新的噻二唑和噁二唑及其作为磷酸二酯酶－7抑制剂的用途的制作方法

专利名称：新的噻二唑和噁二唑及其作为磷酸二酯酶－7抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的噻二唑和噁二唑、其制备方法、及其作为磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂的用途。
背景技术：
磷酸二酯酶(PDE)通过使关键的第二信使腺苷和鸟苷3’，5’-环状单磷酸(分别为cAMP和cGMP)水解成其对应的5’-单磷酸酯核苷酸在各种生物过程中起重要作用。因此，抑制PDE活性导致细胞内cAMP和cGMP水平升高，使多种机能反应中所涉及的特异蛋白质磷酸化途径激活。
已根据一级结构、底物特异性或对辅因子或抑制药的敏感度鉴别出哺乳动物环状核苷酸磷酸二酯酶的至少十一种同功酶，编号为PDE1至PDE11。
这些磷酸二酯酶中，PDE7是cAMP特异性PDE。生化和药理学鉴定显示是高亲和性cAMP特异性PDE(Km＝0.2μM)，它不受cGMP强选择性PDE同功酶抑制剂影响。
已在T-细胞系、B-细胞系、气道上皮(AE)细胞系和几种胎儿组织中检测出PDE7活性或蛋白质。
通过选择抑制PDE7提高cAMP水平似乎是特异性阻断T-细胞间介的免疫响应的可能有希望的途径。进一步研究证明细胞内cAMP水平升高可调节炎性和免疫过程。据推测此选择途径应没有与已知的选择性抑制剂(例如PDE3或PDE4选择性抑制剂)相伴的限制其应用的副作用。
PDE7在T-细胞激活中的机能也已公开；因而选择性PDE7抑制剂将作为候选者用于治疗与T-细胞有关的疾病。
AE细胞通过释放介体如花生四烯酸酯代谢物和细胞因子活跃地参与炎性气道疾病。选择性地抑制PDE7可能是适用于治疗与AE细胞有关的疾病的抗炎途径。
因此，需要在极低浓度下有活性的选择性PDE7抑制剂，即微摩尔级抑制剂，优选毫微摩尔级抑制剂。
发明概述本发明提供药物组合物，包含有下式(I)的化合物 其中-Y为O或S；-R1为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、亚环烷基、亚芳基或二价杂环，并且-R4为
1)H、＝O、NO2、CN、卤素、低级卤烷基、低级烷基、羧酸生物电子等排体，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR7R8、C(＝S)NR7R8、C(＝N-CN)NR7R8、C(＝N-SO2NH2)NR7R8、C(＝CH-NO2)NR7R8、C(＝NR7)NHR8、C(＝NR7)R8、C(＝NR9)NHR8、C(＝NR9)R8、SO2NR7R8或NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10或C(＝S)NR9R10；-R2为低级烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基；可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代1)H、羧酸生物电子等排体、低级卤烷基、卤素，2)COOR5、OR5、SO2R5，3)SO2NR11R12、C(＝O)NR11R12或NR11R12，其中R11和R12相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10；-R3为X2-R’3，其中-X2为单键或选自C1-C4亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基的基团，可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代1)H、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、芳基、杂环、＝O、CN，2)OR5、＝NR5或
3)NR13R14，其中R13和R14相同或不同，选自R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10；-R’3为环烷基、环烯基、芳基、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、亚环烷基、亚芳基、二价杂环或二价多环基团，和-R17为1)H、＝O、NO2、CN、低级卤烷基、卤素、羧酸生物电子等排体、环烷基，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR15R16、C(＝S)NR15R16、C(＝N-CN)NR15R16、C(＝N-SO2NH2)NR15R16、C(＝CH-NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(＝NR15)NHR16、C(＝NR15)R16、C(＝NR9)NHR16、C(＝NR9)R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环；其中-R5和R6相同或不同，选自-H、-低级烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；-X4-环烷基、X4-环烯基、X4-芳基、X4-杂环或X4-多环基团，其中X4为单键、低级亚烷基或C2-C6亚烯基；可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代-卤素、＝O、COOR20、CN、OR20、任选地被OR20取代的低级烷基、任选地被OR20取代的O-低级烷基、C(＝O)-低级烷基、低级卤烷基、X5-NR18R19，其中X5为单键或低级亚烷基，R18、R19和R20相同或不同，选自H或低级烷基；-X6-杂环、X6-芳基、X6-环烷基、X6-环烯基、X6-多环基团，其中X6选自单键或低级亚烷基，这些基团可任选地被一个或几个相同或不同的选自卤素、COOR21、OR21或(CH2)nNR21R22的基团取代，其中n为O、1或2，R21和R22相同或不同，选自H或低级烷基；-R9选自H、CN、OH、低级烷基、O-低级烷基、芳基、杂环、SO2NH2或X5-NR18R19，其中X5为单键或低级亚烷基，R18和R19相同或不同，选自H或低级烷基；-R10选自氢、低级烷基、环丙基或杂环；或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体，条件是式(I)的化合物不是4-[2-甲酰基亚氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-丁酸乙酯、4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲酰基亚氨基-[1，3，4]噻二唑-3-基]-丁酸乙酯。
本发明还涉及上述式(I)的新化合物。
这些化合物是选择性PDE7抑制剂。它们可用于治疗各种疾病，如与T-细胞有关的疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、中枢神精系统(CNS)疾病、变应性疾病、内分泌或外分泌胰腺疾病、胃肠道疾病、内脏痛、炎症性肠病、骨关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、癌症、爱滋病(AIDS)或移植排斥。
本发明还涉及上述化合物的制备方法。
本发明还涉及式(I)化合物用于制备预防或治疗与PDE7抑制剂疗法有关的病症的药物的用途。
本发明还提供一种与PDE7抑制剂疗法有关的病症的治疗方法，包括给需要的哺乳动物使用有效量的式(I)化合物。
本发明还涉及一种药物组合物，包括式(I)化合物及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗与PDE7抑制剂疗法有关的病症的药物组合物，包括式(I)化合物及药学上可接受的载体。
发明详述本发明提供包括式I化合物的药物组合物， 其中R1、R2、R3和Y如前面所定义，前面所列举的化合物除外。
下文和上文中-芳基应理解为意指不饱和碳环，所述环状结构中仅含有碳原子，其数量在5和10之间，包括苯基、萘基或四氢萘基；-杂环应理解为意指不饱和或饱和的单环，所述环状结构中含有在1和7之间的碳原子和至少一个杂原子如氮、氧、或硫，优选1至4个相同或不同的选自氮、硫和氧原子的杂原子。适用的杂环包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、2-和3-呋喃基、2-和3-噻吩基、2-吡啶基、2-和3-吡喃基、羟基吡啶基、吡唑基、异噁唑基、四唑、咪唑和三唑等；-多环基团包括至少两个相同或不同的选自芳基、杂环、环烷基、环烯基的环，所述环稠合在一起形成所述多环基团如2-和3-苯并噻吩基、2-和3-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-和3-喹啉基、吖啶基、喹唑啉基、吲哚苯并[1，3]二氮杂环戊烯基(dioxolyl)和9-thioxantanyl；
优选的多环基团包括2或3个前面所定义的环。
更优选的多环基团包括2个前面所定义的环(双环取代基)。
-双环基团意指两个相同或不同的选自芳基、杂环、环烷基或环烯基的环，两个环稠合在一起形成所述双环基团；-卤素应理解为意指氟、氯、溴或碘；-低级烷基应理解为意指所述烷基是直链或支链的，含有1至6个碳原子；低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、戊基和己基等。
-烯基应理解为意指包含一个或几个双键、优选一或两个双键的直链或支链的不饱和碳链。优选的烯基包含3至6个碳原子和一个双键。
-炔基应理解为意指包含一个或几个三键、优选一或两个三键的直链或支链的不饱和碳链。优选的炔基包含3至6个碳原子和一个三键。
-低级卤烷基应理解为意指被一个或几个卤素取代的低级烷基；优选的低级卤烷基包括全卤烷基如CF3。
-环烷基应理解为意指含有3至10个碳原子的饱和单碳环；优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
-环烯基应理解为意指含有3至10个碳原子的不饱和单碳环。优选的环烯基含有1或2个双键。适合的环烯基的例子是3-环己烯或3-环庚烯等。
-羧酸生物电子等排体有传统含义；常见的羧酸生物电子等排体是四唑、异羟肟酸、异噁唑、羟基噻二唑、氨磺酰、磺酰基甲酰胺、膦酸酯、膦酰胺(phosphonamides)、次膦酸酯、磺酸酯、酰基磺酰胺、巯基吡咯(mercaptoazole)、酰基氨腈。
优选的药物组合物是包含式(I)化合物的那些，其中R1、R2、R3和Y如前面所定义，条件是当R1为C(＝O)-H时，R2不代表(CH2)3-C(＝O)OCH2CH3。
本发明还涉及式(I)的化合物，
其中-Y为O或S；-R1为C4-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、亚环烷基、亚芳基或二价杂环，和-R4为1)H、＝O、NO2、CN、卤素、低级卤烷基、低级烷基、羧酸生物电子等排体，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR7R8、C(＝S)NR7R8、C(＝CH-NO2)NR7R8、C(＝N-CN)NR7R8、C(＝N-SO2NH2)NR7R8、C(＝NR7)NHR8、C(＝NR7)R8、C(＝NR9)NHR8、C(＝NR9)R8、SO2NR7R8或NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10或C(＝S)NR9R10；-R2为低级烷基、C2-C10烯基、C4-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基；可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代1)H、羧酸生物电子等排体、低级卤烷基、卤素，2)COOR5、OR5、SO2R5，3)SO2NR11R12、C(＝O)NR11R12或NR11R12，其中R11和R12相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10；-R3为X2-R’3，其中-X2为单键或选自C1-C4亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基的基团，可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代1)H、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、芳基、杂环、＝O、CN，2)OR5、＝NR5或3)NR13R14，其中R13和R14相同或不同，选自R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10；-R’3为环烷基、环烯基、芳基、
杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、亚环烷基、亚芳基、二价杂环或二价多环基团，和-R17为1)H、＝O、NO2、CN、低级卤烷基、卤素、环烷基，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR15R16、C(＝S)NR15R16、C(＝N-CN)NR15R16、C(＝N-SO2NH2)NR15R16、C(＝CH-NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(＝NR15)NHR16、C(＝NR15)R16、C(＝NR9)NHR16、C(＝NR9)R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环；其中R5、R6、R9和R10如前面所定义，条件是-当R1为苯基时，它有至少一个非H取代基，-当X2为单键而且R1和R’3均为苯基时，R1和R’3均有至少一个非H取代基，-当X2为单键而且R’3为苯基时，R’3的邻位不被酯或羧酸取代，-R3与所述噻二唑基团相连的原子是碳原子，以下化合物除外1-苯基-1-[4-苯基-5-(5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-甲酮、1-[4-苯基-5-(5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-1-噻吩-2-基-甲酮、1-苯基-1-(4-苯基-5-对甲苯基亚氨基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-甲酮、环己基-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-5-(2，3，3-三甲基-环戊-1-烯基甲基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、2-(3，5-二苯基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基)-1，4-二苯基-丁-2-烯-1，4-二酮、2-[3-苯基-5-(1-苯基-甲酰氧基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-来亚基氨基]-丁-2-烯二酸二甲酯、2-[5-(1-苯基-甲酰氧基)-3-对甲苯基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-2-烯二酸二甲酯、和2-[3-(4-氯-苯基)-5-(1-苯基-甲酰氧基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]丁-2-烯二酸二甲酯。
优选的式(I)化合物是其中R1、R2、R3和Y如前面所定义的那些，条件是当R2为未被取代或被1至3个氯或甲基取代的苯基时，R3不代表C(＝O)-苯基、C(＝O)-噻吩基、苯基或CH2-(2，3，3-三甲基-环戊-1-烯基)。
其它优选的式(I)化合物是其中R1为以下基团的那些-R1为C4-C6烷基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键、二价杂环或低级亚烷基，和-R4选自1)H、＝O、卤素、CN、低级卤烷基优选CF3、低级烷基、羧酸生物电子等排体，2)COOR5、SO2R5、OR5、C(＝O)R5，
3)C(＝O)NR7R8、SO2NR7R8或NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10或C(＝S)NR9R10。
其它优选的式(I)化合物是其中R2为低级烷基的那些。
更优选的式(I)化合物是其中R3为X2-R’3的那些，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，和-R’3为环烷基、环烯基、芳基、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键或低级亚烷基，和-R17为1)H、＝O、NO2、CN、低级卤烷基、卤素、环烷基，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR15R16、C(＝S)NR15R16、C(＝N-CN)NR15R16、C(＝CH-NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(＝NR15)NHR16、C(＝NR15)R16、C(＝NR9)NHR16、C(＝NR9)R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
特别优选的式(I)化合物是其中R1为以下基团的那些-R1为环烷基(优选环己烷)、环烯基、芳基(优选苯基)、或双环基团；
可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键或二价杂环，和-R4选自1)H、卤素、CF3、＝O，2)COOR5、OR5，3)C(＝O)NR5R6。
其它特别优选的式(I)化合物是其中R2为CH3的那些。
更特别优选的式(I)化合物是其中R3为X2-R’3的那些，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基或C2-C6亚烯基，和-R’3为环烷基、芳基(优选苯基)、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键或-CH2-，和-R17为1)H、CN、CF3、卤素、NO2，2)COOR5、SO2R5、OR5、C(＝O)R5，3)C(＝O)NR15R16、SO2NR15R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10或C(＝N-CN)NR9R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
更优选的式(I)化合物是以下的那些，其中-R1为C4-C6烷基、环烷基、环烯基、杂环、
芳基、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键、二价杂环或低级亚烷基，和-R4选自1)H、＝O、卤素、CN、低级卤烷基优选CF3、低级烷基、羧酸生物电子等排体，2)COOR5、SO2R5、OR5、C(＝O)R5，3)C(＝O)NR7R8、SO2NR7R8或NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10或C(＝S)NR9R10，-R2为低级烷基，和-R3为X2-R’3，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，和-R’3为环烷基、环烯基、芳基、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键或低级亚烷基，和-R17为1)H、＝O、NO2、CN、低级卤烷基、卤素、环烷基，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR15R16、C(＝S)NR15R16、C(＝N-CN)NR15R16、C(＝CH-NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(＝NR15)NHR16、C(＝NR15)R16、C(＝NR9)NHR16、C(＝NR9)R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(=N-CN)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
其它更优选的式(I)化合物是以下的那些，其中-R1为环烷基(优选环己烷)、环烯基、芳基(优选苯基)、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键或二价杂环，和-R4选自1)H、卤素、CF3、＝O，2)COOR5、OR5，3)C(＝O)NR5R6，-R2为CH3，和-R3为X2-R’3，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基或C2-C6亚烯基，和-R’3为环烷基、芳基(优选苯基)、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键或-CH2-，和-R17为1)H、CN、CF3、卤素、NO2，2)COOR5、SO2R5、OR5、C(＝O)R5，3)C(＝O)NR15R16、SO2NR15R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10或C(＝N-CN)NR9R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
其它更优选的式(I)化合物是以下的那些，其中Y为O，R1为环烷基(优选环己烷)、环烯基、芳基(优选苯基)、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键或二价杂环，和-R4选自1)H、卤素、CF3、＝O，2)COOR5、OR5，3)C(＝O)NR5R6，R2为CH3，和R3为X2-R’3，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基或C2-C6亚烯基，和-R’3为环烷基、芳基(优选苯基)、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键或-CH2-，和-R17为1)H、CN、CF3、卤素、NO2，2)COOR5、SO2R5、OR5、C(＝O)R5，3)C(＝O)NR15R16、SO2NR15R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10或C(＝N-CN)NR9R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
更具体地，已发现特别有价值的一组式(I)化合物是以下的那些，其中R1为环己烷、苯基、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键或二价杂环，和-R4选自1)H、卤素、CF3，2)COOH、OH，3)C(＝O)NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自H或低级烷基，R2为CH3，和R3为X2-R’3，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基或C2-C6亚烯基，和-R’3为苯基、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键，和-R17为1)CN、OH、CF3、＝O、C1-C6烷氧基、卤素，2)COOR5、SO2R5，3)C(＝O)NR15R16、SO2NR15R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、R5或R6，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
最优选的式(I)化合物是其中Y为S的那些。
优选地，以上所有R1的定义中-R5选自-H，或-低级烷基，任选地被OH取代，优选CH3，-R6选自-H，或-低级烷基，优选CH3，-R9和R10选自-H，或-低级烷基，优选CH3。
优选地，以上所有R2的定义中-R5和R6选自-H，或-低级烷基，优选CH3，-R9和R10选自-H，或-低级烷基，优选CH3。
优选的化合物是I13-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I1.1 (1R*，2R*)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸I1.2 (S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-苯基-乙醇I1.7 2-{2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-乙醇I1.9 {1-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环戊基}-甲醇I1.10 3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸I2.1 5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸I2.2 3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2，5，6-三氟-苯甲酸I3[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-丙基-胺I3.1 (S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-1-醇I3.3 [5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环丁基-胺I3.4 3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-氮杂_(azepan)-2-酮I3.7 [5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环戊基-胺I3.8 [5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环庚基-胺I3.10 (S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-3-甲基-丁-1-醇I3.11 2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-甲基-丙-1-醇I3.13 叔丁基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I3.14 [5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-异丙基-胺I3.15 4-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I3.16[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(1-乙基-丙基)-胺I3.174-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚I3.18N-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己烷-1，2-二胺I3.19[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(4-氟-苯基)-胺I3.20N-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己烷-1，4-二胺I3.25(1R*，2S*)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇I3.26[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺I4 3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I5 3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚I6 5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-羟基-苯甲酸I6.1 (1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I6.3 2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚I6.5 (R)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-1-醇I6.7 [5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(3-氟-苯基)-胺I6.8(3-氯-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I6.9{3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-乙酸I6.11 3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酰胺I7 双环[2.2.1]庚-2-基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I8 (1R*，2R*)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇I8.15-(5-环己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基)-2-甲氧基-苯酚I8.23-(5-环己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基)-苯甲酸I8.33-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-4-羟基-苯甲酸I8.4(5-环己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-(3-甲磺酰-苯基)-胺I9 (1R*，2R*)-2-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇I10 环己基-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I10.1 [5-(2-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I11 环己基-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I12 环己基-(3-甲基-5-吡啶-4-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺I13 [5-(3-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I144-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈I15环己基-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I15.1 [3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺I15.2 环己基-[5-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I162，4-二氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺I17环己基-(3-甲基-5-噻吩-3-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺I17.1 环己基-[5-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I17.2 环己基-[5-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I18[5-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I18.1 环己基-(5-异噁唑-5-基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺I18.2 环己基-[3-甲基-5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I18.3 5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯-1，3-二醇；与三氟甲磺酸的化合物，I18.4 5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，3-二甲氧基-苯酚；与三氟甲磺酸的化合物，I18.5 [5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I18.62-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-6-甲氧基-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸化合I19 2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺I19.12-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺I19.2{5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-环己基-胺I19.32-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺I19.42-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺I19.52-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯磺酰胺I19.62-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺I19.72-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺I19.82-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺I19.9C-氯-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(二甲氨基-羟丙基)-N-乙基-苯磺酰胺I19.10 2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺I19.11 2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯磺酰胺I19.12 2-氯-5-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-
2-基)-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-乙基-苯磺酰胺I19.14 2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺I20 [5-(4-氯-苯基)-2-环己基亚氨基-[1，3，4]噻二唑-3-基]-乙酸甲酯I21 3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯I21.1 3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸I21.2 3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I21.3 3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺I21.4 3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺I22 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-1，2-二醇I23 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，6-二甲氧基-苯酚I23.1 6-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡啶-2-醇I23.2 5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-1，2，3-三醇I24 2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹啉-8-醇I25 环己基-(3-甲基-5-吡嗪-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺I26 5-[(E)-2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚I274-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚I28环己基-(3-甲基-5-喹啉-8-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺I29[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺I304-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺I31[5-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺；与三氟-甲磺酸的化合物，I31.1 2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸的化合物，I325-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸的化合物，I334-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸的化合物，I34环己基-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I35[5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I35.1 环己基-[5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I35.2 环己基-(3-甲基-5-苯基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺I363-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚I374-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯I37.1 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸I37.24-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-羟基-苯甲酰胺I37.34-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I37.44-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺盐酸盐I37.54-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-喹啉-8-基-苯甲酰胺I37.64-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺I37.74-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-苯甲酰胺I37.84-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯甲酰胺I37.8-1 环己基-{5-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-胺I37.94-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺I37.10 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺I37.11 2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺I37.12 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丁基-苯甲酰胺I37.13 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺I37.13-1 4-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺I37.14 [4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-
2-基)-苯基]-1-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮I37.15 2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)丙酸叔丁酯I37.15-a (S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；与2，2，2-三氟-乙酸的化合物，I37.16 (S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸叔丁酯I37.16-a (S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸；与2，2，2-三氟-乙酸的化合物I37.17 [4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮I37.18 [4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮I37.19 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯甲酰胺I37.20 [4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮I37.21 [4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮I37.22 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺I37.23 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺I37.24 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺I37.25 N-苄基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I37.26 N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I37.27 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺I37.28 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I37.28-1[5-(4-((N-氰基-N’-乙基吗啉)-羧亚酰氨基酰胺(carboximidamide))-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I37.29 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺I38 环己基-(3-甲基-5-吡啶-3-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺I39 3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺I40 (5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-环己基-胺I41 环己基-[3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I42 4-(5-环戊基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈I43 4-(5-环庚基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈I44 4-[5-(4-氟-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I45 4-[5-(3-羟基-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I46 5-[5-(4-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸I47-a4-[4-甲基-5-(顺-4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I47-b4-[4-甲基-5-(反-4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I48 4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I49 4-[5-(双环[2.2.1]庚-2-基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I50 4-[5-((1R*，2R*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I51 4-[5-((1R*，2S*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I52-a4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I52-b4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I53 (1R*，3R*)-3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇I54 4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸I55 4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺I56 4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸I57 4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺I58 4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-
