡N)取代的5或6元杂芳香环基团。
10.权利要求1的具有一般通式(I)的化合物的生理上可接受的盐的制备方法，该方法包括使具有一般通式(I)的化合物与无机酸或有机酸在适宜溶剂中反应的步骤。
11.药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求1或2中任意一项的具有一般通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐之一以及药物上可接受的赋形剂。
12.权利要求1或2中任意一项的具有一般通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐在制备对包括人在内的哺乳动物中枢神经系统起作用的药物中的应用。
13.权利要求1或2中任意一项的具有一般通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐在制备作为镇静剂、抗惊厥剂、止痛剂、肌肉弛缓剂、镇咳剂、抗焦虑剂、抗紧张剂、抗抑郁药、抗大脑局部缺血药、抗偏头痛药在包括人在内的哺乳动物睡眠紊乱、神经变性疾病、认知障碍和阿尔茨海默病、安眠或一般麻醉中具有活性的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了氰基芳基(或氰基杂芳基)－羰基－哌嗪基－嘧啶类(I)的新型衍生物及其生理上可接受的盐，其中R
文档编号A61P25/06GK1469866SQ01817629
公开日2004年1月21日 申请日期2001年10月10日 优先权日2000年10月20日
发明者J·科伯拉－阿乔纳, D·瓦诺－多姆尼克, M·N·梅斯奎达－埃斯特维兹, J·弗里戈拉－康斯坦萨, J 科伯拉-阿乔纳, 多姆尼克, 梅斯奎达-埃斯特维兹, 锔昀 康斯坦萨 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司