4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺I59 N-叔丁基-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I60 N-(1，1-二甲基-3-氧-丁基)-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I61 N-(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I62 1-{4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰氨基}-环丙烷羧酸甲酯I63 4-(5-环戊基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I64 4-(5-环庚基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I65 4-[5-(4-氟-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I66 4-[5-(3-羟基-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I67 5-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸I68 4-[4-甲基-5-(4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I69 4-[5-(4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I70 4-[5-(双环[2.2.1]庚-2-基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I71 4-[5-((1R*，2R*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I72 4-[5-((1R*，2S*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I73 4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I74 4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I74.14-[4-甲基-5-(3-氧-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I75 4-[5-(3，3-二氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I76 4-[5-((1R*，3R*)-3-氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I77 4-[5-(环己-3-烯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺I78 (1R*，3R*)-3-{3-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基}-环己醇I79 3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-羟基-苯甲酸I80 3-[5-(4-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I80.13-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I81 2-氟-5-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I82 3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸I83 [5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-哌啶-1-基胺I84 [5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺I85 3-[5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I86 N-{4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺I87 N-{4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺I88 N-{4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺I89 N-{5-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺I90 3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苄腈I90.1[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺I90.23-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-N-羟基-苄脒I90.33-{3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-5-醇I91 [5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I91.14-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-苄腈I91.24-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺I92 [5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-环己基-胺I92.14-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺I92.24-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺I93 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-硝基-苯甲酸甲酯I93.12-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯I93.22-乙酰氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯I93.32-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I93.47-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮I93.57-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹唑啉-4-基胺I93.67-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮I94 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺I95 5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺I96 3-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸甲酯I96.13-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I97.13-[3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I98 3-[5-(4-氯-3-氨磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸I99 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈I99.1环己基-{3-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-胺I100 环己基-[3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺I100.1 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯胺I100.2 [5-(4-(N-氰基-N’-(2-二甲氨基乙基)-羧亚酰氨基酰胺(carboximidamide))-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I100.3 N-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺I100.4 [5-(4-(二-乙磺酰氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I100.5 [5-(4-(1-(2-二甲氨基乙基)氨基-2-硝基-乙烯基氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I100.6 (E)-N1-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-2-硝基-乙烯-1，1-二胺I100.7 [5-(N-氰基-N’-甲基-4-羧亚酰氨基酰胺(carboximidamide)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I100.8 [5-(4-(N-氰基-N’-氨基-羧亚酰氨基酰胺(carboximidamide))-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺I100.9 乙磺酸[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺I100.10 [4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-
2-基)-苯基]-脲I100.11 1-[4-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲I101 2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺I102 2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯I102.1 2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I103 2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺I104 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯I104.1 4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酰胺用于本发明的化合物包括式(I)化合物的药学上可接受的衍生物如溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐和多晶型物(不同晶格描述符)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括具有碱性部分的盐和具有酸性部分的盐。
所述具有碱性部分的式(I)化合物的药学上可接受的盐应理解为意指可由无毒的无机或有机酸形成的式(I)化合物的加成盐，例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐和羟乙磺酸盐等。此类本发明化合物中还包括衍生物(I)的各种季铵盐。此外，所述具有酸性部分的式(I)化合物的药学上可接受的盐应理解为意指可由无毒的无机或有机碱如碱金属和碱土金属(钠、钾、镁和钙)的氢氧化物、胺(二苄基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷和苄胺等)或季铵氢氧化物如氢氧化四甲铵形成的式(I)化合物的常用盐。(参见Berge S.M.et al.，“Pharmaceutical salts”，J.Pharm.Sci.661-19，(1997)，引入本文供参考)。
还包括本发明化合物的药物前体的用途，如本领域技术人员能想到的(参见Bundgaard，et al.，Acta Pharm.Suec.，1987；24233-246)。
制备方法本发明化合物可用本文中所描述的本领域技术人员已知的方法按合成A-E的-般步骤合成。
方案A 所述起始化合物可商购或者可按本领域技术人员已知的路线制备。参见M.Akbar Ali，S.E.Livingston，and D.J.Philipps，Inorganica Chimica Acta，6，11(1972)；P.Molina，A.Tarraga，A.Espinosa；Synthesis，690(1988)；P.Molina，A.Tarraga，A.Espinosa；Heterocycles，vol.29，N°2(1989)。
步骤1中，使所述取代肼与二硫化碳和烷基碘如甲基碘反应生成所要的2-取代肼基二硫代甲酸S-烷基酯(1)。可使用各种溶剂、操作条件、碱，并且本领域技术人员很容易确定。例如，没有任何限制地，所述取代与二硫化碳的反应可在温度不超过15℃的情况下使用氢氧化钾的醇溶液。甲基碘可加入此溶液中或加入稀释的溶液(例如用水稀释)中。
步骤2中，使所述取代肼基二硫代甲酸S-甲酯与适合的基团R3CO-X反应，其中X为离去基团如卤素。优选R3CO-X为酰氯(R3COCl)。所述反应可在例如作为溶剂的甲苯中在回流下进行。得到相应的酰化肼基二硫代甲酸甲酯(methyldithiocarbazate)(2)。
步骤3中，使所述酰化肼基二硫代甲酸甲酯(methyldithiocarbazate)环化形成所要的1，3，4-噻二唑。所述反应可在乙酸酐(AA)和高氯酸HClO4存在下在醚中优选在-5和5℃之间的温度(优选0℃)下进行，或者在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下在二氯甲烷中优选在0和25℃之间的温度下进行。在室温下搅拌几小时后，得到中间体化合物高氯酸1，3，4-噻二唑鎓盐(3)。
步骤4中，使所述1，3，4-噻二唑(或其高氯酸盐或磺酸盐)与适合的胺R1NH2反应生成最终化合物。所述反应可在作为溶剂的醇如乙醇(所述溶剂也可以是非质子溶剂如二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈)中、在碱如三乙胺存在下、优选在40和110℃之间(优选在40和80℃之间)的温度下进行。
方案B 所述起始化合物可商购或者可按本领域技术人员已知的路线制备。参见R.Noto，P.Lo Meo，M.Gruttadauria，G.Werber；J.Heterocyclic Chem.，33，863(1996)。
步骤1中，使所述取代的异硫氰酸酯与所述取代肼反应生成所要取代的氨基硫脲(5)。所述反应可在醇例如甲醇和/或水中在-5和15℃之间(优选0℃)的温度下进行。
步骤2中，使所述取代的氨基硫脲与醛R3CHO反应生成所要缩氨基硫脲(6)。所述反应可在醇例如甲醇中在50和90℃之间(优选75℃)的温度下进行。
步骤3中，使所述取代的缩氨基硫脲环化形成化合物(I)。所述反应可在醇例如乙醇中在20和110℃之间(优选75℃)的温度下在氧化剂如FeCl3存在下进行。
方案C 所述起始化合物可商购或者可按本领域技术人员已知的路线制备。参见FR-A-7712352、DE-A-4418066和FR-A-8015072。
在第一步中，使羧酸与氨基硫脲(5’)反应产生所要1，3，4-噻二唑(7)。所述反应可在非质子溶剂如二噁烷中、在回流下、在脱水剂如POCl3存在下进行。
在第二步中，使所要1，3，4-噻二唑与R2X反应，其中X为离去基团如三氟甲烷磺酸根、碘或溴。所述反应可在非质子溶剂如二噁烷或DMF(如果R2-X为烷基碘或溴)中、优选在室温(RT)或在加热下进行产生化合物(I)。
方案D步骤1 所述起始化合物可商购或者可按本领域技术人员已知的路线制备。
所述第一步中，使羧酸与所述取代的氨基硫脲衍生物(5)反应产生所要的最终1，3，4-噻二唑(I)。所述反应可在非质子溶剂如二噁烷中、在回流下、在75和120℃之间的温度下、在脱水剂例如POCl3存在下进行。
方案E步骤3 参见J.M.Kane，M.A.Staeger，Synthetic communication，22(1)，1-11(1992)。
所述起始化合物可商购或者可按本领域技术人员已知的方法制备。参见R.Noto，P.Lo Meo，M.Gruttadauria，G.Werber；J.Heterocyclic Chem.，33，863(1996)。
步骤1中，使所述取代的异硫氰酸酯与所述取代肼反应生成所要取代的氨基硫脲(5)。所述反应可在醇例如甲醇和/或水中在-5和15℃之间(优选0℃)的温度下进行。
步骤2中，使所述取代的氨基硫脲与酰基氯反应生成所要氨基硫脲(8)。所述反应可在碱性介质如吡啶中在室温下进行，或者在非质子溶剂中在碱如吡啶或三乙胺存在下进行。
步骤3中，使所述取代的氨基硫脲环化生成化合物(I)。所述反应可在醇例如甲醇中、在例如75℃的温度下、在氧化汞(HgO)存在下进行。
药物组合物本发明产品以组合物形式给药，取决于被治疗状况的性质和严重程度。人类的日剂量通常在2mg和1g活性成分之间，可以一或多个单剂量给药。所述组合物制成适合于预定给药路径的形式，例如片剂、包衣片、胶囊、漱口药、气雾剂、用于吸入的粉剂、栓剂、灌肠剂、泡沫(例如直肠泡沫)凝胶或悬浮液。这些组合物通过本领域技术人员熟知的方法制备，包含0.5至60％(重)活性成分(本发明化合物)和40至99.5％(重)适合于所述有效成分和所要组合物的物理形式的药用赋形剂或载体。
固型制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药包、和栓剂。固体载体可以是也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、或片剂崩解剂的一或多种物质；也可以是包胶材料。在粉剂中，所述载体是细分散的固体，与细分散的活性组分混合。在片剂中，使活性组分与有所需粘合性的载体以适当比例混合，压制成所要形状和大小。粉剂、片剂、药包或包封胶囊优选含有5至约70％的活性组分。适用的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、和可可油等。
片剂、粉剂、药包、和胶囊可作为适合于口服的固体剂型。所述药可以喷雾形式输送(在配有适合阀的加压容器中或在配有计量阀的不加压容器中)。
液型制剂包括溶液、悬浮液和乳液。
作为适合非肠道给药的液体制剂的例子可提及所述活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液。液体制剂也可在含水的聚乙二醇溶液中配制成溶液。
可使活性化合物溶于水并根据需要加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备用于口服的水溶液。可使细分散的活性组分与粘性材料如天然合成树脂、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和制药领域已知的其它悬浮剂一起分散于水中制备用于口服的水悬浮液。
为制备栓剂，首先使低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物熔化，通过例如搅拌使所述活性成分分散在其中。然后将熔融的均相混合物倒入便利尺寸的模具中，使之冷却和固化。按已知方法制备适合直肠给药的溶液得到灌肠剂。泡沫按已知方法制备(这些泡沫可能与用于治疗肠炎(rectocolite)的药物如5-ASA的用药方法很相似)。
优选所述药物制剂是单元剂型的。此剂型中，将制剂分成含有适量药物的单元药剂。所述单元剂型可以是包装制剂，所述包装包含离散的制剂量，例如分装的片剂、胶囊、和在小瓶或安瓿中的粉剂。所述单元剂型还可以是胶囊、药包、或片剂本身，或者是适当数量的这些包装形式之任一。
治疗方法本发明化合物是选择性PDE7抑制剂。它们可用于治疗多种疾病，因为它们可因细胞内cAMP水平升高而调节炎性和免疫过程。
可成功地治疗的疾病包括与T-细胞有关的疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、CNS疾病、变应性疾病、内分泌或外分泌胰腺疾病、胃肠道疾病、内脏痛、炎症性肠病、骨关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、癌症、爱滋病(AIDS)或移植排斥。
本发明化合物有较低的IC50值，典型地至多5μM、优选低于1μM、甚至低于100nM。
最后，本发明涉及上述疾病的治疗方法，包括给需要的哺乳动物特别是人类施用有效量的本发明化合物。
以下实施例举例说明本发明，但不限制本发明。
实施例本发明化合物用软件“AutoNom Version 4.0”命名。
方案A 中间体1方案A中间体1aR2＝甲基N-甲基-肼二硫代羧酸甲酯将甲基肼(370mmol，19.43mml)加至氢氧化钾(370mmol，20.7g)在90％含水乙醇(130ml)中的溶液中。使所述混合物冷却至5℃，然后在剧烈搅拌下经1小时滴加二硫化碳(370mmol，22.2ml)，同时不使混合物的温度上升超过7℃。所得黄色溶液用水(300ml)稀释，在剧烈搅拌所述混合物的同时缓慢加入甲基碘(370mmol，23.34ml)。在10-15℃下搅拌3小时后，滤出2-甲基-肼基二硫代甲酸S-甲酯(2-methyl-s-methyldithiocarbazate)(1a)的白色晶体，用1∶1的乙醇∶石油醚混合物洗涤，得到38g所要化合物。
产率84％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.32(s，3H)，3.60(s，3H)，5.55(s，2H)。
中间体2方案A中间体2aR2＝甲基，R3＝4-氯-苯基N’-[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-N-甲基-肼二硫代羧酸甲酯(hydrazinecarbodithioic acid methyl ester)将适合的酰氯(73.39mmol，9.30ml)(R3COCl)加至2-甲基-肼基二硫代甲酸S-甲酯(73.39mmol，10g)的甲苯(80ml)悬浮液中。将该混合物在回流下搅拌4小时，然后使之逐渐冷却过夜。过滤分离出固体，用水洗涤，然后用醚洗涤，得到15g预期的3-酰基-2-甲基-肼基二硫代甲酸S-甲酯(2a)。
产率＝74％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.45(s，3H)，3.65(s，3H)，7.65(dd，2H)，7.90(dd，2H)，11.68(s，1H)。
中间体2bR2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)-苯基N’-[1-(4-甲磺酰-苯基)-甲酰氧基]-N-甲基-肼二硫代羧酸甲酯由相应的苯甲酸制备酰氯。
将适合的酰氯(1.68mmol，0.39g)加至2-甲基-肼基二硫代甲酸S-甲酯(1.77mmol，0.24g)的甲苯(2ml)悬浮液中。回流5小时后，使混合物逐渐冷却过夜，在醚中研成粉，在RT下搅拌2小时，得到440mg白色固体形式的预期产品(2b)。
产率＝82％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.5(s，3H)，3.30(s，3H)，3.65(s，3H)，8.15(m，4H)，11.9(s，1H)。
中间体2cR2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基N’-[1-(4-氰基-苯基)-甲酰氧基]-N-甲基-肼二硫代羧酸甲酯将适合的酰氯(22.77mmol，3.77g)(R3COCl)加至2-甲基-肼基二硫代甲酸S-甲酯(22.77mmol，3.10g)的甲苯(25ml)悬浮液中。将该混合物在回流下搅拌3小时至3小时30分钟，然后使之逐渐冷却过夜。过滤分离出固体，用水洗涤，然后用醚洗涤，得到4.15g预期的3-酰基-2-甲基-肼基二硫代甲酸S-甲酯(2c)。
产率＝68％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.45(s，3H)，3.65(s，3H)，8.05(m，4H)，11.85(s，1H)。
中间体2dR2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-苯基N’-(4-乙酰氨基-苯甲酰)-N-甲基-肼二硫代羧酸甲酯由相应的苯甲酸制备酰氯。
向适合酰氯(10mmol，1.4g)的甲苯(30ml)悬浮液中加入三乙胺(20mmol，2.8ml)，然后加入2-甲基-肼基二硫代甲酸S-甲酯(12mmol，2.4g)。使该混合物在90℃保持2小时，然后在减压下浓缩。使残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤一遍，在减压下浓缩，然后用AcOEt洗涤，得到1.28g标题化合物。
产率＝45％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.10(s，3H)，2.45(s，3H)，3.65(s，3H)，7.85(d，2H)，7.90(d，2H)，10.30(s，1H)，11.40(s，1H)。
中间体2eR2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-3-吡啶基N’-(6-乙酰氨基-吡啶-3-羰基)-N-甲基-肼二硫代羧酸甲酯由相应的苯甲酸制备酰氯。
向适合酰氯(63mmol，11g)的甲苯(150ml)悬浮液中加入三乙胺(130mmol)，然后加入2-甲基-肼基二硫代甲酸S-甲酯(62mmol，9g)。在室温下3小时后，使该混合物在减压下浓缩。使残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤一遍，在减压下浓缩，然后在硅胶上通过色谱法提纯(二氯甲烷(DCM)/MeOH)，得到9g标题化合物。
产率＝50％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.15(s，3H)，2.45(s，3H)，3.65(s，3H)，8.25(m，2H)，8.80(s，1H)，10.90(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝298.99。
中间体3方案A
中间体3aR2＝甲基，R3＝4-氯-苯基5-(4-氯苯基)-3-甲基-2-(甲硫基)-高氯酸1，3，4-噻二唑鎓在0℃下向(2a)(54.4mmol，15g)的醚(150ml)悬浮液中缓慢加入乙酸酐(30ml)，然后在0℃下用1小时的时间滴加HClO470％(65.33mmol，5.61ml)。所得混合物在RT下搅拌过夜，过滤分离出沉淀，用醚洗涤，然后风干得到19g白色固体形式的标题化合物(3a)。
产率＝97％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.92(s，3H)，3.99(s，3H)，7.52(dd，2H)，7.82(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝257/259。
中间体3bR2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)-苯基5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-2-(甲硫基)-高氯酸1，3，4-噻二唑鎓在0℃下向(2b)(0.69mmol，0.22g)的醚(3ml)悬浮液中缓慢加入乙酸酐(0.4ml)，然后在0℃下用1小时的时间滴加HClO470％(0.90mmol，0.080ml)。使所得混合物升至RT，搅拌3小时，过滤分离出沉淀，然后风干得到220mg白色固体形式的预期的高氯酸3-甲基-2-甲硫基[1，3，4]噻二唑鎓(3b)。
产率＝78％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.14(s，3H)，3.33(s，3H)，4.20(s，3H)，8.20(dd，2H)，8.25(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝301/303。
中间体3cR2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基5-(4-氰基-苯基)-3-甲基-2-(甲硫基)-高氯酸1，3，4-噻二唑鎓在0℃下向中间体(2c)(15.64mmol，4.15g)的醚(50ml)和乙酸酐(13.3ml)悬浮液中滴加HClO470％(18.76mmol，1.6ml)，在0℃下搅拌15-30分钟。所得混合物在室温下搅拌1小时30分钟，过滤分离出沉淀，用醚洗涤，然后风干得到5.22g白色固体形式的标题化合物(3c)。
产率＝96％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.15(s，3H)，4.21(s，3H)，8.15(m，4H)。
中间体3dR2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-苯基5-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基-2-(甲硫基)-三氟甲磺酸1，3，4-噻二唑鎓向(2d)(4.3mmol，1.28g)的二氯甲烷(15ml)悬浮液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(12.9mmol，2.34ml)。所得混合物搅拌过夜。过滤分离出沉淀，然后在减压下干燥，得到1.3g白色固体形式的预期的三氟甲磺酸3-甲基-2-甲硫基[1，3，4]噻二唑鎓(3d)。
产率＝72％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.10(s，3H)，3.10(s，3H)，4.15(s，3H)，7.80(dd，2H)，7.95(dd，2H)，10.40(s，1H)。
中间体3eR2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-3-吡啶基5-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-(甲硫基)-高氯酸1，3，4-噻二唑鎓向(2e)(3.4mmol，1g)的醚(11ml)悬浮液中缓慢加入乙酸酐(2ml)，然后在0℃下经1小时滴加HClO470％(4mmol，0.7g)。然后使所得混合物升至室温，搅拌过夜。在0℃下加入附加的HClO470％(0.7mmol，0.1g)，将该混合物搅拌2小时。过滤分离出沉淀，用AcOEt洗涤，然后在减压下干燥，得到1g预期的(3e)。
产率＝77％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.15(s，3H)，3.15(s，3H)，4.20(s，3H)，8.30(dd，1H)，8.40(dd，2H)，8.90(d，H)，11.05(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝280.92。
化合物I方案A实施例I1R1＝3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸向高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3a)(0.7mmol，0.25g)的乙醇(3.5ml)溶液中，加入3-氨基苯甲酸(1.05mmol，0.144g)和三乙胺(0.7mmol，0.098ml)，使该混合物在70℃保持7小时。冷却至RT过夜，过滤分离出生成的固体，得到0.180g预期的化合物。
产率＝74.3％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.72(s，3H)，7.30(dd，1H)，7.5(dd，1H)，7.54(dd，2H)，7.60(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.71(dd，2H)，12.91-13.04(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝346/348HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.03％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I.1中所述方法制备以下化合物。在硅胶上通过色谱法提纯后得到所要产品。
实施例I1.10R1＝3-羧酸环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸用适合的中间体和试剂通过实施例I1中所述方法(75℃下3小时)制备化合物I1.10(方案A)。
将混合物过滤，使滤液蒸干。残留物用含0至5％甲醇的二氯甲烷洗脱，然后用DCM/MeOH(90/10)常液洗脱，通过硅胶色谱法提纯。
产率＝7.0％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm0.95-1.20(m，4H)，1.62-1.74(m，3H)，1.74-1.80(m 1H)，2.10-2.13(b，1H)，2.39-2.48(b，1H)，2.84-2.90(m，1H)，3.10(3H，s)，7.33(dd，2H)，7.44(dd，2H)，11.89-11.84(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝352/354HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.61％。
实施例I2R1＝2-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸向高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3a)(0.7mmol，0.25g)的乙醇(3ml)溶液中，加入2-氨基苯甲酸(0.84mmol，0.115g)和三乙胺(0.7mmol，0.098ml)，将该混合物在70℃加热7小时。冷却时，滤出生成的固体，得到210mg预期的化合物。
产率＝87％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.8(s，3H)，7.20(m，1H)，7.2.8(dd，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.78(dd，2H)，7.95(dd，1H)，13.52-13.59(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝346/348HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.64％。
实施例I2.1R1＝(4-氟)-3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸用适合的中间体和试剂通过实施例I2中所述方法制备化合物I2.1(方案A)。
冷却时所得沉淀用EtOH洗涤，得到0.250g标题化合物。
产率＝60％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.71(s，3H)，7.29-7.33(m，3H)，7.48-7.51(m 1H)，7.54(dd，2H)，7.70(dd，2H)，13.27-13.29(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝364/366HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝95.77％。
实施例I2.2R1＝(2，4，5-氟)-3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2，5，6-三氟-苯甲酸用适合的中间体和试剂通过实施例I2中所述方法制备化合物I2.2。用乙腈作溶剂，在80℃下加热反应24小时(方案A)。
冷却后滤出生成的固体，用MeOH洗涤，得到0.250g标题化合物。
产率＝48.6％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.74(s，3H)，7.44-7.54(m，1H)，7.55(dd，2H)，7.73(dd，2H)，14.15-14.30(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝400/402HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝95.82％。
实施例I3R1＝丙基，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-丙基-胺向高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3a)(0.28mmol，0.10g)的甲醇(4ml)溶液中，加入丙胺(1.35mmol，0.115ml)和三乙胺(0.28mmol，0.038ml)。冷却时，使该混合物蒸干，粗产物在硅胶(Alltech柱，2g氧化硅)上用环己烷∶EtOAc(98∶2)混合物色谱分离，得到预期的化合物。
产率＝0.03g，45.2％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.89(t，3H)，5.53-5.65(m，2H)，2.97(t，2H)，7.49(dd，2H)，7.62(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝268/270HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.60％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I3中所述方法制备以下化合物。
用适合的中间体和试剂而且在用异丙醇作溶剂的情况下通过实施例I3中所述方法制备以下化合物。
实施例I3.25R1＝(1R*，2S*)-环己-2-醇，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基(1R*，2S*)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇用异丙醇作溶剂通过实施例I3中所述方法制备化合物I3.25(方案A)。
在硅胶(Alltech，2g氧化硅)上用含有0至1％甲醇的二氯甲烷洗脱通过色谱法分离标题产物。
产率＝0.015g，12％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.30(b，2H)，1.40-1.50(b，2H)，1.50-1.72(b，4H)，2.80-2.83(b，1H)，3.50(s，3H)，3.55-3.60(b，1H)，4.02-4.04(b，1H)，7.45(d，2H)，7.60(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝324/3256HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝96.62％。
用异丙醇作溶剂通过实施例I3中所述方法制备以下化合物。
实施例I4R1＝3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)-苯基3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸向高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3b)(0.547mmol，0.22g)的乙醇(2.5ml)悬浮液中，加入3-氨基苯甲酸(0.547mmol，0.075ml)和三乙胺(0.601mmol，0.084ml)，在75℃下反应6小时。冷却过夜时，滤出沉淀，用乙醇洗涤，然后在硅胶上提纯，用DCM然后DCM∶MeOH(95∶5)的梯度洗脱，得到70mg预期的化合物。
产率＝33％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.78(s，3H)，7.31(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.65(s，1H)，7.97(dd，2H)，8.03(dd，2H)，12.92-12.03(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝390HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝95.14％。
用过量的三乙胺(10eq)和适合的胺(10eq)通过实施例I4中所述方法制备以下化合物。反应回流5小时。
实施例I5R1＝3-羟苯基，R2＝甲基，R3＝4-氯苯基3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚该实施例中，用聚苯乙烯吗啉树脂代替三乙胺和异氰酸酯树脂除去残留的氨基衍生物。
将吗啉树脂(0.70mmol，0.20g)和3-氨基苯酚(0.84mmol，0.09g)的乙醇(3.5ml)悬浮液在RT下搅拌5分钟，然后加入高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3a)(0.70mmol，0.25g)。在70℃保持5小时后，使混合物逐渐冷却，然后过滤所述树脂。溶剂蒸发后所得粗产物在色谱胶(Alltech柱，2g氧化硅)上提纯，用DCM和MeOH∶DCM(99∶1)的梯度洗脱，得到残留氨基衍生物和预期化合物的混合物(0.07g)。向DCM(7ml)/MeOH(0.5ml)中的此混合物中加入异氰酸酯树脂(2.44mmol，2.00g)，将此悬浮液在RT下搅拌过夜。滤出树脂后，使滤液蒸干，得到30mg纯产品。
产率＝13.5％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.68(s，3H)，6.45-6.51(m，3H)，7.13-7.19(m，1H)，7.55(dd，2H)，7.71(dd，2H)，9.40-9.48(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝318/320HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.44％。
实施例I6R1＝4-羟基-3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氯苯基
5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-羟基-苯甲酸通过实施例I2中所述方法制备化合物I6(方案A)。冷却时所得沉淀用DCM洗涤，然后在硅胶(Alltech柱，5g氧化硅)上用100/0至85/15的DCM/MeOH混合物洗脱通过色谱法提纯。
产率＝17.0％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.07(s，1H)，3.59(s，3H)，6.70(d，1H)，6.93-6.98(m 1H)，7.30(s，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.57-7.62(m，2H).
MS(m/z)/M+1＝362/364HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝95.89％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I6中所述方法制备以下化合物。用吗啉树脂或吡啶代替三甲胺。
实施例I7R1＝外-2-降冰片基，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基双环[2.2.1]庚-2-基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I3中所述方法制备化合物I7(方案A)。
在硅胶(Alltech，2g氧化硅)上用100∶0至97∶3的环己烷∶EtOAc的梯度通过色谱法分离标题产物。
产率＝44.8％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.09-1.18(b，3H)，1.27-1.33(b，1H)，1.40-1.52(b，2H)，1.58-1.62(m，1H)，1.70-1.76(m，1H)，1.99-2.10(b，1H)，2.24-2.27(b，1H)，3.45(s，3H)，7.53(d，2H)7.64(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝320/322HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝93.17％。
实施例I8R1＝(1R*，2S*)-环己-2-醇，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基(1R*，2S*)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇用适合的中间体和试剂通过实施例I3中所述方法制备化合物I8(方案A)。
用吗啉树脂(2.1mmol，0.61g，载荷3.47mmol/g)代替三乙胺；将吗啉树脂和盐酸化反-2-氨基环己醇(2.1mmol，0.318g)在乙醇(3.5ml)中于RT下搅拌5分钟，然后加入高氯酸3-甲基-2-甲硫基[1，3，4]-噻二唑鎓(3a)(0.70mmol，0.25g)。残留物在硅胶(Alltech，2g氧化硅)上用含有0至1％甲醇的二氯甲烷洗脱通过色谱法分离。
产率＝0.050g，22％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.25(m，4H)，1.50-1.66(m，3H)，1.71-1.79(b，1H)，2.28-2.33(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.40(s，3H)，4.38(s，1H)，7.42(dd，2H)，7.54(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝324/326HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I8中所述方法制备以下化合物。
实施例I9R1＝(1R*，2R*)-环己-2-醇，R2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)-苯基(1R*，2R*)-2-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇通过实施例I4中所述方法制备化合物I9(方案A)。
使高氯酸3-甲基-2-甲硫基[1，3，4]-噻二唑鎓(3b)(0.372mmol，0.15g)、盐酸化反-2-氨基环己醇(0.410mmol，0.062g)和三乙胺(0.7814mmol，0.109ml)在乙醇(1.5ml)中反应。粗产物在硅胶上用DCM∶MeOH(98∶2)混合物色谱分离两遍，得到标题产品。
产率＝0.030g，23％
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.37(m，5H)，1.60-1.78(b，3H)，1.81-1.90(b，1H)，3.3(s，3H)，3.32-3.40(b，1H)，3.52(s，3H)，4.53(s，1H)，7.89(d，2H)，8.01(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝368/370HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.17％。
方案B 中间体5方案B中间体5aR1＝环己基，R2＝甲基肼硫代酰胺，N-(环己基)-1-甲基使所需异硫氰酸环己酯(70.8mmol，10g)溶于甲醇(35ml)，将此溶液滴加至在0℃下搅拌的甲基肼(134.5mmol，7ml)的水(35ml)溶液中。混合后，使该溶液在RT下搅拌过夜。过滤除去沉淀。固体用冷EtOH洗涤，得到11.7g预期的衍生物5a。
产率88.7％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.25(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.60-1.70(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，3.40(s，3H)，3.90-4.00(m，1H)，4.80(s，2H)，7.85(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝188,33。
中间体5bR1＝环己基，R2＝H肼硫代酰胺，N-(环己基)
使所需异硫氰酸环己酯(141mmol，20ml)溶于甲醇(30ml)，将此溶液滴加至在0℃下搅拌的水合肼(423mmol，13.2ml)的甲醇(200ml)溶液中。混合后，使该溶液在RT下搅拌过夜。过滤除去沉淀。固体用冷EtOH洗涤，得到14.9g预期的衍生物(5b)。
产率61％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.60-1.75(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，4.40(s，2H)，7.50(d，1H)，8.50(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝174,25。
中间体5cR1＝3-苯甲酸甲酯，R2＝H肼硫代酰胺(Hydrazine carbothioamide)，N-(3-苯甲酸甲酯)将3-甲氧基羰基异硫氰酸酯(77.6mmol，15g)滴加(30分钟)至在-10℃下搅拌的水合肼(97mmol，4.7ml)的甲醇(40ml)溶液中。在-10℃下搅拌5小时后，使该溶液在室温下搅拌过夜。滤出沉淀，用冷甲醇洗涤，得到15.4g预期的化合物(产率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.85(s，3H)，4.85(brs，1H)，7.43(t，1H)，7.68(d，1H)，7.87(d，1H)，8.33(s，1H)，9.23(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝226。
中间体6方案B中间体6aR1＝环己基，R2＝甲基，R3＝2，4-二氯苯基肼硫代酰胺，N-(环己基)-2-[(2，4-氯苯基)亚甲基]将2-甲基氨基硫脲(5a)(2.67mmol，500mg)的乙醇(5ml)悬浮液和2，4-二氯苯甲醛(2.94mmol，515mg)在75℃下加热18小时。冷却后，过滤生成的沉淀。固体用冷乙醇洗涤，得到876mg标题化合物。
产率95.3％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.25(m，1H)，1.25-1.35(m，2H)，1.35-1.55(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，3.80(s，3H)，4.10-4.30(m，1H)，7.50(d，1H)，7.70(s，1H)，8.00(s，1H)，8.20(d，1H)，8.50(d，1H)。
实施例I方案B实施例I10R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝2，4-二氯苯基环己基-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺使适合的缩氨基硫脲(通过实施例6a中所述方法制备)(2.3mmol，800mg)悬浮在乙醇(5ml)中，加入溶于乙醇(5ml)的氧化剂FeCl3·6H2O(5.06mmol，1.38g)。将该混合物在75℃加热19小时(TLC控制)。加入氧化剂(1.15mmol，0.31g)使反应完全。蒸馏出溶剂使混合物浓缩，粗产物溶于乙酸乙酯。用水萃取除去无机盐。有机层用NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏得到残余物，在硅胶柱上色谱分离(用始于5/95比例的梯度溶剂乙酸乙酯-环己烷)，分离出230mg纯噻二唑啉。此反应过程中主要生成的副产物是1，2，4-三唑啉-5-硫酮。
产率35％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.40(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.80(m，4H)，2.55-2.70(m，1H)，3.50(s，3H)，7.50(d，1H)，7.70-7.80(m，2H)MS(m/z)/M+1＝344.1HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I10.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝2-氯-苯基[5-(2-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺用适合的中间体和试剂通过I10中所述方法制备化合物I10.1。
残留物经硅胶色谱分离，用含有0至6％AcOEt的环己烷洗脱。
产率6％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.70(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.50(s，3H)，7.40-7.50(m，2H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)
MS(m/z)/M+1＝310.2HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I11R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(三氟甲基)-苯基环己基-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺使适合的缩氨基硫脲(通过实施例6a中所述方法制备)(2mmol，700mg)悬浮在乙醇(5ml)中，加入溶于乙醇(5ml)的氧化剂FeCl3·6H2O(4.4mmol，1.21g)。将该混合物在75℃加热19小时。蒸馏出溶剂使混合物浓缩，粗产物溶于乙酸乙酯。用水萃取除去无机盐。有机层用NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏得到残余物，在硅胶柱上色谱分离(用5/95比例的梯度溶剂乙酸乙酯-环己烷作为洗脱剂)，分离出290mg纯噻二唑啉。
产率42％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.25-1.50(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.90(m，4H)，2.65-2.75(m，1H)，3.60(s，3H)，7.85-7.95(m，4H)MS(m/z)/M+1＝342.6HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I12R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-吡啶基环己基-(3-甲基-5-吡啶-4-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺用适合的中间体和试剂通过I11中所述方法制备化合物I12(方案B)。
在减压下蒸馏使混合物浓缩，使残留物溶于水。然后用饱和NaHCO3溶液使所述含水混合物碱化，用乙酸乙酯萃取。有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏得到残留物，通过硅胶色谱法分离(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯，95/5)。
产率80％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.55-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，7.60(d，2H)，8.65(d，2H)MS(m/z)/M+1＝275.2HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I13R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氯-苯基[5-(3-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺用适合的中间体和试剂通过I10中所述方法制备化合物I13(方案B)。
残留物经硅胶色谱分离，用含有0至6％AcOEt的环己烷洗脱。
产率23％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.55-2.70(m，1H)，3.50(s，3H)，7.45-7.55(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.70(s，1H)MS(m/z)/M+1＝308HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I14R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈用适合的中间体和试剂通过I10中所述方法制备化合物I14(方案B)。
残留物经硅胶色谱分离，用含有0至8％AcOEt的环己烷洗脱。
产率10％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H)MS(m/z)/M+1＝299.2HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.3％。
实施例I15R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-甲磺酰-苯基环己基-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺用适合的中间体和试剂通过I10中所述方法制备化合物I15(方案B)。
残留物经硅胶色谱分离，用含有0至10％AcOEt的环己烷洗脱。方案D使制备I5的产率更好。
产率3％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.35(m，5H)，1.45-1.55(m，1H)，1.60-1.75(m，4H)，2.50-2.60(m，1H)，3.20(s，3H)，3.45(s，3H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝352.5HPLC(uv纯度，λ＝214nm)87.3％。
方案C 中间体7方案C中间体7aR1＝环己基，R3＝4-氯-3-氨磺酰-苯基2-氯-5-(5-环己氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺在60℃下向4-氯-3-氨磺酰-苯甲酸(6.36mmol，1.5g)、氨基硫脲(5b)(6.36mmol，1.10g)在二噁烷(40ml)中的混合物中加入POCl3(6.36mmol，600μl)，使该混合物在回流下加热2小时30分钟，在RT下16小时。通过减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，用稀NH4OH溶液碱化。过滤收集所得黄色沉淀，水洗，然后经P2O5真空干燥，得到2g所要产品。
产率＝84％；1H(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.37(m，5H)，1.55(m，1H)，1.70(m，2H)，1.98(m，2H)，3.55(m，1H)，7.66-7.82(m，3H)，7.90(m，1H)；8.25-8.37(br，2H).
MS(m/z)/M+1＝373/375。
中间体7bR1＝环己基，R3＝2，4-二氯-5-氨磺酰-苯基2，4-二氯-5-(5-环己氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺在70-80℃下向2，4-二氯苯甲酸(1.85mmol，500mg)、氨基硫脲(5b)(1.85mmol，320mg)在无水二噁烷(10ml)中的混合物中加入POCl3(1.85mmol，173μl)，将该混合物在95℃下加热5小时。通过减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，用饱和NaHCO3溶液在pH8-7下碱化。过滤收集所得沉淀，水洗，然后用环己烷/乙酸乙酯作洗脱剂通过硅胶色谱法提纯，得到351mg标题化合物。
产率46.3％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.40(m，5H)，1.50-1.65(m，1H)，1.65-1.80(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，3.50-3.70(m，1H)，7.85(d，2H)，8.05(s，1H)，8.20-8.40(m，1H)，8.60(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝407.1HPLC(uv纯度，λ＝214nm)97.1％。
中间体7cR1＝环己基，R3＝3-噻吩基环己基-(5-噻吩-3-基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺在60-65℃下向3-噻吩羧酸(3.9mmol，500mg)、氨基硫脲5b(3.9mmol，675mg)在无水二噁烷(10ml)中的混合物中加入POCl3(5mmol，473μl)，将该混合物在95℃下加热5小时。通过减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，用饱和NaHCO3溶液在pH8-7下碱化。过滤收集所得沉淀，水洗。然后使固体真空干燥，得到965mg所要化合物(7c)。
产率93％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.40(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，3.45-3.55(m，1H)，7.45(d，1H)，7.65(d，1H)，7.80(d，1H)，7.85(s，1H)。
中间体7dR1＝环己基，R3＝3-氯-2，6-二甲氧基苯基[5-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-环己基-胺在70-80℃下向3-氯-2，6-二甲氧基苯甲酸(2.3mmol，500mg)、氨基硫脲5b(2.3mmol，399mg)在无水二噁烷(10ml)中的混合物中加入POCl3(2.3mmol，215μl)，将该混合物在95℃下加热5小时。通过减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，用饱和NaHCO3溶液在pH8-7下碱化。过滤收集所得沉淀，水洗，真空干燥。使固体经快速色谱法用乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到115mg标题化合物。
产率14％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.70(s，3H)，3.80(s，3H)，7.00(d，1H)，7.55(d，1H)，7.75(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝354.1。
中间体7eR1＝环己基，R3＝3-溴-4-甲氧基苯基[5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-环己基-胺在60-65℃下向3-溴-4-甲氧基苯甲酸(2.16mmol，500mg)、氨基硫脲5b(2.16mmol，375mg)在无水二噁烷(10ml)中的混合物中加入POCl3(2.8mmol，262μl)，将该混合物在95℃下加热5小时。通过减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，用饱和NaHCO3溶液在pH8-7下碱化。过滤收集所得沉淀，水洗，真空干燥。使固体溶解在50ml二氯甲烷/甲醇(7/3)中，加入吗啉树脂(13.88mmol，4g)。滤出树脂吗啉盐，有机层通过减压蒸馏浓缩，得到740mg纯产品(7e)。
产率92.8％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.40(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，3.45-3.55(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.85(dd，1H)。
中间体7fR1＝环己基，R3＝2-吡嗪基环己基-(5-吡嗪-2-基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺在90℃下向2-吡嗪羧酸(2.885mmol，0.358g)、氨基硫脲(5b)(2.885mmol，0.5g)在无水二噁烷(10ml)中的混合物中加入三氯氧化磷(3.751mmol，0.350ml)，将该混合物在95℃下加热5小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH7，再用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，蒸干，得到预期产品。
产率＝0.6g，79.6％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.44(m，5H)，1.56-1.63(b，1H)，1.70-1.77(b，2H)，2.00-2.05(b，2H)，3.60-3.68(b，1H)，8.22(d，1H)，8.67-8.69(m，2H)，9.28(s，1H)。
中间体7gR1＝环己基，R3＝3，4-二羟苯基4-(5-环己氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-1，2-二醇在90℃下向3，4-二羟基苯甲酸(2.885mmol，0.445g)、氨基硫脲(5b)(2.885mmol，0.500g)在无水二噁烷(10ml)中的混合物中加入三氯氧化磷(3.751mmol，0.350ml)，将该混合物在95℃下加热5小时。用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH7，然后在RT下搅拌过夜。滤出沉淀，用己烷洗涤，然后干燥，得到标题化合物。
产率71％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.39(m，5H)，1.55-1.62(b，1H)，1.70-1.78(b，2H)，1.95-2.00(b，2H)，3.48-3.53(b，1H)，6.80(d，1H)，6.98(d，1H)，7.19(s，1H)，7.68(d，1H)，9.20-9.40(b，2H)。
中间体7hR1＝环己基，R3＝4-氯-苯基[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-环己基-胺使缩氨基硫脲(6b)(方案6a后由5b获得)(10mmol，3g)悬浮在乙醇(50ml)中，加入氧化剂FeCl3·6H2O(23mmol，6.3g)。将该混合物在回流下加热3小时。蒸馏出溶剂使混合物浓缩，粗产物溶于乙酸乙酯。将有机层水洗，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏得到残留物，使之经受另一氧化过程，使用在乙醇(50ml)中的FeCl3·6H2O(3g)。将该混合物在回流下加热3小时，在RT下12小时。蒸馏出溶剂使混合物浓缩，粗产物溶于乙酸乙酯。用水萃取除去无机盐。有机层用NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏得到残余物，研成粉，用环己烷洗涤，得到2.5g标题产品。
产率85％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm0.95-1.22(m，5H)，1.35-1.45(b，1H)，1.50-1.60(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，3.32-3.42(b，1H)，7.35(d，2H)，7.55(d，2H)，7.75(d，1H)MS(m/z)/M+1＝294.1HPLC(uv纯度，λ＝214nm)97.21％。
中间体7iR1＝环己基，R3＝3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基2-氯-4-(5-环己氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-6-甲氧基-苯酚在65℃下向3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸(2.468mmol，500mg)、氨基硫脲(5b)(2.468mmol，427mg)在无水二噁烷(10ml)中的混合物中加入POCl3(3.2mmol，300μl)，将该混合物在95℃下加热3小时30分钟。通过减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，用稀NH4OH溶液碱化。过滤收集所得沉淀，水洗，经P2O5真空干燥，得到675mg所要产品。
产率＝80％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.36(m，5H)，1.53-1.63(m，1H)，1.67-1.80(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，3.45-3.57(m，1H)，3.90(s，3H)，7.25(s，1H)；7.30(s，1H)，7.85(d，1H)，9.90(s，1H)。
中间体7jR1＝3-苯甲酸甲酯，R3＝3-氰基-苯基3-[5-(3-氰基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基]-苯甲酸甲酯在85℃下向3-氰基苯甲酸(2.92mmol，0.43g)、(5c)(3mmol，0.7g)在二噁烷(10ml)中的混合物中加入POCl3(3.8mmol，350μl)，将该混合物在95℃下加热3小时30分钟。通过减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，用饱和NaHCO3水溶液碱化。过滤收集所得沉淀，相继用水和醚洗涤，然后真空干燥，得到0.5g所要产品(产率49％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.88(s，3H)，7.53(t，1H)，7.63(d，1H)，7.72(t，1H)，7.86(d，1H)，7.96(d，1H)，8.23(d，1H)，8.32(s，1H)，8.43(s，1H)，10.89(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝337。
中间体7kR1＝3-苯甲酸甲酯，R3＝2-吡啶基3-(5-吡啶-2-基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-苯甲酸甲酯在85℃下向吡啶甲酸(2.92mmol，O.36g)、(5c)(3mmol，0.7g)在二噁烷(10ml)中的混合物中加入POCl3(3.8mmol，350μl)，将该混合物在95℃下加热5小时。通过减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。加入甲醇，过滤收集所得沉淀，用甲醇洗涤，然后真空干燥，得到0.59g(61％)所要产品。所述粗产物在不提纯的情况下用于下一步。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.8(s，3H)，7.5(m，2H)，7.6(d，1H)，7.88(d，1H)，7.98(t，1H)，8.12(d，1H)，8.42(s，1H)，8.63(d，1H)，10.9(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝313/314/315。
实施例I方案C实施例I16R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝2，4-二氯-5-氨磺酰-苯基2，4-二氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯磺酰胺向1，3，4-噻二唑7b(0.195mmol，80mg)的无水二噁烷(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.23mmol，27μl)。将所得混合物搅拌24小时。向此溶液中加入0.527mmol(64μl)三氟甲磺酸甲酯使反应完全，并加入0.585mmol(82μl)三乙胺。减压蒸馏使滤液浓缩。产品在硅胶上通过柱色谱法(用环己烷/乙酸乙酯，80/20)提纯，得到48mg标题产品。
产率58％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，7.80(d，2H)，8.0(s，1H)，8.35(s，1H).
MS(m/z)/M+1421.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.4％。
实施例I17R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-噻吩基环己基-(3-甲基-5-噻吩-3-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺向1，3，4-噻二唑7c(0.75mmol，200mg)的无水二噁烷(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(1.13mmol，128μl)。将所得混合物搅拌24小时。向此溶液中加入0.225mmol(26μl)三氟甲磺酸甲酯使反应完全，并加入0.675mmol(94μl)三乙胺。减压蒸馏使混合物浓缩，使残留物溶于水。然后用饱和NaHCO3溶液使所述含水混合物碱化，用乙酸乙酯萃取。有机层用NaCl饱和，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏得到残留物，通过硅胶色谱法提纯，用含0至15％AcOEt的环己烷洗脱，得到80mg所要产品。
产率38％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm＝1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.7-1.8(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.45(s，3H)，7.40(d，1H)，7.70(d，1H)，7.85(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝280.23HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I17.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3，5-二氯-苯基环己基-[5-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I17中所述方法制备化合物I17.1。
产率43％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.35(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.50(s，3H)，7.65(s，2H)，7.70(s，1H)MS(m/z)/M+1＝342.2HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I17中所述方法制备化合物I17.2。
实施例I18R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氯-2，6-二甲氧基苯基[5-(3-氯-2，6-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺向1，3，4-噻二唑7d(0.226mmol，80mg)的无水二噁烷(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.27mmol，31μl)。将所得混合物搅拌24小时。向此溶液中加入0.068mmol(7μl)三氟甲磺酸甲酯使反应完全。减压蒸馏使混合物浓缩，使残留物溶于水。然后用饱和NaHCO3溶液使所述含水混合物碱化(pH＝5-6)，用乙酸乙酯萃取。有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏得到残留物，通过硅胶色谱法提纯(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯，80/20)。得到11mg所要产品。
产率13％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.80(m，4H)，2.50-2.60(m，1H)，3.50(s，3H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，7.00(d，1H)，7.60(d，1H)MS(m/z)/M+1＝368.26HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.7％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I18中所述方法制备化合物I18.1
实施例I18.2R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝2-(5-吡啶-2-基)-噻吩基环己基-[3-甲基-5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I18中所述方法制备化合物I18.2。残留物通过硅脱色谱法提纯，用含0至10％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱。
产率57％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.80(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.45(s，3H)，7.30(m，1H)，7.35(d，1H)，7.80(d，1H)，7.85(m，1H)，7.95(d，1H)，8.55(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝357.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.5％。
实施例I18.3R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3，5-二羟基-4-甲氧基-苯基5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯-1，3-二醇；与三氟甲磺酸化合由通过实施例I18中所述方法制备的适合的1，3，4-噻二唑7制备化合物I18.3。在此特殊情况下，使混合物浓缩，滤出生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到三氟甲磺酸盐形式的预期化合物。
产率45％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1-1.40(m，5H)，1.45-1.55(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，3.05-3.20(m，1H)，3.6(s，3H)，4.00(bs，3H)，6.65(s，2H)，9.60(bs，2H)，10.00(bs，1H).
MS(m/z)/M+1＝336.4HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.7％。
实施例I18.4R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-羟基-4，5-二甲氧基-苯基5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，3-二甲氧基-苯酚；与三氟甲磺酸化合由通过实施例I18中所述方法制备的适合的1，3，4-噻二唑7制备化合物I18.4。在此特殊情况下，使混合物浓缩，滤出生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到三氟甲磺酸盐形式的预期化合物。
产率11％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.50(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，3.10-3.25(m，1H)，3.75(s，3H)，3.85(s，6H)，6.85(s，1H)，6.95(s，1H)，9.80(bs，1H)，9.90(bs，1H).
MS(m/z)/M+1＝350.45HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I18.5R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I18中所述方法制备化合物I18.5。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.40(m，5H)，1.57-1.63(m，1H)，1.70-1.82(m，4H)，2.60(br，1H)，3.50(s，3H)，7.52(d，2H)，7.65(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝308/310HPLC(uv纯度，λ＝214nm)94.24％。
实施例I18.6R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-6-甲氧基-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸化合由适合的1，3，4-噻二唑7i制备化合物I18.6。向中间体7i(2mmol，675mg)的无水二噁烷(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(3mmol，337μl)。所得混合物搅拌48小时产生沉淀。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到400mg三氟甲磺酸盐形式的所要产品。
产率40％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.55(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.76-1.88(m，2H)，2.00-2.11(m，2H)，3.11-3.25(m，1H)，3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，7.30(s，1H)，7.48(s，1H)，9.90(s，1H)，10.50(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝354/356HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.4％。
实施例I19R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-氨磺酰-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺向1，3，4-噻二唑7a(0.215mmol，80mg)的无水二噁烷(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.257mmol，29μl)。将所得混合物搅拌24小时。向此溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.065mmol，7μl)使反应完全。通过减压蒸馏使滤液浓缩，使残留物溶于水。然后用饱和NaHCO3溶液使所述含水混合物碱化(pH＝5-6)，用乙酸乙酯萃取。有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏得到残留物，通过硅胶色谱法提纯(用环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)。得到59mg纯产品。
产率71％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.25-1.55(m，5H)，1.65-1.75(m，1H)，1.75-1.95(m，4H)，2.70-2.80(m，1H)，3.65(s，3H)，7.80-7.95(m，4H)，8.30(dd，1H).
MS(m/z)/M+1387.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.7％。
实施例I19.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-N，N-二乙基-3-氨磺酰-苯基
2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺向化合物I19(0.258mmol，0.100g)、硫酸氢四正丁铵(0.0258mmol，0.090g)、50％氢氧化钠水溶液(0.300ml)和甲苯(2.2ml)的混合物中，加入乙基溴(0.310mmol，0.023ml)。在RT下搅拌反应2小时，然后用1小时30分钟加热至90℃，再加入乙基溴(0.310mmol，0.023ml)。将该混合物在90℃加热2小时30分钟，蒸馏除去挥发分。使粗产物溶于乙酸乙酯，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩，得到0.1g白色固体形式的预期产品。
产率＝87.7％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.00(t，6H)，1.10-1.32(b，5H)，1.48-1.54(m，1H)，1.65-1.73(b，4H)，2.53-2.62(b，1H)，3.20-3.30(m，4H)，3.48(s，3H)，7.68-7.79(m，2H)，8.11(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝443/445HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.72％。
实施例I19.2R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基{5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-环己基-胺向I19(0.516mmol，0.2g)的DMF(13ml)溶液中加入碳酸钾(1.548mmol，0.214g)和水(3ml)。将该混合物在RT下搅拌直至得到均匀溶液，然后加入盐酸二-(2-氯-乙基)甲胺(0.516mmol，0.10g)。搅拌1天后，将该混合物在80℃加热15小时。然后使溶剂蒸发，使粗产物溶于二氯甲烷。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后盐水洗涤。过滤后，使滤液经MgSO4干燥，蒸馏浓缩。粗产物在硅胶上色谱分离，用含0至5％甲醇的二氯甲烷洗脱。然后用乙酸乙酯洗涤所述固体产品。
产率＝10％
1H-NMR(400MHz，CDCl3+D2O)δppm1.20-1.48(m，5H)，1.62-1.68(m，1H)，1.79-1.89(m，4H)，2.45(s，3H)，2.45(t，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.33(t，4H)，3.60(s，3H)，7.52(d，1H)，7.72(d，1H)，8.24(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝470HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.53％。
实施例I19.3R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰]-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺向I19(0.258mmol，0.1g)、三乙胺(0.516mmol，0.072g)和乙酸(0.516mmol，0.03ml)在1，2-二氯乙烷中的混合物中，加入4-吡啶甲醛(0.387mmol，0.037ml)。使混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.516mmol，0.135g)。在RT下搅拌24小时后，加入相同量的硼氢化物和醛，搅拌反应15小时。然后将混合物过滤，滤液用二氯甲烷稀释，水洗，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸干。残留物在硅胶上用含0至7％甲醇的二氯甲烷提纯。然后用醚洗涤固体产品，得到标题产品。
产率＝40％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.39(m，5H)，1.54-1.60(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，2.60-2.67(m，1H)，3.50(s，3H)，4.18(s，2H)，7.22(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.76(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.39(d，2H)，8.73-8.78(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝478HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.99％。
实施例I19.4R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-(2-吗啉-4-基乙基-氨磺酰)-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺用适合的醛和I19通过实施例I19.3中所述方法制备2-氯-N-(2-氯-乙基)-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至20％乙酸乙酯的梯度环己烷洗脱，然后用乙酸乙酯/环己烷(4/6)洗脱。
产率＝84％在碘化钠存在下向此中间体(0.866mmol，0.390g)在乙醇(10ml)中的混合物中，加入吗啉(8.66mmol，0.756ml)。回流15小时后，使混合物蒸干，粗产物用饱和碳酸钠溶液碱化。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸干。残留物在硅胶上用含0至50％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱提纯。
产率＝65％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.50(m，5H)，1.61-1.69(m，1H)，1.80-1.89(b，4H)，2.30-2.39(m，4H)，2.41-2.49(m，2H)，2.59-2.68(m，1H)，3.00-3.09(m，2H)，3.60-3.73(m，7H)，5.81-5.89(b，1H)，7.54(d，1H)，7.73(d，1H)，8.32(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝500/501HPLC(uv纯度，λ＝214nm)97.76％。
实施例I19.5R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-乙基氨磺酰-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯磺酰胺如实施例I19.3中所述制备标题化合物。在此特殊情况下，使用大量过量的乙醛(20当量)和三乙酰氧基硼氢化物(4当量)，而且一次加入。
产率＝50％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.13(t，3H)，1.22-1.50(m，5H)，1.61-1.68(m，1H)，1.78-1.87(b，4H)，2.57-2.64(m，1H)，2.97-3.04(q，2H)，3.60(s，3H)，4.90(t，1H)，7.53(d，1H)，7.77(d，1H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝415/416HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.36％。
实施例I19.6R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[乙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨磺酰]-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺向I19.4(0.100mmol，0.05g)、硫酸氢N-四丁基铵(0.02mmol，0.008g)、和50％氢氧化钠(1.25mmol，0.1ml)的甲苯(2ml)溶液的混合物中，加入乙基溴(1mmol，0.075ml)。将混合物加热至90℃持续5小时，然后蒸干。使残留物溶于乙酸乙酯，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸干。粗产物在硅胶上通过色谱法提纯，用1/9然后2/8比例的乙酸乙酯/环己烷混合物洗脱，得到预期产品。
产率＝60％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.13(t，3H)，1.22-1.45(m，5H)，1.61-1.68(m，1H)，1.78-1.84(b，4H)，2.38-2.43(m，4H)，2.50-2.53(t，2H)，2.57-2.64(m，1H)，3.40-3.50(m，4H)，3.60-3.65(m，7H)，7.50(d，1H)，7.70(d，1H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝528/529HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.57％。
实施例I19.7R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[异丙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨磺酰]-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺用13当量的异丙基溴如实施例I19.6中所述制备标题化合物。残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至20％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱。
产率＝74％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50(d，6H)，1.22-1.47(m，5H)，1.61-1.68(m，1H)，1.78-1.83(b，4H)，2.44-2.50(m，4H)，2.57-2.63(m，3H)，2.47-2.51(t，2H)，3.60(s，3H)，3.68-3.70(m，4H)，3.98-4.04(m，1H)，7.50(d，1H)，7.70(d，1H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝542/543HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.86％。
实施例I19.8R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-{乙基-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-氨磺酰}-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺向I19.5(0.241mmol，0.1g)的EtOH(4ml)溶液中加入碳酸钾(0.289mmol，0.040g)，将反应混合物在回流下加热30分钟，然后加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.289mmol，0.040ml)。回流3小时后，加入2.4当量的所述溴衍生物，使该混合物再保持回流15小时。然后使混合物蒸干，残留物在水中稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸干。粗产物通过硅胶色谱法提纯，用含10至60％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱。
产率＝64％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.11(t，3H)，1.20-1.47(m，5H)，1.61-1.68(m，1H)，1.79-1.89(b，4H)，2.59-2.68(m，1H)，3.36(s，3H)，3.43-3.50(m，4H)，3.54-3.58(m，4H)，3.61-3.65(m，5H)，7.50(d，1H)，7.70(d，1H)，8.28(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝518/520HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I19.9R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[(3-二甲氨基-2-羟-丙基)-乙基-氨磺酰]-苯基C-氯-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(二甲氨基-羟-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺按实施例I19.8中所述方法使过量的表溴醇(3摩尔当量)与I19.5反应。在硅胶上用1/9的环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱通过色谱法分离中间体。在50℃下向此中间体(0.106mmol，0.05g)的EtOH(2ml)溶液中加入二甲胺(0.318mmol，0.041ml)，将混合物在70℃加热15小时。然后在减压下除去溶剂。残留物在水中稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，使挥发分蒸发，得到所要产品。
产率＝64％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10(t，3H)，1.22-1.49(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.79-1.89(b，4H)，2.254-2.36(m，8H)，2.58-2.66(m，1H)，3.31-3.34(dd，1H)，3.42-3.60(m，6H)，3.79-3.87(m，1H)，7.50(d，1H)，7.70(d，1H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝516/517HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.60％。
实施例I19.10R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[(2，3-二羟基-丙基)-乙基-氨磺酰]-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺如实施例I19.8中所述用3当量的3-溴-1，2-丙二醇制备标题化合物，使反应混合物在回流下加热12小时。粗产物通过硅胶色谱法用含0至3％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱提纯后得到所要产品。
产率＝38％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10(t，3H)，1.22-1.49(m，5H)，1.62-1.68(m，1H)，1.79-1.89(m，4H)，2.17-2.22(m，1H)，2.59-2.66(m，2H)，3.40-3.48(m，3H)，3.51-3.57(dd，1H)，3.61(s，3H)，3.89-3.94(m，1H)，7.53(d，1H)，7.73(d，1H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝489/490
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.41％。
实施例I19.11R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[乙基-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-氨磺酰]-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯磺酰胺用相同的中间体和作为亲核试剂的吡咯烷(3eq)如实施例I19.9中所述制备标题化合物。残留物通过硅胶色谱法用含2至3％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱提纯。
产率＝27％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10(t，3H)，1.19-1.47(m，5H)，1.64-1.70(m，1H)，1.77-1.90(m，4H)，2.48-2.51(dd，1H)，2.53-2.78(m，7H)，3.33-3.37(dd，1H)，3.45-3.54(m，2H)，3.56(d，2H)，3.61(s，3H)，3.87-3.95(m，1H)，7.51(d，1H)，7.72(d，1H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝542/543HPLC(uv纯度，λ＝214nm)95.50％。
实施例I19.12R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[(2-二乙氨基-乙基)-乙基-氨磺酰]-苯基2-氯-5-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-乙基-苯磺酰胺如实施例I19.8中所述用3.3eq的碳酸钾和2eq的盐酸化2-二乙氨基乙基氯制备标题化合物。残留物通过硅胶色谱法用MeOH/DCM(10/90)的混合物洗脱提纯。
产率＝32％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.00(t，6H)，1.17(t，3H)，1.22-1.48(m，5H)，1.61-1.70(b，1H)，1.80-1.90(m，4H)，2.48-2.53(q，4H)，2.59-2.63(m，3H)，3.40-3.45(m，4H)，3.63(s，3H)，7.50(d，1H)，7.72(d，1H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝514/515
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.34％。
实施例I19.13R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-乙基-氨磺酰]-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-甲基-乙基)-N-乙基-苯磺酰胺(次要异构体)和实施例I19.14R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-[(2-二甲氨基-丙基)-乙基-氨磺酰]-苯基2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺(主要异构体)通过实施例I19.8中所述方法用3.3eq的碳酸钾和2eq的盐酸化2-二甲氨基异丙基氯制备标题化合物。由此反应得到两种“异构体”。粗产物通过硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱提纯得到两种异构体。
所述次要异构体产率＝10％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.47(m，11H)，1.64-1.72(m，1H)，1.77-1.86(m，4H)，2.10(s，6H)，2.23-2.36(m，2H)，2.54-2.66(m，1H)，3.31-3.39(m，1H)，3.42-3.52(m，1H)，3.59(s，3H)，3.88-3.93(m，1H)，7.50(d，1H)，7.70(d，H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝500/501HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.67％。
所述主要异构体产率＝30％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.92(d，3H)，1.11(t，3H)，1.23-1.50(m，5H)，1.62-1.70(m，1H)，1.79-1.89(m，4H)，2.14(s，6H)，2.59-2.64(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，3.33-3.51(m，4H)，3.59(s，3H)，7.50(d，1H)，7.70(d，H)，8.30(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝500/501HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.67％。
实施例I20R1＝环己基，R2＝乙酸甲酯，R3＝4-氯苯基[5-(4-氯-苯基)-2-环己基亚氨基-[1，3，4]噻二唑-3-基]-乙酸甲酯向适合的中间体1，3，4-噻二唑7h(0.34mmol，100mg)的二噁烷(3ml)溶液中加入过量的溴乙酸甲酯(3.4mmol)。所得混合物在90℃下搅拌48小时。使混合物浓缩，加入K2CO3饱和溶液。用乙酸乙酯萃取该溶液，有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。残留物在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯梯度溶剂通过色谱法提纯，得到66mg产品。
产率＝52％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.35(m，5H)，1.55-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，4H)，2.65(br，1H)，3.65(s，3H)，4.77(s，2H)，7.53(d，2H)，7.67(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝366/368HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.70％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I20中所述方法制备以下实施例的化合物
实施例I21R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-苯甲酸甲酯3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯向通过实施例7g中所述方法制备的适合的1，3，4-噻二唑7(1.86mmol，590mg)的二噁烷(20ml)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(2.79mmol，316μl)和三乙胺(2.23mmol，310μl)。将混合物在RT下搅拌7小时。将该混合物过滤，然后将沉淀倒入稀NaHCO3溶液中，用二氯甲烷洗涤。有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到200mg标题产品。
产率37％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.35(m，5H)，1.45-1.55(m，1H)，1.60-1.75(m，4H)，2.50-2.60(m，1H)，3.45(s，3H)，3.80(s，3H)，7.55(t，1H)，7.80(d，2H)，7.95(d，2H)，8.10(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝332.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I21.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-苯甲酸3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸向化合物I21(30mg，0.09mmol)的甲醇(10ml)和水(2.5ml)溶液中加入K2CO3(163mg，1.17mmol)。将混合物在回流下加热3小时，使之冷却，真空浓缩，得到粗产物。将此残留物倒入水中，小心地用HCl(0.1N)溶液中和该悬浮液，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏，得到10mg标题产品。
产率35％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.80(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.50(s，3H)，7.55(t，1H)，7.80(d，1H)，7.95(d，1H)，8.15(s，1H)，13.3(bs，1H).
MS(m/z)/M+1＝318.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.6％。
实施例I21.2R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-苯甲酰胺3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺向一水合LiOH(96mg，2.26mmol)的水(1.6ml)溶液中加入I21(500mg，1.51mmol)的四氢呋喃(THF)/MeOH(50/50)(8ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水，加入HCl溶液(0.1N，38ml)。将所得混合物搅拌2小时。水蒸馏后，产品经P2O5真空干燥。向此粗产物(1.51mmol)的甲苯(10ml)溶液中滴加亚硫酰氯(10ml)，使混合物在回流下加热5小时。使混合物减压浓缩。向冷却至10℃的残留物(150mg，0.32mmol)的THF(2ml)溶液中加入氨溶液(1ml，28％)。在RT下3小时后，使混合物浓缩至干，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。混合的有机萃取液用水和NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏。所述白色固体通过硅胶色谱法(用99/1的二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯，得到14mg标题产品。
产率14％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.45(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.90(m，4H)，2.65-2.75(m，1H)，3.60(s，3H)，7.52(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.98(d，1H)，8.15(s，1H)，8.18(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝317HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I21.3R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-[N-(2-羟-乙基)]-苯甲酰胺3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-羟-乙基)-苯甲酰胺向一水合LiOH(96mg，2.26mmol)的水(1.6ml)溶液中加入I21(500mg，1.51mmol)的THF/MeOH(50/50)(8ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水，加入HCl溶液(0.1N，38ml)。将所得混合物搅拌2小时。水蒸馏后，产品经P2O5真空干燥。向此粗产物(1.51mmol)的甲苯(10ml)溶液中滴加亚硫酰氯(10ml)，使混合物在回流下加热5小时。使混合物减压浓缩。在0℃下向有三乙胺(90μl，0.64mmol)的此残留物(150mg，0.32mmol)的THF(2ml)悬浮液中加入乙醇胺(20μl，0.32mmol)，在室温下搅拌4小时。在混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏。残留物通过硅胶色谱法含0至2％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱提纯，得到50mg好产品。
产率43％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.35(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.83(m，4H)，2.55-2.75(m，1H)，3.30-3.37(m，2H)，3.45-3.55(m，5H)，4.70(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.90(d，1H)，8.05(s，1H)，8.60(t，1H).
MS(m/z)/M+1＝361HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.7％。
实施例I21.4R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-(N-甲基)-苯甲酰胺3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺向一水合LiOH(96mg，2.26mmol)的水(1.6ml)溶液中加入I21(500mg，1.51mmol)的THF/MeOH(50/50)(8ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水，加入HCl溶液(0.1N，38ml)。将所得混合物搅拌2小时。水蒸馏后，产品经P2O5真空干燥。向此粗产物(1.51mmol)的甲苯(10ml)溶液中滴加亚硫酰氯(10ml)，使混合物在回流下加热5小时。使混合物减压浓缩。在0℃下向有三乙胺(90μl，0.64mmol)的此残留物(150mg，0.32mmol)的THF(4ml)悬浮液中加入盐酸甲胺(44mg，0.64mmol)，在室温下搅拌4小时。在混合物中加水，用NaHCO3溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏。残留物通过硅胶色谱法含0至2％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱提纯，得到所要产品。
产率9％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，2.82(s，3H)，3.55(s，3H)，7.60(t，1H)，7.80(d，1H)，7.90(d，1H)，8.05(s，1H)，8.55-8.65(m，1H).
MS(m/z)/M+1＝331HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.6％。
实施例I22R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3，4-二羟苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-1，2-二醇；与三氟甲磺酸化合用适合的中间体和试剂通过实施例I18中所述方法由1，3，4-噻二唑7g制备化合物I22(方案C)。
在此特殊情况下，将混合物过滤，沉淀用二噁烷和二乙醚洗涤，得到三氟甲磺酸盐形式的预期化合物。
产率＝54.1％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.53(m，5H)，1.64-1.69(b，1H)，1.78-1.84(b，1H)，2.03-2.10(b，2H)，3.19-3.27(b，1H)，3.84(s，3H)，6.90(d，1H)，7.13(d，1H)，7.20(s，1H)，9.55-9.63(b，1H)，9.75-9.81(b，1H)，9.96-10.3(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝306/307HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.35％。
实施例I23R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3，5-二甲氧基-4-羟-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，6-二甲氧基-苯酚用适合的中间体和试剂通过实施例I18中所述方法由适合的1，3，4-噻二唑7制备化合物I23(方案C)。
在此特殊情况下，将混合物过滤，沉淀用二噁烷和二乙醚洗涤，得到三氟甲磺酸盐形式的预期化合物。
产率＝13.9％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.12-1.27(b，1H)，1.27-1.41(b，2H)，1.41-1.54(b，2H)，1.63-1.70(b，1H)，1.80-1.87(b，2H)，2.03-2.11(b，2H)，3.17-3.26(b，1H)，3.88(9H，s)，7.06(s，2H)，9.38-9.47(b，1H)，9.80-9.88(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝350/351HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝96.00％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I18中所述方法制备化合物I23.1和I23.2(方案C)。
实施例I24R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝8-羟喹啉-2-基2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹啉-8-醇通过实施例I18.6中所述方法由适合的1，3，4-噻二唑7(实施例7d中所述方法)制备化合物I24。在此特殊情况下，将混合物过滤，沉淀用二噁烷和二乙醚洗涤，得到三氟甲磺酸盐形式的预期化合物。
产率＝58.1％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.25-1.36(b，1H)，1.45-1.67(b，4H)，1.74-1.81(b，1H)，1.90-1.96(b，2H)，2.18-2.22(b，2H)，3.40-3.50(b，1H)，4.02(s，3H)，7.35(d，1H)，7.63(d，1H)，7.69(t，1H)，8.21(d，1H)，8.64(d，1H)，10.08-10.13(b，1H)，10.21-10.28(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝341/342HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝94.88％。
实施例I25R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝2-吡嗪基环己基-(3-甲基-5-吡嗪-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺使1，3，4-噻二唑7f(0.770mmol，0.200g)和三氟甲磺酸甲酯(0.924mmol，0.104ml)在二噁烷(7ml)中反应。用碳酸钾饱和溶液碱化至pH9-10后得到的残留物经硅胶色谱法，用含0至10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到预期产品。
产率＝0.075g，35.37％
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.43(b，5H)，1.56-1.65(b，1H)，1.90-2.00(b，4H)，2.63-2.70(b，1H)，3.56(s，3H)，8.67(s，2H)，9.12(s，1H).
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.32％MS(m/z)/M+1＝276/277。
实施例I26R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝(E)-2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基5-[(E)-2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚通过实施例I18中所述方法用适合的中间体(1，3，4-噻二唑7-实施例7d中所述方法)和试剂制备化合物I26。在硅胶上用含0至7％甲醇的二氯甲烷洗脱通过色谱法分离所要产品。
产率＝0.025g，24.1％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.36(b，6H)，1.52-1.59(b，1H)，1.66-1.78(b，4H)，3.39(s，3H)，3.76(s，3H)，6.70-6.80(b，1H)，6.85-6.97(b，2H)，6.97-7.07(b，2H)，9.04(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝346/347HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.64％。
实施例I27R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-甲氧基-4-羟-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚通过实施例I18中所述方法用适合的中间体(1，3，4-噻二唑7-实施例7d中所述方法)和试剂制备化合物I27。在硅胶(Alltech，2g氧化硅)上用含0至4％乙酸乙酯的环己烷洗脱通过色谱法分离所要产品。
产率＝0.015g，14.2％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.01-1.20(b，5H)，1.39-1.44(b，1H)，1.53-1.63(b，4H)，2.4-2.48(b，1H)，3.30(s，3H)，3.65(s，3H)，6.64(d，1H)，6.87(d，1H)，7.00(d，1H)，9.38-9.43(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝320/321HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.08％。
实施例I28R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝喹啉-8-基环己基-(3-甲基-5-喹啉-8-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺通过实施例I18中所述方法用适合的中间体(1，3，4-噻二唑7-实施例7b中所述方法)和试剂制备化合物I28。残留物经硅胶色谱分离，用含0至20％AcOEt的环己烷洗脱。
产率41％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.80(m，4H)，2.70-2.80(m，1H)，3.45(s，3H)，7.55-7.60(m，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.95-8.05(m，1H)，8.35-8.40(m，1H)，8.40-8.45(m，1H)，8.20-8.80(m，1H).
MS(m/z)/M+1＝325.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I29R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-二甲氨基-苯基[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺通过实施例I18中所述方法用适合的中间体(1，3，4-噻二唑7-实施例7b中所述方法)和试剂制备化合物I29。产品在硅胶柱上用8/2的环己烷/乙酸乙酯作溶剂进行色谱分离。
产率27％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.80(m，4H)，2.50-2.60(m，1H)，3.45(s，3H)，6.70(d，2H)，7.40(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝317.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.5％。
实施例I30R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-磺酰氨基-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺通过实施例I18中所述方法用适合的中间体(1，3，4-噻二唑7-实施例7b中所述方法)和试剂制备化合物I30。
残留物经硅胶色谱分离，用含0至20％AcOEt的环己烷洗脱。
产率21％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，4H)，2.50-2.60(m，1H)，3.45(s，3H)，7.40(s，2H)，7.75(d，2H)，7.85(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝353.2HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.5％。
实施例I31R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝5-氯吲哚-2-基[5-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺；与三氟甲磺酸化合通过实施例I18.6中所述方法用适合的中间体(1，3，4-噻二唑7-实施例7b中所述方法)和试剂制备化合物I31。
在此特殊情况下，将混合物过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤，得到三氟甲磺酸盐形式的预期化合物。
产率88％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.55(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，3.10-3.30(m，1H)，3.85(bs，3H)，7.10-7.15(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.75(bs，1H)，10(bs，1H)，12.40(bs，1H).
MS(m/z)/M+1＝347.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)95.2％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I31中所述方法制备化合物I31.1
实施例I32R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-羟基-4-甲氧基-苯基5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚；与1，1，1-三氟甲磺酸化合通过实施例I18.6中所述方法用适合的中间体(1，3，4-噻二唑7-实施例7b中所述方法)和试剂制备化合物I32。
在此特殊情况下，使混合物浓缩，过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤，得到三氟甲磺酸盐形式的预期化合物。
产率69％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.05-1.45(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，3.05-3.20(m，1H)，3.8(2s，6H)，7.00(d，1H)，7.15-7.20(m，2H)，9.60(bs，1H)，9.75(bs，1H).
MS(m/z)/M+1＝320.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98％。
实施例I33R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-羟基-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚；与1，1，1-三氟甲磺酸化合通过实施例I18.6中所述方法用适合的中间体(1，3，4-噻二唑7-实施例7b中所述方法)和试剂制备化合物I33。
在此特殊情况下，使混合物过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤，得到三氟甲磺酸盐形式的预期化合物。
产率95％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.05-1.45(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.75(s，3H)，6.85(d，2H)，7.60(d，2H)，9.70(bd，1H)，10.25(bd，1H).
MS(m/z)/M+1＝290.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)95.6％。
实施例I34R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3，4-二甲氧基-苯基环己基-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I17中所述方法(方案C)由适合的1，3，4-噻二唑7制备化合物I34。在硅胶上用含0至20％乙酸乙酯的环己烷洗脱通过色谱法分离所要产品。
产率28％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.30(m，5H)，1.45-1.55(m，1H)，1.60-1.75(m，4H)，2.45-2.60(m，1H)，3.40(s，3H)，3.70(2s，6H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.10(s，1H)MS(m/z)/M+1＝334.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.2％。
实施例I35R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-溴-4-甲氧基-苯基[5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I17中所述方法(方案C)由1，3，4-噻二唑7e制备化合物I35。
在硅胶上用含0至15％乙酸乙酯的环己烷洗脱通过色谱法分离所要产品。
产率13％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.35(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.50(s，3H)，3.90(s，3H)，7.20(d，1H)，7.60(d，1H)，7.85(s，1H)MS(m/z)/M+1＝384.2HPLC(uv纯度，λ＝214nm)95％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I35中所述方法制备以下实施例的化合物
实施例I36R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-羟基-苯基3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚用适合的中间体和试剂通过实施例I17中所述方法(方案C)由适合的1，3，4-噻二唑7制备化合物I36。产品在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯梯度色谱分离。
产率14％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.50(s，3H)，6.85(d，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.25(t，1H)，9.75(s，1H)MS(m/z)/M+1＝290.29HPLC(uv纯度，λ＝214nm)93.9％。
实施例I37R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酸甲酯4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯用适合的中间体和试剂通过实施例I17中所述方法(方案C)由适合的1，3，4-噻二唑7制备化合物I37。产品在硅胶柱上用环己烷/乙酸乙酯梯度色谱分离。
产率47％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，4H)，2.50-2.65(m，1H)，3.50(s，3H)，3.80(s，3H)，7.70(d，2H)，8.00(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝332.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I37.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酸4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸向1，3，4-噻二唑I37(80mg，0.24mmol)的甲醇(10ml)和水(2.5ml)溶液中加入K2CO3(434mg，3.14mmol)。将混合物在65℃下加热3小时，然后在RT下过夜。减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将此残留物倒入水中，小心地用HCl(0.1N)溶液中和该悬浮液，水相用二氯甲烷萃取。有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏，得到40mg标题产品。
产率52％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.55-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，7.75(d，2H)，8.00(d，2H)，13.15(bs，1H).
MS(m/z)/M+1＝318.4HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I37.2R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-异羟肟酸-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-羟基-苯甲酰胺向一水合LiOH(37mg，0.75mmol)的水(0.8ml)溶液中加入I37(250mg，0.75mmol)的THF/MeOH(50/50)(4ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水(2ml)，加入HCl溶液(0.1N，15ml)。将所得混合物搅拌20分钟。水蒸馏后，粗产物经P2O5真空干燥。向此粗产物(75mg，0.19mmol)的甲苯(1ml)溶液中滴加吡啶和亚硫酰氯(70μl)，在回流下反应4小时。在减压下除去挥发分。向此残留物的无水THF溶液中加入O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(230μl，0.47mmol)及分子筛(3A)，将反应混合物在RT下搅拌18小时。过滤后，使滤液减压浓缩，残留物用1M盐酸溶液处理，在RT下搅拌，然后用NaHCO3溶液碱化。水相用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过反相的制备HPLC(HYPERSYL C18)用含5至95％乙腈的水分离20分钟得到标题产品。
产率12mg，20％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.50(s，3H)，7.65(d，2H)，7.85(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝333.2HPLC(uv纯度，λ＝214nm)94.9％。
实施例I37.3R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺向一水合LiOH(126mg，3.0mmol)的水(0.8ml)溶液中加入I37(1.0g，3mmol)的THF/MeOH(50/50)(4ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水(8ml)，加入HCl溶液(0.1N，60ml)。将所得混合物搅拌20分钟。水蒸馏后，产品经P2O5真空干燥。向此粗产物(120mg，0.3mmol)的甲苯(2ml)溶液中滴加亚硫酰氯(2ml)，将混合物在回流下加热4小时。使混合物减压浓缩。向冷却至10℃的残留物的THF(2ml)溶液中加入氨溶液(1ml，28％)。在RT下静置5小时后，使混合物浓缩至干，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。混合的有机萃取液用水和NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏。所述白色固体通过硅胶色谱法(用二氯甲烷洗脱)提纯，得到64mg标题产品。
产率67％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.45(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，7.45(bs，1H)，7.75(d，2H)，7.95(d，2H)，8.05(bs，1H).
MS(m/z)/M+1＝317.35HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.3％。
实施例I37.4R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺盐酸盐向一水合LiOH(187mg，4.5mmol)的水(0.8ml)溶液中加入I37(250mg，0.75mmol)的THF/MeOH(50/50)(4ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水(2ml)，加入0.1M HCl溶液达到pH6-7。水蒸馏后，粗产物经P2O5真空干燥。向冷却至-15℃的此粗产物(450mg，0.62mmol)的THF(10ml)溶液中加入吗啉型树脂(180mg，0.62mmol)。然后加入氯甲酸异丁酯(105μl，0.8mmol)，在-15℃下搅拌1小时30分钟，然后加入氨基-1H-四唑(80mg，0.74mmol)的THF(10ml)悬浮液。使反应混合物在RT下静置过夜，通过硅胶过滤该混合物。使滤液浓缩至干，在反相C18(HYPERSYL)上通过制备HPLC提纯，用含5至95％乙腈的水洗脱20分钟得到10mg标题产品。用乙醇/HCl溶液处理所述化合物得到相应的盐酸盐。
产率4％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-2.15(m，10H)，3.10-3.30(m，1H)，4.00(bs，3H)，8.10(bd，2H)，8.35(bd，2H)，12.70(bs，1H).
MS(m/z)/M+1＝385.46HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I37.5R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-喹啉-8-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-喹啉-8-基-苯甲酰胺向一水合LiOH(794mg，19mmol)的水(18ml)溶液中加入I37(5.7g，17.2mmol)的THF/MeOH(50/50)(100ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水，加入HCl溶液(0.1N，361ml)。将所得混合物搅拌3小时30分钟。水蒸馏后，粗产物经P2O5真空干燥。向此粗产物(200mg，0.5mmol)的CHCl2/DMF(50/50)(6ml)悬浮液中加入环状碳化二亚胺-N-甲基树脂(1.03g，1.5mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(14mg，0.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(175μl，1mmol)、8-氨基喹啉(145mg，1mmol)、分子筛(3A)，将反应混合物在RT下搅拌24小时。过滤后，向滤液中加入异氰酸甲酯树脂(1g，1mmol)，将混合物在RT下再搅拌24小时。将该混合物过滤。使滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至20％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱，得到10mg标题产品。
产率4.5％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.40(m，5H)，1.60-1.65(m，1H)，1.75-1.85(m，4H)，2.65-2.75(m，1H)，3.55(s，3H)，7.65-7.75(m，2H)，7.80(d，1H)，7.90(d，2H)，8.15(d，2H)，8.5(d，1H)，8.75(d，1H)，9.00(d，1H)，10.70(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝444.13HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.4％。
实施例I37.6R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺向一水合LiOH(794mg，19mmol)的水(18ml)溶液中加入I37(5.7g，17.2mmol)的THF/MeOH(50/50)(100ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水，加入HCl溶液(0.1N，361ml)。将所得混合物搅拌3小时30分钟。水蒸馏后，粗产物经P2O5真空干燥。向此粗产物(200mg，0.5mmol)的CHCl2/DMF(50/50)(6ml)悬浮液中加入环状碳化二亚胺-N-甲基树脂(1.03g，1.5mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(14mg，0.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(260μl，1.5mmol)、3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶一盐酸化物(190mg，1mmol)、分子筛(3A)，将反应混合物在RT下搅拌24小时。过滤后，向滤液中加入异氰酸甲酯树脂(1g，1mmol)，将混合物在RT下再搅拌24小时。将该混合物过滤，使滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至10％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱，得到60mg标题产品。
产率26％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.50(s，3H)，3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，6.35(d，1H)，7.70-7.80(m，3H)，8.00(d，2H)，9.65(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝454HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I37.7R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-异丙基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-苯甲酰胺向一水合LiOH(794mg，19mmol)的水(18ml)溶液中加入I37(5.7g，17.2mmol)的THF/MeOH(50/50)(100ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水，加入HCl溶液(0.1N，361ml)。将所得混合物搅拌3小时30分钟。水蒸馏后，粗产物经P2O5真空干燥。向此粗产物(200mg，0.5mmol)的CHCl2/DMF(50/50)(6ml)悬浮液中加入环状碳化二亚胺-N-甲基树脂(1.03g，1.5mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(15mg，0.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(175μl，1mmol)、异丙胺(85mg，1mmol)、分子筛(3A)，将反应混合物在RT下搅拌24小时。过滤后，向滤液中加入异氰酸甲酯树脂(1g，1mmol)，将混合物在RT下再搅拌24小时。将该混合物过滤，使滤液减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至20％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱，得到40mg标题产品。
产率22％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，11H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，4.05-4.15(m，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.30(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝359HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I37.8R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-乙基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯甲酰胺在0℃氮气下向2M乙胺(1.8ml，3.6mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液中加入2M三甲基铝(1.8ml，3.6mmol)，将混合物在RT下搅拌15分钟。然后加入化合物I37(180mg，0.54mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液，将反应混合物在RT下搅拌48小时。加入2M乙胺(0.8ml，1.6mmol)和2M三甲基铝(0.8ml，1.6mmol)溶液使反应完全，将混合物在RT下再搅拌24小时。将混合物用50ml二氯甲烷和30ml水稀释，搅拌2小时，通过硅藻土过滤。滤液用水和盐水洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残留物经快速色谱法用含0至20％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱，得到60mg标题产品。
产率32％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20(t，3H)，1.20-1.50(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.80-1.95(m，4H)，2.70-2.80(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，3.65(s，3H)，7.90(d，2H)，8.05(d，2H)，8.65(m，1H).
MS(m/z)/M+1＝344.7HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I37.8-1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-苯基环己基-{5-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-胺在0℃氮气氛下向I37.8(0.29mmol，100mg)的乙腈(3ml)溶液中加入叠氮化钠(0.44mmol，28mg)和三氟甲磺酸酐(0.44mmol，73μl)。然后将混合物在室温下搅拌过夜，加入NaHCO3饱和溶液至pH＝7。水层用二氯甲烷萃取，有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，然后通过HPLC(C18-HYPERSYL柱)提纯，用含5至95％乙腈的水洗脱20分钟，得到标题产品。
产率9％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.40(m，5H)，1.47(t，3H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.82(m，4H)，2.50-2.55(m，1H)，3.55(s，3H)，4.52(q，2H)，7.85-7.90(m，4H).
MS(m/z)/M+1＝370HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝96.8％。
实施例I37.9R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺在0℃氮气氛下向N，N-二甲基乙二胺(335μl，3mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液中加入2M三甲基铝(1.5ml，3mmol)，将混合物在RT下搅拌1小时30分钟。然后加入I37(180mg，0.54mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液，将反应混合物在RT下搅拌24小时，在45℃下搅拌24小时。将混合物用10ml二氯甲烷和20ml水稀释，搅拌1小时30分钟，通过硅藻土过滤。滤液用水和盐水洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶色谱法提纯，用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到140mg标题产品。
产率60％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.25(s，6H)，2.60-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.50(m，1H)MS(m/z)/M+1＝388HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.4％。
实施例I37.10R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺向一水合LiOH(794mg，19mmol)的水(18ml)溶液中加入I37(5.7g，17.2mmol)的THF/MeOH(50/50)(100ml)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后减压浓缩。使残留物溶于水，加入HCl溶液(0.1N，361ml)。将所得混合物搅拌3小时30分钟。水蒸馏后，粗产物经P2O5真空干燥。向此粗产物(200mg，0.5mmol)的CHCl2/DMF(50/50)(6ml)悬浮液中加入环状碳化二亚胺-N-甲基树脂(1.03g，1.5mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)(38mg，0.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(175μl，1mmol)、4-吡啶甲胺(105mg，1mmol)、分子筛(3A)，将反应混合物在RT下搅拌3天。将混合物过滤，在有机层中加入异氰酸甲酯树脂(1g，1mmol)，在RT下搅拌3天。过滤后，使滤液减压浓缩。固体倒入水中，将混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到30mg标题产品。
产率15％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.75(m，1H)，3.55(s，3H)，4.50(d，2H)，7.35(d，2H)，7.75(d，2H)，8.00(d，2H)，8.50(d，2H)，9.25(m，1H).
MS(m/z)/M+1＝408HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.7％。
实施例I37.11R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺向I37.1(0.5mmol，200mg)的DMF(2.5ml)溶液中加入乙基-二异丙基-胺(1.6mmol，190μl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(0.6mmol，265mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.25mmol，34mg)和1-甲基-4-(甲氨基)哌啶(0.6mmol，87μl)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸出溶剂，残留物倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，然后用NaHCO3饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至15％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到所要产品。
产率93.5％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.23-1.45(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.68-1.85(m，6H)，1.85-2.00(m，2H)，2.23-2.44(m，5H)，2.55-2.65(m，1H)，2.83(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.55(s，3H)，3.85-4.03(m，1H)，7.48(dd，2H)，7.70(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝428HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.4％。
实施例I37.12R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-异丁基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丁基-苯甲酰胺向I37.1(0.5mmol，200mg)的DMF(2.5ml)溶液中加入乙基-二异丙基-胺(1.6mmol，190μl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(0.6mmol，265mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.25mmol，34mg)和异丁胺(2.3mmol，80μl)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂，残留物倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，然后用NaHCO3饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到所要产品。
产率86％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm0.90(d，6H)，1.20-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.72-1.90(m，5H)，2.60-2.70(m，1H)，3.10(t，2H)，3.55(s，3H)，7.72(dd，2H)，7.92(dd，2H)，8.55(t，1H).
MS(m/z)/M+1＝373HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.4％。
实施例I37.13R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-甲基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺向I37.1(4.25mmol，1.7g)的DMF(20.5ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺-N，N-二异丙基乙胺(13.6mmol，1.615ml)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(5.1mmol，2.265g)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.125mmol，290mg)和2N甲胺的甲醇溶液(5.1mmol，3.55ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。使混合物减压浓缩，在水中用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法用含0至4％甲醇的二氯甲烷梯度提纯，得到残留物，在二乙醚中搅拌1小时。滤出沉淀，经P2O5真空干燥，得到550mg所要产品。
产率44％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.18-1.45(m，5H)，1.55-1.68(m，1H)，1.68-1.83(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，2.80(d，3H)，3.55(s，3H)，7.82(dd，2H)，7.92(dd，2H)，8.55(q，1H).
MS(m/z)/M+1＝331HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I37.13-1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺4-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺向I37.13(0.3mmol，100mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入60％矿物油分散体形式的氢化钠(0.6mmol，24mg)、盐酸化2-二甲氨基乙基氯(0.36mmol，52mg)和K2CO3(0.36mmol，50mg)。将混合物在40℃搅拌过夜。然后加入叔丁醇钾(0.18mmol，20mg)，将混合物搅拌24小时。加入盐酸化2-二甲氨基乙基氯(0.18mmol，26mg)和K2CO3(0.18mmol，25mg)，在40℃下加热过夜。使混合物减压浓缩，残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到标题产品。
产率16％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.42(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.00(s，3H)，2.25(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.88-3.02(m，3H)，3.55(s，3H)，7.45(dd，2H)，7.70(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝402HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.8％。
实施例I37.14R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(3-羟基-甲基-哌啶-1-羰基)-苯基[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-1-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.14。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度，得到所要产品。
产率34％1H-NMR(350K，400MHz，DMSO)δppm1.20-1.50(m，7H)，1.50-1.70(m，3H)，1.70-1.85(m，5H)，2.63-2.78(m，2H)，2.88-2.98(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.28-3.38(m，1H)，3.50(s，3H)，3.75-4.10(m，2H)，4.18-4.28(m，1H)，7.45(dd，2H)，7.68(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝415HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝95.4％。
实施例I37.15R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-{N-[(S)-1-叔丁氧羰基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]}苯甲酰胺2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.15。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至2％甲醇的二氯甲烷梯度，然后将产物水洗，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题产品。
产率70％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.40(m，14H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，2.58-2.68(m，1H)，2.91-3.01(m，2H)，3.52(s，3H)，4.45-4.51(m，1H)，6.65(dd，2H)，7.08(dd，2H)，7.71(dd，2H)，7.90(dd，2H)，8.75(d，1H)，9.15(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝537HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝96.3％。
实施例I37.15-aR1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-[N-((S)-1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基)]苯甲酰胺(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；与2，2，2-三氟-乙酸化合向I37.15(0.186mmol，100mg)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中，加入三氟乙酸(4.4mmol，378μl)，将混合物在回流下搅拌2小时。通过硅胶色谱法提纯，用含0至10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到60mg标题产品。
产率54％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.12-1.52(m，5H)，1.58-1.68(m，1H)，1.73-1.85(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.88-3.11(m，3H)，3.75(s，3H)，4.48-4.60(m，1H)，6.62(dd，2H)，7.08(dd，2H)，7.85(dd，2H)，7.95(dd，2H)，9.15(s，1H)，12.75(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝481HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98％。
实施例I37.16R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-((S)-1-叔丁氧羰基)-乙基)苯甲酰胺(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸叔丁酯用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.16。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至2％甲醇的二氯甲烷梯度，产物用水洗涤，过滤，用P2O5减压干燥，得到标题产品。
产率65％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.40(m，17H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.82(m，4H)，2.58-2.68(m，1H)，3.52(s，3H)，4.35(q，1H)，7.73(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.75(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝445HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.3％。
实施例I37.16-aR1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-((S)-1-羧基-2-乙基)苯甲酰胺(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸；与2，2，2-三氟-乙酸化合在0℃下向I37.16(0.225mmol，100mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，加入三氟乙酸(5.85mmol，457μl)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过硅胶色谱法提纯，用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到40mg标题产品。
产率35％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.48(m，8H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.81(m，2H)，1.81-2.00(m，2H)，2.89-3.05(m，1H)，3.71(s，3H)，4.44(q，1H)，7.87(dd，2H)，8.03(dd，2H)，8.82(d，1H)，12.57(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝388/389HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.9％。
实施例I37.17R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-苯基[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.17。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度，产物用水洗涤，过滤，用P2O5减压干燥，得到所要产品。
产率82％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.48(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-2.00(m，4H)，2.62-2.92(m，1H)，3.35-3.87(m，11H)，6.67(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.45-7.63(m，3H)，7.78(dd，2H)，8.12(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝463HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I37.18R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.18。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度，产物用水洗涤，过滤，用P2O5减压干燥，得到所要产品。
产率31％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.65-1.86(m，4H)，2.56-2.70(m，1H)，2.96-3.10(m，4H)，3.37-3.85(m，7H)，6.67(dd，1H)，6.92-7.12(m，4H)，7.51(dd，2H)，7.71(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝480HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.6％。
实施例I37.19R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-[N-(3，4，5-三甲氧基-苄基)]-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯甲酰胺用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.19。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至30％乙酸乙酯的环己烷梯度，产物用水洗涤，过滤，用P2O5减压干燥，得到所要产品。
产率52％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.19-1.42(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.71-1.88(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.50-3.55(m，3H)，3.55(s，3H)，3.75(s，6H)，4.42(d，2H)，6.65(s，4H)，7.70-7.80(m，1H)，8.00(d，1H)，9.10(t，1H).
MS(m/z)/M+1＝497HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.5％。
实施例I37.20R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-苯基[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.20。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至1％甲醇的二氯甲烷梯度，产物用水洗涤，过滤，用P2O5减压干燥，得到所要产品。
产率4％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.41(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.68-1.75(m，4H)，2.55-2.70(m，1H)，3.00-3.90(m，11H)，6.65(t，1H)，6.88(d，1H)，7.50(dd，2H)，7.70(dd，2H)，8.38(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝464HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97％。
实施例I37.21R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.21。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至10％甲醇的二氯甲烷梯度，产物用水洗涤，过滤，用P2O5减压干燥，得到所要产品。
产率55％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.18-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.69-1.81(m，4H)，2.25(s，3H)，2.33-2.52(m，4H)，2.59-2.69(m，1H)，3.25-3.45(m，2H)，3.52(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，7.78(dd，2H)，7.71(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝400HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.6％。
实施例I37.22R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-[N-(3-(4-甲基-哌嗪-1)-丙基)]-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺用I37.1作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I37.22。残留物通过硅胶色谱法提纯，使用含0至10％甲醇的二氯甲烷梯度，产物在二乙醚中搅拌，过滤，用P2O5减压干燥，得到所要产品。
产率3.5％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.50(m，5H)，1.60-2.05(m，7H)，2.35(s，3H)，2.48-2.85(m，11H)，3.52-3.64(m，2H)，3.50(s，3H)，7.68(dd，2H)，7.87(dd，2H)，8.00-8.08(m，1H).
MS(m/z)/M+1＝457HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.2％。
实施例I37.23R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺在氮气氛下向2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷(7.5mmol，967mg)的二氯乙烷(10ml)溶液中滴加三甲基铝[2N]的甲苯溶液(7.5mmol，3.8ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入化合物I37(1.5mmol，500mg)的二氯乙烷(10ml)溶液，在65℃下搅拌过夜。在室温下加入二氯甲烷(30ml)和水(50ml)，将混合物搅拌几小时。将混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到所要产品。
产率79％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.05(t，3H)，1.20-1.42(m，5H)，1.55-1.70(m，4H)，1.70-1.85(m，5H)，2.10-2.18(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，3.00-3.12(m，2H)，3.39-3.49(m，1H)，3.55(s，3H)，7.71(dd，2H)，7.92(dd，2H)，8.49(t，1H).
MS(m/z)/M+1＝428HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.2％。
实施例I37.24R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-[(吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I37和2-(氨乙基)吡啶)通过实施例I37.23中所述方法制备化合物I37.24。
残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至8％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到所要产品。
产率34％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.42(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，4.50(d，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.70-7.80(m，3H)，8.00(dd，2H)，8.45-8.50(m，1H)，8.57(s，1H)，9.30(t，1H).
MS(m/z)/M+1＝408
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.6％。
实施例I37.25R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-苄基)-苯甲酰胺N-苄基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I37和苄胺)通过实施例I37.23中所述方法制备化合物I37.25。
残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至2％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到所要产品。
产率34％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.65-1.85(m，4H)，2.55-2.70(m，1H)，3.52(s，3H)，4.48(d，2H)，7.19-7.39(m，5H)，7.72(dd，2H)，7.98(dd，2H)，9.13(t，1H)MS(m/z)/M+1＝407HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.2％。
实施例I37.26R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)]-苯甲酰胺N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I37和4-氨基-1-苄基哌啶)通过实施例I37.23中所述方法制备化合物I37.26。
残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至8％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到所要产品。
产率50％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.53-1.65(m，3H)，1.70-1.83(m，6H)，1.97-2.07(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，3.47(s，2H)，3.55(s，3H)，3.70-3.85(m，1H)，7.22-7.35(m，5H)，7.70(dd，2H)，7.93(dd，2H)，8.35(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝490HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝96.4％。
实施例I37.27R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-[N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)]-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I37和5-氨基-1-乙基吡唑)通过实施例I37.23中所述方法制备化合物I37.27。
残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，然后将固体在二乙醚中搅拌15分钟，过滤，减压干燥，得到标题产品。
产率26％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.45(m，8H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.87(m，4H)，2.63-2.73(m，1H)，3.55(s，3H)，4.05(q，2H)，6.25(d，1H)，7.45(d，1H)，7.83(dd，2H)，8.10(dd，2H)，10.40(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝411HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.7％。
实施例I37.28R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I37和N-(2-氨乙基)吗啉)通过实施例I37.23中所述方法制备化合物I37.28。
残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至6％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，然后将固体在二乙醚中搅拌15分钟，过滤，减压干燥，得到标题产品。
产率21％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.63(m，1H)，1.70-1.83(m，5H)，2.35-2.50(m，6H)，2.57-2.67(m，1H)，3.38(q，2H)，3.50(s，3H)，3.52-3.57(m，4H)，7.80(dd，2H)，7.90(dd，2H)，8.50(t，1H)MS(m/z)/M+1＝430HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I37.28-1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-[(N-氰基-N’-乙基吗啉)-羧亚酰氨基胺(carboxyimidamine)]-苯基[5-(4-(N-氰基-N’-乙基吗啉)-羧亚酰氨基胺(carboxyimidamine))-苯]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺向I37.28(2.33mmol，1g)的甲苯(15ml)溶液中加入Lawesson试剂(4.65mmol，1.88g)，将混合物在回流下搅拌过夜。在室温下冷却后，用5％HCl溶液(3.5ml)酸化，再用NaHCO3溶液碱化。水层用乙酸乙酯萃取，混合有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，得到4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-硫代苯甲酰胺。
产率56％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.83(m，4H)，2.60-2.75(m，3H)，3.52(s，3H)，3.55-3.63(m，4H)，3.78(t，2H)，3.80-3.90(m，2H)，7.70(dd，2H)，7.82(dd，2H)，10.28(t，1H)。
向4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-硫代苯甲酰胺(1.12mmol，500mg)的THF(20ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，1.12mmol，44mg)，将混合物在回流下加热小时。在室温下冷却后，加入甲基碘(1.35mmol，84μl)，将混合物在回流下加热4小时，然后在室温下过夜。使混合物减压浓缩，得到粗产物，使之溶于乙醇(50ml)。向此溶液中加入氨腈(1.8mmol，75mg)和三乙胺(0.9mmol，125μl)，将混合物在回流下搅拌2天。加入氯化汞(II)(1.68mmol，457mg)和氰腈(2.35mmol，100mg)，在室温下搅拌反应3天。使混合物减压浓缩，残留物在乙酸乙酯中稀释，通过硅藻土过滤。使滤液真空浓缩。残留物在硅胶上用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度色谱分离，得到标题化合物。
产率17％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.18-1.42(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.40-2.50(m，4H)，2.50-2.60(m，2H)，2.60-2.70(m，1H)，3.45-3.55(m，2H)，3.55(s，3H)，3.55-3.65(m，4H)，7.68(dd，2H)，7.52(dd，2H)，9.15(t，1H).
MS(m/z)/M+1＝454HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝95％。
实施例I37.29R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I37和1-(2-氨乙基)吡咯烷)通过实施例I37.23中所述方法制备化合物I37.29。
残留物通过硅胶色谱法提纯，用含0至14％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到所要产品。
产率26％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.45(m，5H)，1.60-1.87(m，9H)，2.45-2.70(m，7H)，3.35-3.45(m，2H)，3.60(s，3H)，7.73(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.55(t，1H).
MS(m/z)/M+1＝414HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
方案D
实施例I方案D实施例I15R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-甲磺酰-苯基环己基-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺在65℃下向4-甲磺酰-苯甲酸(2.5mmol，500mg)、2-甲基-氨基硫脲5a(2.5mmol，468mg)在无水二噁烷(5ml)中的混合物中加入POCl3(3mmol，280μl)，将混合物在95℃加热5小时。减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，用NaHCO3饱和溶液在pH8-7下碱化。水相用二氯甲烷萃取。有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏，残留物通过硅胶色谱法提纯(用最后达80/20比例的环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到230mg标题化合物。
产率26％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.25-1.45(m，5H)，1.65-1.75(m，1H)，1.75-1.95(m，4H)，1.70-1.80(m，1H)，3.35(s，3H)，3.65(s，3H)，8.05(dd，4H).
MS(m/z)/M+1＝352.5HPLC(uv纯度，λ＝214nm)95.3％。
用适合的中间体和试剂通过实施例I15中所述方法制备以下实施例的化合物
实施例I38R1＝环己基，R2＝Me，R3＝3-吡啶基环己基-(3-甲基-5-吡啶-3-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I15中所述方法(方案D)制备方法I38。
在硅胶上用含0至10％乙酸乙酯的环己烷洗脱通过色谱法分离标题产品。
产率＝0.06g，13.5％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.44(m，5H)，1.59-1.64(b，1H)，1.73-1.83(b，4H)，2.61-2.70(b，1H)，3.54(s，3H)，7.50-7.53(m，1H)，8.04(d，1H)，8.63-8.67(m，1H)，8.85(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝275/276HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝95.87％。
实施例I39R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氨磺酰-苯基3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺用适合的中间体和试剂通过实施例I15中所述方法(方案D)制备方法I39。
在硅胶上用含0至5％甲醇的二氯甲烷洗脱通过色谱法分离标题产品。
产率＝8.0％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.18-1.41(m，5H)，1.58-1.63(m，1H)，1.73-1.84(m，4H)，2.60-2.67(m，1H)，3.56(s，3H)，7.48(s，2H)，7.67(t，1H)，7.82-7.90(m，2H)，8.12(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝353/354HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.55％。
实施例I40R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基(5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-环己基-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I15中所述方法(方案D)制备方法I40。
在硅胶上用含0至15％乙酸乙酯的环己烷洗脱通过色谱法分离标题产品。
产率27％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.45(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.50(s，3H)，6.15(s，2H)，7.00(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25(s，1H)MS(m/z)/M+1＝318HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I41R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3，4，5-三甲氧基苯基环己基-[3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I15中所述方法(方案D)制备方法I41。
在硅胶上用含0至20％乙醚的庚烷洗脱通过色谱法分离标题产品。
产率26％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.50(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.65-2.70(m，1H)，3.50(s，3H)，3.70(s，3H)，3.85(s，6H)，6.90(s，2H)MS(m/z)/M+1＝364.49HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.9％。
实施例I方案A实施例I42R1＝环戊基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-(5-环戊基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈向高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3c)(0.86mmol，300mg)的乙醇(20ml)悬浮液中，加入环戊胺(1.03mmol，102μl)和三乙胺(1.03mmol，264μl)，使该混合物在回流下搅拌过夜。蒸馏出溶剂使混合物浓缩，使粗产物溶于乙酸乙酯。用水萃取除去无机盐。有机层用水和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏，残留物在硅胶柱上色谱分离(使用始于0/100至20/80的乙酸乙酯-环己烷梯度溶剂)，得到210mg纯产品。
产率＝85.7％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.40-1.95(m，8H)，3.15-3.25(m，1H)，3.50(s，3H)，7.80(dd，2H)，7.92(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝285。
实施例I43R1＝环庚基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-(5-环庚基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I43(方案A)。残留物在硅胶上用含0至20％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝70.6％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.40-1.85(m，12H)，2.75-2.85(m，1H)，3.50(s，3H)，7.80(dd，2H)，7.90(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝313。
实施例I44R1＝4-氟苯基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-[5-(4-氟苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I44(方案A)。残留物在硅胶上用含0至20％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝71.1％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.72(s，3H)，7.03-7.10(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.83(dd，2H)，7.93(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝311。
实施例I45R1＝3-苯酚，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-[5-(3-羟基-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I45(方案A)。残留物在硅胶上用含0至20％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝99％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.70(s，3H)，6.41-6.55(m，3H)，7.15(t，1H)，7.82(dd，2H)，7.91(dd，2H)，9.42(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝309。
实施例I46R1＝4-氟-3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基5-[5-(4-氰基苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I46(方案A)。在此特殊情况下，使残留物在乙酸乙酯中沉淀，得到纯产品。
产率＝65.5％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.74(s，3H)，7.24-7.37(m，3H)，7.44-7.51(m，1H)，7.85(dd，2H)，7.94(dd，2H)，13.31(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝355。
实施例I47R1＝4-甲基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基I47a4-[4-甲基-5-(顺-4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I47b4-[4-甲基-5-(反-4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I47(方案A)。残留物在硅胶上用含0至20％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯，得到顺式和反式异构体。
产率＝68.6％顺式化合物I47a1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm0.92(d，3H)，1.38-1.68(m，9H)，2.85-2.92(m，1H)，3.55(s，3H)，7.80(dd，2H)，7.92(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝313反式化合物I47b1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm0.88(d，3H)，0.94-1.09(m，2H)，1.30-1.45(m，3H)，1.64-1.83(m，4H)，2.48-2.60(m，1H)，3.52(s，3H)，7.80(dd，2H)，7.92(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝313。
实施例I48R1＝反-4-羟基环己基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I48(方案A)。使用0.86mmol噻二唑鎓、过量的盐酸化反-4-氨基环己醇(7.7mmol)和8.6mmol三乙胺。残留物在硅胶上用含0至30％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝74％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.18-1.42(m，4H)，1.73-1.89(m，4H)，2.52-2.62(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.53(s，3H)，4.50(s，1H)，7.80(dd，2H)，7.92(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝315HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I49R1＝外-2-降冰片基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-[5-(双环[2.2.1]庚-2-基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I48中所述方法制备化合物I49(方案A)。残留物在硅胶上用含0至8％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝64％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.20(m，3H)，1.26-1.35(m，1H)，1.40-1.53(m，2H)，1.56-1.61(m，1H)，1.70-1.79(m，1H)，2.09-2.14(m，1H)，2.24-2.29(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，3.52(s，3H)，7.80(dd，2H)，7.91(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝311HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.2％。
实施例I50R1＝(1R*，2R*)-2-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-[5-((1R*，2R*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I48中所述方法制备化合物I50(方案A)。残留物在硅胶上用含0至50％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝74％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.58-1.75(m，3H)，1.80-1.90(m，1H)，2.38-2.49(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.55(s，3H)，4.50(s，1H)，7.80(dd，2H)，7.92(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝315HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I51R1＝(1R*，2S*)-2-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-[5-((1R*，2S*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I51(方案A)。加入在乙醇(6ml)中的高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(0.287mmol，100mg)、盐酸化顺-2-氨基环己醇(2.58mmol，390mg)和三乙胺(2.87mmol，400μl)。残留物在硅胶上用含0至30％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝72％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.80(m，8H)，2.83-2.97(m，1H)，3.52-3.70(m，4H)，4.10-4.20(m，1H)，7.80(dd，2H)，7.94(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝315HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.7％。
实施例I52-a和I52-bR1＝3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基I52-a4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈I52-b4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I52-a和I52-b(方案A)。将乙醇(80ml)中的高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3c)(3.5mmol，1.22g)、外消旋-3-氨基环己醇(4.2mmol，485mg)和三乙胺(4.2mmol，587μl)的混合物在回流下搅拌4小时。残留物在硅胶上用含0至60％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯，得到120mg反式异构体和260mg顺式异构体。
1R*，3R*异构体(I52a)产率＝11％.
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.35-1.50(m，2H)，1.50-1.70(m，6H)，3.04-3.12(m，1H)，3.54(s，3H)，3.88-3.96(m，1H)，4.44(d，1H)，7.80(dd，2H)，7.94(dd，2H).
1R*，3S*异构体(I52b)1H(400MHz，DMSO)δppm1.03-1.30(m，4H)，1.64-1.78(m，2H)，1.78-1.87(m，1H)，1.98-2.04(m，1H)，2.58-2.70(m，1H)，3.40-3.58(m，4H)，4.61(s，1H)，7.44(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.07(s，1H)。
实施例I53R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)苯基(1R*，3R*)-3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇用适合的中间体和试剂通过实施例I42中所述方法制备化合物I53(方案A)。将高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3b)(1mmol，400mg)、乙醇(25ml)、3-氨基环己醇(1.2mmol，140mg)和三乙胺(2.5mmol，350μl)的混合物在回流下搅拌3小时。残留物在硅胶上用含0至50％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法提纯。然后将产物在Kromasil C18柱上用95/5至5/95的乙腈/水梯度通过HPLC提纯，得到纯产品。
产率＝10％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.30-1.69(m，8H)，3.00-3.10(m，1H)，3.21(s，3H)，3.52(s，3H)，3.82-3.95(m，1H)，4.35(d，1H)，7.85(dd，2H)，7.98(dd，2H)MS(m/z)/M+1＝367/369HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.9％。
实施例I54R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酸4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸向I52a(3.18mmol，1g)的异丙醇(20ml)溶液中加入KOH[6N](15.9mmol，2.6ml)溶液，将混合物在回流下搅拌4天。将混合物用HCl酸化至pH＝6-7，减压浓缩，得到所述羧酸衍生物I54。
1H(400MHz，DMSO)δppm1.32-1.70(m，8H)，3.03-3.12(m，1H)，3.50(s，3H)，3.85-3.95(m，1H)，4.35-4.50(m，1H)，7.75(dd，2H)，8.00(dd，2H)，13.15(s，1H)。
实施例I55R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-[N-(2-吗啉-4-基-乙基)]苯甲酰胺4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺用I54作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I55。
残留物用含0至4％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯，得到所要产品。
产率14％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.35-1.70(m，8H)，2.35-2.52(m，6H)，3.02-3.12(m，1H)，3.32-3.45(m，2H)，3.50-3.62(m，7H)，3.88-3.95(m，1H)，4.40(d，1H)7.72(dd，2H)，7.92(dd，2H)，8.50(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝446HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝96.6％。
实施例I56R1＝反-4-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酸4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸向I48(1.9mmol，600mg)的乙醇(15ml)和异丙醇(15ml)溶液中加入KOH[6N](5.7mmol，960μl)溶液，在回流下搅拌7小时。将混合物用HCl酸化至pH＝6-7，减压浓缩，得到所述羧酸衍生物I56。
1H-RMN(400MHz，DMSO)δppm1.22-1.32(m，2H)，1.60-1.80(b，2H)，1.90-2.04(m，4H)，3.41-3.50(m，1H)，4.00(s，3H)，7.80-7.90(m，2H)，8.00-8.10(m，2H)，11.00(s，1H)。
实施例I57R1＝反-4-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-2-羟基-1，1-二甲基-乙基)苯甲酰胺4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺用I56作原料通过实施例I37.11中所述方法制备化合物I57。残留物用含0至9％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯，得到预期产品。
产率20％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.45(m，10H)，1.70-1.90(m，4H)，2.50-2.60(m，1H)，3.40-3.55(m，6H)，4.50(d，1H)4.85(d，1H)，7.60(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.89(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝405HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I58R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-2-羟基-1，1-二甲基-乙基)苯甲酰胺4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I54和1，1-二甲基-2-乙醇胺)通过实施例I55中所述方法制备化合物I58。
残留物用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯，得到所要产品。
产率58％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.70(m，14H)，3.02-3.12(m，1H)，3.40-3.60(m，5H)，3.85-3.95(m，1H)，4.40(d，1H)，4.85(d，1H)，7.60(s，1H)，7.68(dd，2H)，7.85(dd，2H)MS(m/z)/M+1＝405HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝94.4％。
实施例I59R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-叔丁基)-苯甲酰胺N-叔丁基-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I54和异丁胺)通过实施例I55中所述方法制备化合物I59。残留物用含0至10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯。
产率33％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.30-1.70(m，17H)，3.02-3.12(m，1H)，3.50(s，3H)，3.85-3.95(m，1H)，4.40(d，1H)，7.68(dd，2H)，7.80-7.90(m，3H).
MS(m/z)/M+1＝389HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝94.1％。
实施例I60R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-[N-(1，1-二甲基-3-氧-丁基)]-苯甲酰胺N-(1，1-二甲基-3-氧-丁基)-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺在氮气氛下向草酸氢二乙酰基胺(3mmol，616mg)的DMF(6ml)悬浮液中加入吗啉树脂[3.47mmol/g](7mmol，2g)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤。将酸I54(0.6mmol)、所述滤液、N，N-二异丙基乙胺(1.32mmol，227μl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(0.72mmol，318mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.3mmol，82mg)的混合物在室温下搅拌4小时。使混合物浓缩，然后在二氯甲烷中稀释。有机层用氯化铵饱和溶液、NaHCO3饱和溶液、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物用含0至8％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯。所述化合物通过HPLC(Kromasil C18柱)用95/5至5/95的乙腈/水洗脱提纯，得到所要产品。
产率10％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.30-1.70(m，14H)，2.05(s，3H)，2.92-3.10(m，3H)，3.50(s，3H)，3.85-3.95(m，1H)，4.40(d，1H)，7.68(dd，2H)，7.85(dd，2H)，7.95(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝431HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.3％。
实施例I61R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-[N-(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)]-苯甲酰胺
N-(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂(I54和2-氨基-2，3-二甲基丁腈)通过实施例I55中所述方法制备化合物I61。
残留物用含0至70％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯，得到标题产品。
产率8％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm0.95(d，3H)，1.10(d，3H)，1.30-1.70(m，11H)，2.45-2.65(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.50(s，3H)，3.85-3.95(m，1H)，4.40(d，1H)，7.70(dd，2H)，7.90(d，2H)，8.65(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝428HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.4％。
实施例I62R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-1-甲氧羰基-环丙基)-苯甲酰胺1-{4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰氨基}-环丙烷羧酸甲酯用适合的中间体和试剂(I55和1-氨基环丙烷-1-羧酸)通过实施例I37.24中所述方法制备化合物I62。
残留物用含0至10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过硅胶色谱法提纯，然后通过HPLC(Hypersil柱)用95/5至5/95的乙腈/水梯度洗脱提纯，得到所要产品。
产率32％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.12-1.20(m，2H)，1.33-1.50(m，4H)，1.50-1.70(m，6H)，3.03-3.12(m，1H)，3.52(s，3H)，3.60(s，1H)，3.89-3.98(m，1H)，4.40(d，1H)，7.72(dd，2H)，7.94(d，2H)，9.17(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝431HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.9％。
实施例I63R1＝环戊基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-(5-环戊基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺向化合物I42(0.53mmol，150mg)的乙醇(17ml)溶液中，加入Na2CO3[3N](5.6mmol，1.88ml)和20％H2O2水溶液(1.54ml)。将溶液在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入30％H2O2水溶液(770μl)，将溶液在室温下搅拌2天(反应完全)。通过溶剂蒸馏使所得混合物浓缩，粗产物在水中沉淀。滤出沉淀，用水洗涤几遍，干燥，得到纯产品。
产率＝53.4％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.43-1.95(m，8H)，3.18-3.28(m，1H)，3.52(s，3H)，7.44(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.05(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝303HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.04％。
实施例I64R1＝环庚基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-(5-环庚基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺用适合的中间体(I43)和试剂通过I63中所述方法制备化合物I64。
滤出沉淀，用水洗涤几遍，干燥，得到纯产品。
产率＝59.88％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.40-1.83(m，12H)，2.78-2.85(m，1H)，3.52(s，3H)，7.44(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.97(dd，2H)，8.07(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝331HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.98％。
实施例I65R1＝4-氟-苯基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-(4-氟-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体I44和试剂通过I63中所述方法制备化合物I65。
滤出沉淀，用水洗涤几遍，干燥，得到纯产品。
产率＝72.43％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.72(s，3H)，7.02-7.40(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.44(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.05(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝329HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.7％。
实施例I66R1＝3-羟基-苯基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-(3-羟基-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体(I45)和试剂通过I63中所述方法制备化合物I66。
滤出沉淀，用水洗涤几遍，干燥，得到纯产品。
产率＝59.84％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.70(s，3H)，6.44-6.52(m，3H)，7.18(t，1H)，7.44(s，1H)，7.75(dd，2H)，7.97(dd，2H)，8.06(s，1H)，9.40(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝327HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.68％。
实施例I67R1＝4-氟-3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺5-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸用适合的中间体(I46)和试剂通过I63中所述方法制备化合物I67。
滤出沉淀，用水洗涤几遍，干燥，得到纯产品。
产率＝44.41％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.72(s，3H)，7.25-7.32(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，7.78(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.05(s，1H)，13.30(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝373HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝90.52％。
实施例I68R1＝反-4-甲基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[4-甲基-5-(反-4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体(I47b)和试剂通过I63中所述方法制备化合物I68。
滤出沉淀，用水洗涤几遍，干燥，得到纯产品。
产率＝52.53％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm0.90(d，3H)，0.95-1.08(m，2H)，1.30-1.45(m，3H)，1.67-1.85(m，4H)，2.50-2.60(m，1H)，3.52(s，3H)，7.44(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.05(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝331HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.7％。
实施例I69R1＝反-4-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺向化合物I48(0.477mmol，150mg)的乙醇(17ml)溶液中，加入Na2CO3[3N](5.1mmol，1.7ml)和30％ H2O2水溶液(1.4ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。将此混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏，所得残留物通过硅胶色谱法(用100/0至98/2的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)提纯，得到纯产品。
产率＝31％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.42(m，4H)，1.75-1.90(m，4H)，2.50-2.63(m，1H)，3.40-3.52(m，1H)，3.50(s，3H)，4.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.98(dd，2H)，8.07(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝332/333HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.3％。
实施例I70R1＝双环[2.2.1]庚-2-基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-(双环[2.2.1]庚-2-基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体(I49)和试剂通过I69中所述方法制备化合物I70。
残留物通过硅胶色谱法(用100/0至90/10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)提纯，得到所要产品。
产率＝66％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.25(m，3H)，1.28-1.40(m，1H)，1.40-1.67(m，4H)，2.10-2.18(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，(2.70-2.80(m，1H)，3.52(s，3H)，7.50(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.97(dd，2H)，8.10(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝329HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I71R1＝(1R*，2R*)-2-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-((1R*，2R*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体(I50)和试剂通过I69中所述方法制备化合物I71。
残留物通过硅胶色谱法(用100/0至90/10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)提纯，得到纯产品。
产率＝44％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.39(m，4H)，1.60-1.75(m，3H)，1.80-1.90(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，3.50(s，3H)，4.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.96(dd，2H)，8.05(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝333HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.4％。
实施例I72R1＝(1R*，2S*)-2-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-((1R*，2S*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺向I51(0.16mmol，50mg)的DMSO(100μl)的悬浮液中，加入K2CO3(0.022mmol，3mg)、30％ H2O2水溶液(20μl)，将混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加水，将溶液搅拌15分钟。滤出沉淀，减压干燥，得到所要产品。
产率＝68％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.25-1.38(m，2H)，1.40-1.80(m，6H)，2.85-2.90(m，1H)，3.57(s，3H)，3.60-3.68(m，1H)，4.10(d，1H)，7.40(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.05(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝333HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.8％。
实施例I73R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体(I52-a)和试剂通过I69中所述方法制备化合物I73。
使混合物减压浓缩，在水中搅拌几小时，过滤，真空干燥，得到所要产品。
产率＝70％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.30-1.70(m，8H)，3.10(s，1H)，3.52(s，3H)，3.93(s，1H)，4.42(d，1H)，7.43(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.96(dd，2H)，8.05(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝333HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.3％。
实施例I74R1＝(1R*，3S*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺用适合的中间体(I52-b)和试剂通过I69中所述方法制备化合物I74。
使混合物减压浓缩，在水中搅拌几小时，过滤，真空干燥，得到所要产品。
产率＝83％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.05-1.30(m，4H)，1.65-1.78(m，2H)，1.78-1.88(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.40-3.58(m，4H)，4.60(s，1H)，7.45(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.05(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝333HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.4％。
实施例I74.1R1＝3-氧-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[4-甲基-5-(3-氧-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺向化合物I74(0.15mmol，50mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，加入过钌酸四丙铵(0.5％mol，3mg)、4-甲基吗啉-N-氧化物(0.22mmol，28mg)和分子筛(500mg/mol，75mg)，将混合物在室温下搅拌过夜。将此混合物通过硅胶垫过滤(用100/0至95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱)，使滤液减压浓缩，用乙醚洗涤，得到纯产品。
产率＝18％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.63-1.82(m，2H)，1.89-2.10(m，2H)，2.21-2.50(m，4H)，3.15-3.30(m，1H)，3.52(s，3H)，7.45(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.98(dd，2H)，8.08(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝331HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.7％。
实施例I75R1＝3，3-二氟-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-(3，3-二氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺向I52-b(0.318mmol，100mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，加入过钌酸四丙铵(0.5％mol，6mg)、4-甲基吗啉-N-氧化物(0.477mmol，56mg)和分子筛(500mg/mol，160mg)，将混合物在室温下搅拌3小时，通过硅胶过滤(用100/0至60/40的环己烷/乙酸乙酯洗脱)，减压浓缩，得到4-[4-甲基-5-(3-氧-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈。
产率＝90％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.60-1.80(m，2H)，1.87-2.10(m，2H)，2.21-2.30(m，3H)，2.55-2.60(m，1H)，3.15(s，1H)，3.52(s，3H)，7.82(dd，2H)，7.92(dd，2H)。
向此酮(0.288mmol，90mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，加入脱氧氟(deoxo-fluor)(0.49mmol，90μl)的二氯甲烷(1ml)和乙醇(0.346mmol，5μl)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入NaHCO3饱和溶液中(pH＝7)，水层用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物通过硅胶色谱法(用100/0至80/20的环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)提纯，得到纯二氟化合物4-[5-(3，3-二氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈。
产率＝12％1H-RMN(400MHz，DMSO)δppm1.40-1.55(m，2H)，1.78-1.90(m，4H)，1.95-2.09(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.55(s，3H)，7.82(dd，2H)，7.92(dd，2H)。
向此二氟衍生物(0.036mmo1，12mg)的乙醇(1.6ml)溶液中，加入Na2CO3[3N](0.6mmol，200μl)溶液和30％H2O2水溶液(150μl)，将混合物在40℃下搅拌过夜。然后加入30％H2O2水溶液(130μl)，将溶液在40℃下搅拌12小时。使混合物减压浓缩。残留物在水中洗几遍，过滤，用醚洗涤，真空干燥，得到所要化合物。
产率＝40％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.33-1.53(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.90-2.05(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.55(s，3H)，7.48(s，1H)，7.72(dd，2H)，7.96(dd，2H)，8.08(s，1H)MS(m/z)/M+1＝353HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.7％。
实施例I76R1＝(1R*，3R*)-3-氟-环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-((1R*，3R*)-3-氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺在-15℃氮气氛下向I52-b(1.59mmol，500mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中滴加三氟化4-吗啉硫(3.18mmol，390μl)。将混合物在室温下温热30分钟，倒入NaHCO3饱和溶液中(pH＝7)。水相用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物通过硅胶色谱法(用100/0至70/30的环己烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到4-[5-(环己-3-烯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈和单氟中间体(4-[5-((反)-3-氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈)。
产率＝14％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.40-1.50(m，1H)，1.58-1.85(m，6H)，1.92-2.05(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.55(s，3H)，4.95(d，1H)，7.83(dd，2H)，7.95(dd，2H)。
向此氟中间体(0.2mmol，65mg)的乙醇(8.7ml)溶液中，加入Na2CO3[3N](2.61mmol，870μl)溶液和30％H2O2水溶液(705μl)，将混合物在40℃下搅拌过夜。然后加入30％H2O2水溶液(705μl)，将溶液在40℃下搅拌10小时。使混合物减压浓缩。残留物在水中洗几遍，过滤，用醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物I76。
产率＝58％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.35-1.52(m，1H)，1.52-1.90(m，6H)，1.90-2.08(m，1H)，2.93-3.08(m，1H)，3.55(s，3H)，5.00(d，1H)，7.50(s，1H)，7.78(dd，2H)，7.99(dd，2H)，8.10(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝335HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝96.6％。
实施例I77R1＝3-环己烯，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-[5-(环己-3-烯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺向来自方案I76的4-[5-(环己-3-烯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈(0.94mmol，280mg)的乙醇(41ml)溶液中，加入Na2CO3[3N](12.3mmol，4.1ml)溶液和30％ H2O2水溶液(3.33ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩。残留物在水中搅拌几小时，过滤，真空干燥，得到纯产品。
产率＝64％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.48-1.65(m，1H)，1.72-2.35(m，5H)，2.82-2.92(m，1H)，3.55(s，3H)，5.65(t，2H)，7.50(s，1H)，7.71(dd，2H)，7.95(dd，2H)，8.09(s，1H)MS(m/z)/M+1＝315HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝96.1％。
实施例I78R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-(1H-四唑-5-基)-苯基(1R*，3R*)-3-{3-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基]-环己醇向I52-a(1.27mmol，400mg)的甲苯(3ml)溶液中加入叠氮化钠(1.65mmol，108mg)和盐酸三乙胺(1.65mmol，228mg)，将混合物在回流下加热24小时。使反应混合物在室温下冷却，用HCl
溶液酸化，然后用NaHCO3饱和溶液在pH＝6-7下碱化。水相用二氯甲烷萃取，有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物在硅胶柱上用含0至20％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱色谱分离，得到标题化合物。
产率50％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.30-1.70(m，8H)，3.00-3.15(m，1H)，3.50(s，3H)，3.85-3.98(m，1H)，4.40(s，1H)，7.75(dd，2H)，8.10(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝358HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I79R1＝3-(6-羟基)-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-羟基-苯甲酸用适合的中间体和试剂用乙醇作溶剂通过I3中所述方法制备标题化合物。残留物在硅胶上用含0至7％甲醇的二氯甲烷洗脱色谱分离两遍。分离出的产品用水洗涤，得到所要产品。
产率＝9.7％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.62(s，3H)，6.80(t，1H)，7.12(d，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.59(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝362/364.
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.36％。
实施例I80R1＝3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基3-[5-(4-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸将高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3c)(4.873mmol，1.70g)、3-氨基苯甲酸(4.87mmol，0.668g)和三乙胺(4.873mmol，0.679ml)的乙醇(20ml)悬浮液回流3.5小时。冷却时，滤出生成的固体，用冷EtOH和醚洗涤。固体在减压下干燥，得到1.25g预期化合物。
产率＝76.2％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.87(s，3H)，7.39-7.42(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.70(s，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.96-8.00(d，2H)，8.00-8.04(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝337/338HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝93.22％。
实施例I80.1R1＝3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺3-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸在0℃下将浓硫酸(19.8mmol，1.06ml)和水(0.13ml)分别加至I80(0.595mmol，0.200g)中，将反应混合物在80℃加热1小时30分钟。然后向混合物中加冰，滤出生成的沉淀，在硅胶上用乙酸/二氯甲烷/甲醇(1.5/85/13.5)混合物洗脱通过色谱法提纯。分离出的产品在甲醇中研成粉，滤出固体，真空干燥，得到标题产品。
产率＝34％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.76(s，3H)，7.30(d，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.62(s，1H)，7.67(d，1H)，7.80(d，2H)，7.99(d，2H)，8.09(s，1H)，12.90-13.02(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝355/356HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.37％。
实施例I81R1＝4-氟-3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)-苯基2-氟-5-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸用适合的试剂和1.0eq三乙胺通过实施例I4中所述方法(方案A)制备I81。使反应混合物浓缩，残留物通过硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱，再用二氯甲烷/MeOH/AcOH(98/1.8/0.2)混合物洗脱。
产率＝13％
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.19(s，3H)，3.57(s，3H)，7.11-7.19(m，2H)，7.31-7.34(m，1H)，3.50，7.79(d，2H)，7.85(d，2H)，13.08-13.14(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝408/409HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.3％。
实施例I82R1＝3-羧酸环己基，R2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)-苯基3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸用适合的试剂和1.0eq三乙胺通过实施例I4中所述方法制备I82。将混合物过滤，使滤液蒸干。残留物通过硅胶色谱法用CHCl3/MeOH(93/7)洗脱提纯，得到15mg所要产品。
产率＝1.52％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.02-1.24(m，4H)，1.58-1.70(m，3H)，1.80-1.86(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，3.06(s，3H)，3.36(s，3H)，7.70(d，2H)，7.82(d，2H)，11.82-11.90(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝395/396HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.76％。
实施例I83R1＝哌啶-1基，R2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)-苯基[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-哌啶-1-基胺向高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3b)(1.26mmol，0.5g)的乙醇(6ml)悬浮液中加入1-氨基哌啶(2.5mmol，0.3ml)，然后加入三乙胺(2.5mmol，0.4ml)，使混合物在70℃下保持3小时。使混合物减压浓缩。使残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤两遍，减压浓缩，在硅胶上通过色谱法提纯(99∶1 DCM/MeOH)，得到0.2g标题化合物。
产率＝45％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.46(s，2H)，1.68-1.71(m，4H)，2.77(s，4H)，3.07(s，3H)，3.65(s，3H)，7.81-7.83(dd，2H)，7.95-7.97(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝353.46.
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝97.4％。
实施例I84R1＝四氢-吡喃-4-基，R2＝甲基，R3＝4-(甲磺酰)-苯基[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺向高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3b)(0.7mmol，0.3g)的乙醇(4ml)悬浮液中加入4-氨基四氢吡喃(1.4mmol，0.3g)和三乙胺(3mmol，0.4ml)。使混合物在70℃下保持3小时，减压浓缩。使残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤两遍，减压浓缩，在硅胶上通过色谱法提纯(99∶1 DCM/MeOH)，用乙酸乙酯和庚烷洗涤，得到23mg预期化合物。
产率＝30％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.68-1.85(m，4H)，2.88-2.95(m，1H)，3.07(s，3H)，3.47-3.57(m，2H)，3.65(s，3H)，4.01-4.06(m，2H)，7.81(d，2H)，7.97(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝354.03HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝100％。
实施例I85R1＝3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-苯基3-[5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸使三氟甲磺酸1，3，4-噻二唑鎓(3d)(0.7mmol，0.3g)、三乙胺(2.1mmol，0.3ml)和3-乙酰氨基苯甲酸(0.6mmol，0.077g)的乙醇(20ml)悬浮液回流过夜。使混合物减压浓缩，在硅胶上通过色谱法提纯(95∶5 DCM/MeOH)，用MeOH洗涤，得到0.01g白色固体。
产率＝5％
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm2.06(s，3H)，2.71(s，3H)，7.26(d，1H)，7.47(t，1H)，7.60-7.70(m，6H)，10.18(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝368.95HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98％。
实施例I86R1＝反-4-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-苯基N-{4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺使反-4-氨基环己醇(0.28mmol，0.04g)、三乙胺(0.39mmol，0.06ml)和三氟甲磺酸3-甲基-2-甲硫基[1，3，4]噻二唑鎓(3d)(0.14mmol，0.05g)的混合物在乙醇(1ml)中回流过夜。使混合物减压浓缩。使残留物溶于二氯甲烷，水洗一遍，减压浓缩，在硅胶上通过色谱法提纯(95∶5DCM/MeOH)，得到0.014g白色固体。
产率＝30％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.23-1.38(m，4H)，1.76-1.86(m，4H)，2.06(s，3H)，2.45-2.60(m，1H)，4.52(d，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.47(m，3H)，7.58(d，2H)，7.68(d，2H)，10.15(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝346.87HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98.5％。
实施例I87R1＝(1R*，3S*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-苯基N-{4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺通过I86中所述方法(方案A)制备化合物I87。
将I87在硅胶上用AcOEt∶环己烷(80∶20)通过色谱法提纯，用MeOH洗涤，得到0.15g预期化合物。
产率＝20％
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.10-1.30(m，4H)，1.55-2.00(m，4H)，2.10(s，3H)，2.60(m，1H)，3.50(m，1H)，3.50(s，3H)，4.6(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.60(dd，2H)，10.15(s，1H).
M+1＝347.1。
实施例I88R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-苯基N-{4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺在氮气氛下向含4_分子筛(0.216g)、N-甲基吗啉氧化物(0.65mmol，0.76g)的I87(0.4mmol，0.15g)的DCM(2ml)悬浮液中，加入过钌酸四丙铵(10％摩尔当量，15mg)。将所得混合物搅拌过夜，过滤，用甲醇洗涤，减压浓缩。残留物在硅胶上用DCM∶MeOH(95∶5)通过色谱法提纯，得到0.1g酮中间体N-{4-[4-甲基-5-(3-氧-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺产率＝71％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.25(m，1H)，1.60-1.75(m，2H)，1.85-2(m，2H)，2.05(s，3H)，2.3(m，3H)，3.15(m，1H)，3.5(s，3H)，7.55(dd，2H)，7.70(dd，2H)，10.15(s，1H)。
在-70℃氮气氛下向此酮中间体(0.15mmol，0.05g)的THF(2ml)溶液中加入1M L-Selectride的THF溶液(0.2mmol，0.2ml)。使所得混合物经1小时升至室温，用二氯甲烷稀释，水洗，减压浓缩。残留物在硅胶上用AcOEt∶环己烷(80∶20)通过色谱法提纯，得到30mg预期产品。
产率＝60％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25-1.30(m，3H)，1.72-1.78(m，5H)，2.20(s，3H)，3.11-3.14(m，1H)，3.58(s，3H)，4.13(m，1H)，7.20(s，1H)，7.52-7.60(m，4H).
MS(m/z)/M+1＝347.21
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝98％。
实施例I89R1＝(1R*，3R*)-3-羟基-环己基，R2＝甲基，R3＝4-乙酰氨基-吡啶-3-基N-{5-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺通过实施例I4中所述方法(方案A)制备化合物I89。
向高氯酸1，3，4-噻二唑鎓(3e)(0.5mmol，2g)的乙醇(20ml)悬浮液中加入三乙胺(1.5mmol，2ml)，然后加入3-氨基环己醇(0.8mmol，0.9ml)，使混合物在70℃保持过夜，减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷，水洗两遍，减压浓缩，在硅胶上通过色谱法提纯(20∶80环己烷/EtOAc)，得到0.03g白色固体。
产率＝17％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.37-1.65(m，8H)，2.11(s，3H)，3.03-308(m，1H)，3.50(s，3H)，3.91-3.92(m，1H)，4.41(d，1H)，8.01-8.03(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.55(d，1H)，10.75(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝348.3HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.2％。
实施例I90R1＝3-氰基-苯基，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苄腈向I6.11(4.14mmol，1.43g)的吡啶(20ml)悬浮液中加入苯甲酰氯(8.28mmol，964μl)。将混合物在回流下加热2天。
在减压下使溶剂浓缩，使反应混合物再溶于NaHCO3水溶液，粗产物用二氯甲烷萃取。所述化合物在硅胶上通过色谱法提纯(用80/20至70/30的环己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到1.25g预期化合物(92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.8(s，3H)，7.40(d，1H)，7.48(s，1H)，7.52-7.60(m，4H)，7.73(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝327/329HPLC(uv纯度，λ＝245nm)＝99.4％。
实施例I90.1R1＝3-(1H-四唑-5-基)-苯基，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺将I90(1.22mmol，0.4g)、叠氮化钠(1.59mmol，0.1g)和盐酸三乙胺(1.59mmol，0.22g)在甲苯(7ml)中的混合物在氮气氛下于90℃下搅拌加热。冷却后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。向水层中加0.1N HCl水溶液直至pH呈酸性(注意！必须在充分通风的通风橱下进行)。滤出沉淀，用醚洗涤，使所得化合物在含有几滴甲醇的二氯甲烷中结晶，得到0.1g所要化合物。
产率24％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.8(s，3H)，7.28(d，1H)，7.55(d，2H)，7.60(t，1H)，7.70-7.77(m，4H)MS(m/z)/M+1＝370/372HPLC(uv纯度，λ＝245nm)＝99.7％。
实施例I90.2R1＝3-(N-羟基脲酰(carbamimidoyl))-苯基，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-N-羟基-苄脒向乙醇(13ml)中的I90(1.53mmol，0.5g)和盐酸羟胺(2.29mmol，0.156g)的混合物中加入溶于最少量水的氢氧化钠(2.29mmol，0.09g)。将反应混合物在搅拌下加热回流24小时。冷却后，滤出沉淀，用乙醇洗涤，在45℃下真空干燥，得到0.54g所要化合物。
产率98％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.8(s，3H)，5.76(bs，2H)，7.05(dd，1H)，7.34-7.4(m，3H)，7.54(d，2H)，7.70(d，2H)，9.6(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝360/362HPLC(uv纯度，λ＝245nm)＝97.3％。
实施例I90.3R1＝3-(5-羟基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基，R2＝甲基，R3＝4-氯-苯基3-{3-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-5-醇将I90.2(2.78mmol，0.1g)和1，1′-碳酰二咪唑(5.56mmol，0.9g)的混合物在无水THF(2ml)中加热回流5小时。冷却后，使反应混合物浓缩，倒入水中。加入二氯甲烷，滤出沉淀，用甲醇洗涤。所得混合物在硅胶上通过色谱法提纯(洗脱剂二氯甲烷/甲醇98/2 +1％乙酸)，得到0.03g所要产品。
产率28％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.8(s，3H)，7.20(dt，1H)，7.50-7.55(m，5H)，7.70(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝386/388HPLC(uv纯度，λ＝245nm)＝98.2％。
实施例I方案C实施例I91R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-甲基-4-溴-苯基[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺用适合的中间体和试剂通过实施例I18中所述方法(方案C)制备I91。
产率＝50.4％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21-1.51(m，5H)，1.64-1.70(m，1H)，1.78-1.89(m，4H)，2.38(s，3H)，2.56-2.64(m，1H)，3.55(s，3H)，7.28(d，1H)，7.47(s，1H)，7.54(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝366/368。
实施例I91.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-甲基-4-氰基-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲基-苄腈向I91(7.370mmol，2.7g)的N-甲基-2-吡咯烷酮(17ml)溶液中加入氰化铜(13.267mmol，1.19g)，将混合物在回流下加热3小时。在室温下使混合物冷却，用氨水(2N)溶液碱化，在室温下搅拌10小时。然后将所述悬浮液通过硅藻土过滤，水层用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后减压浓缩。残留物在硅胶上通过色谱法提纯，用含0至1％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱。
产率＝54.81H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.22-1.59(m，5H)，1.64-1.67(m，1H)，1.77-1.87(m，4H)，2.57-2.67(m，4H)，3.60(s，3H)，7.52(d，1H)，7.56(s，1H)，7.63(d，1H)。
实施例I91.2R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-甲基-4-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺向I91.1(0.320mmol，0.1g)的乙醇(17ml)溶液中加入3N碳酸钠水溶液(3.424mmol，1.14ml)，然后加入过氧化氢溶液(5.6ml)。将所述悬浮液在室温下搅拌2天，然后在40℃下加热8小时。将混合物倒入Na2S2O5溶液中，蒸干，然后将粗产物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有以用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。
产率70％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.22-1.51(m，5H)，1.60-1.68(m，1H)，1.81-1.91(m，4H)，2.52(s，3H)，2.59-2.69(m，1H)，3.60(m，3H)，5.64-5.83(b，2H)，7.49(s，2H)，7.48(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝331/332.
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)97.28％。
实施例I92R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-溴-3-甲氧基-苯基[5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-环己基-胺在50℃下向3-羟基苯甲酸(14.480mmol，2g)在乙酸(14.5ml)和硫酸(1.5ml)中的混合物中，加入溴(15.204mmol，0.780ml)的乙酸(7.2ml)溶液，在100℃下搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，用水稀释。水层用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到4-溴-2-羟基-苯甲酸(产率＝100％)。
向4-溴-3-羟基苯甲酸(14.480mmol，2.600g)的丙酮(180ml)溶液中，加入碳酸钾(62.988mmol，8.710g)和硫酸二甲酯(31.422mmol，2.970ml)。在室温下搅拌反应30分钟，蒸干。然后将残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。收集的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶上用含0至20％乙酸乙酯的环己烷洗脱通过色谱法分离4-溴-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(产率＝47％)。
向4-溴-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.875mmol，1.676ml)在1/1的THF/MeOH混合物(15ml)中的溶液中，加入氢氧化锂(7.553mmol，0.180g)，在室温下搅拌反应过夜，然后使挥发分蒸馏。残留物用水稀释，用HCl(1N)溶液酸化，搅拌1小时。滤出生成的沉淀，用水和石油醚洗涤，得到4-溴-3-甲氧基-苯甲酸(产率＝56％)。
由4-溴-3-甲氧基苯甲酸通过实施例I17中所述方法(方案C)制备标题化合物。在此特殊情况下，将三氟甲磺酸甲酯(1.2eq)一次加入，碱性的水层用DCM萃取。粗产物在硅胶上用含0至10％乙酸乙酯的环己烷洗脱色谱分离。所得油在乙醚中研磨，过滤分离出生成的白色固体。
产率＝26％(2步的总产率)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.46(m，5H)，1.60-1.68(m，1H)，1.77-1.88(m，4H)，2.58-2.68(m，1H)，3.59(s，3H)，3.96(s，3H)，7.02(d，1H)，7.22(s，1H)，7.53(d，1H)。
实施例I92.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-甲氧基-4-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺通过实施例I91-1中所述方法使I92与氰化铜反应，使生成的中间体按以下方法转变成I92.1
向此物质(0.9134mmol，0.300g)在乙醇(50ml)中的均匀溶液中，加入碳酸钠[3N]溶液(9.773mmol，3.258ml)和过氧化氢(13.3ml)，在40℃下加热反应1.5天。将混合物倒入Na2S2O5饱和溶液中，使溶液减压浓缩。残留物用水稀释，用二氯甲烷萃取，有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸干。粗产物在硅胶上用含0至4％甲醇的二氯甲烷洗脱通过色谱法提纯。
产率25％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.50(m，5H)，1.76-1.88(m，4H)，2.59-2.69(m，1H)，3.60(s，3H)，4.02(s，3H)，5.80-5.90(b，1H)，7.25(d，1H)，7.34(s，1H)，7.62-7.67(b，1H)，8.23(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝347/348HPLC(uv纯度，λ＝214nm)97.61％。
实施例I92.2R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-羟基-4-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-羟基-苯甲酰胺在-78℃氮气氛下向I92.1和碘化四正丁铵(0.433mmol，0.160g)在无水二氯甲烷(2ml)中的混合物中，加入1N BCl3的二氯甲烷溶液(0.433mmol，0.433ml)，将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌1小时30分钟。然后加入1NBCl3的二氯甲烷溶液(0.433mmol，0.433ml)。在室温下再搅拌1小时30分钟后，用水熄灭反应，用碳酸氢钠饱和溶液碱化，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸干。残留物在硅胶上用含0至4％甲醇的二氯甲烷洗脱色谱分离，得到所要产品。
产率＝26％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21-1.50(m，5H)，1.63-1.70(m，1H)，1.80-1.90(m，4H)，2.58-2.68(m，1H)，3.60(s，3H)，5.70-6.20(b，2H)，7.18(s，1H)，7.24(d，1H)，7.38(d，1H)，12.25(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝333/334HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.54％。
实施例I93R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-硝基-4-甲氧基羰基-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-硝基-苯甲酸甲酯用适合的中间体和试剂通过实施例I21中所述方法(方案C)制备I93。在此特殊情况下，不使用三乙胺，用NaHCO3饱和溶液处理后过滤分离出预期产品。
产率＝77％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.48(m，5H)，1.64-1.70(m，1H)，1.80-1.90(m，4H)，5.58-5.66(m，1H)，3.63(s，3H)，3.82(s，3H)，7.80-7.84(m，2H)，8.11(s，1H)。
实施例I93.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氨基-4-甲氧基羰基-苯基2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯向I93(1.328mmol，0.500g)的乙醇(20ml)溶液中，加入二水合氯化锡(6.641mmol，1.495g)，将混合物在回流下加热5小时，然后使之在室温下静置过夜。使混合物蒸干，粗产物用碳酸钠饱和溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物在硅胶上用含0至2％甲醇的二氯甲烷洗脱色谱分离，得到所要化合物。
产率65％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21-1.49(m，5H)，1.60-1.69(m，1H)，1.80-1.90(m，4H)，2.58-2.67(m，1H)，3.60(s，3H)，3.89(s，3H)，5.77-5.83(b，2H)，7.88-7.92(m，2H)，7.89(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝347/349
HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.31％。
实施例I93.2R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-乙酰氨基-4-甲氧基羰基-苯基2-乙酰氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸甲酯在0℃下向I93.1(0.144mmol，0.05g)的无水甲苯(2ml)悬浮液中加入三乙胺(0.150mmol，0.015ml)和乙酸酐(0.160mmol，0.015ml)。在室温下搅拌反应3天，再加入5.4当量的乙酸酐和三乙胺。在室温下搅拌2天后，使混合物蒸干，残留物在硅胶上用含0至1％甲醇的二氯甲烷洗脱色谱分离。
产率＝89％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21-1.49(m，5H)，1.60-1.67(m，1H)，1.76-1.88(m，4H)，2.28(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，3.60(s，3H)，3.93(s，3H)，7.45(d，1H)，8.03(d，1H)，8.98(s，1H)，11.10(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝389/390HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.93％。
实施例I93.3R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氨基-4-苯甲酰胺2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺按实施例I37.3中所述方法使I93改性提供所述酰胺衍生物，总产率为84％。如实施例I93.1中所述使硝基还原得到I93.3。在此特殊情况下，用碳酸钠饱和溶液使反应混合物碱化，然后蒸馏。使粗产物在水中稀释，用二氯甲烷萃取。水相用盐水饱和，再用乙酸乙酯萃取，有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸干，所得残留物在硅胶上通过两次色谱分离进行提纯，第一次用二氯甲烷/甲醇(93/7)洗脱，第二次提纯用含0至40％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱。
产率＝10％
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.27-1.40(m，5H)，1.56-1.62(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，2.58-2.65(m，1H)，3.50(s，3H)，6.73-6.78(m，3H)，7.00(s，1H)，7.10-7.20(b，1H)，7.61(d，1H)，7.75-7.85(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝332/333HPLC(uv纯度，λ＝214nm)95.83％。
实施例I93.4R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-7-基7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮将I93.1(1.443mmol，0.500g)和甲酰胺(4ml)的混合物在回流下加热搅拌2小时，然后在室温下冷却。将混合物用水稀释，过滤收集沉淀。将所述沉淀用水和石油醚洗涤，在硅胶上通过色谱法提纯，用含0至3％甲醇的二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(93/7)常液洗脱。
产率＝20％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.40(m，5H)，1.55-1.64(m，1H)，1.70-1.83(m，4H)，2.63-2.71(m，1H)，3.56(s，3H)，7.73(s，1H)，7.00(s，1H)，7.80(d，1H)，8.12-8.19(m，3H)，12.30-12.40(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝342/343HPLC(uv纯度，λ＝214nm)95.19％。
实施例I93.5R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氨基-喹唑啉-7-基7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹唑啉-4-基胺使I93.4(0.264mmol，0.090g)、亚硫酰氯(2ml)和催化量的二甲基甲酰胺的混合物回流2小时，然后在减压下使溶剂蒸馏。向此残留物中加入NH3(0.5N)的二噁烷溶液(4ml)，将混合物在密封的管内于80℃加热4天。然后使混合物蒸干，粗产物在乙酸溶液(0.1ml AcOH在10mmol H2O中)稀释，用二氯甲烷萃取除去杂质。水相用NaOH(0.1N)溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到所要产品。
产率＝7.5％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29-1.50(m，5H)，1.60-1.69(m，1H)，1.79-1.90(m，4H)，2.65-2.72(m，1H)，3.65(s，3H)，5.60-5.70(b，2H)，7.75(d，1H)，7.90(s，1H)，7.98(d，1H)，8.67(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝341/343HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.99％。
实施例I93.6R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝2，4-二氧-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-7-基7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮向I93.3的THF(4ml)溶液中加入碳酰二咪唑(0.464mmol，0.080g)，在回流下加热反应过夜。加入碳酰二咪唑(0.464mmol，0.080g)，使混合物保持回流24小时。然后使溶剂蒸馏，残留物在硅胶上通过色谱法提纯，用含15至30％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱。使色谱分离后的产品溶于乙酸乙酯，有机层用水洗涤。收集的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸干，得到标题产品。
产率＝13.3％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.28-1.39(m，5H)，1.56-1.64(m，1H)，1.72-1.82(m，4H)，2.62-2.67(m，1H)，3.54(s，3H)，7.41-7.43(m，2H)，7.94(d，1H)，11.17(s，1H)，11.36(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝358/359HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.70％。
实施例I94R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-甲氧基-4-氨磺酰-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺用适合的中间体和试剂通过实施例I19中所述方法(方案C)制备标题化合物。残留物在硅胶上通过色谱法提纯，用含0至2％甲醇的二氯甲烷洗脱。
产率＝59％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21-1.49(m，5H)，1.63-1.69(m，1H)，1.77-1.87(m，4H)，2.59-2.67(m，1H)，3.60(s，3H)，4.06(s，3H)，5.02(s，2H)，7.20(d，1H)，7.40(s，1H)，7.90(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝384/386HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.99％。
实施例I95R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-甲氧基-3-氨磺酰-苯基5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺用适合的中间体和试剂通过实施例I18中所述方法(方案C)制备标题化合物。
在此特殊情况下，将萃取和蒸馏后所得残留物用甲醇研磨，滤出沉淀，通过硅胶色谱法提纯，用环己烷/乙酸乙酯(1/1)混合物洗脱。
产率＝9％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30-1.50(m，5H)，1.62-1.70(m，1H)，1.80-1.90(m，4H)，2.58-2.65(m，1H)，3.58(s，3H)，4.02(s，3H)，5.10(s，2H)，7.09(d，1H)，7.80(d，1H)，8.12(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝383/384HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.38％。
实施例I96R1＝3-甲氧羰基-苯基，R2＝甲基，R3＝3-氰基-苯基3-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸甲酯向7j(1.25mmol，0.42g)的无水二噁烷(14ml)溶液中，加入三氟甲磺酸甲酯(1.5mmol，142μl)。所得混合物在室温下搅拌24小时。向此溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.45mmol，43μl)以确保反应完全。减压蒸馏除去溶剂，所得残留物用NaHCO3饱和水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过2次相继的快速色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5和环己烷/乙酸乙酯90/10)提纯，得到所要化合物0.23g(产率53％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.75(s，3H)，3.86(s，3H)，7.34(d，1H)，7.54(t，1H)，7.61(s，1H)，7.67-7.70(m，2H)，7.94(d，1H)，8.02(d，1H)，8.12(s，1H).
MS(m/z)/M+1351/353。
实施例I96.1R1＝3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝3-氰基-苯基3-[5-(3-氰基苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸将I96(3mg，8.56mmol)和氢氧化钾(1N水溶液，12.8mmol，12.8ml)的混合物在四氢呋喃(90ml)中于室温下搅拌过夜。将反应混合物在回流下加热1小时。冷却后，使反应混合物浓缩，加水(2ml)，然后加入HCl溶液(1N水溶液，12.8mmol，12.8ml)。过滤收集沉淀，相继用水和醚洗涤，然后于45℃下真空干燥。将所述化合物通过快速色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇99/1+1％乙酸)提纯，得到2.38g标题产品。
产率83％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.8(s，3H)，7.31(d，1H)，7.51(t，1H)，7.61(s，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.93(d，1H)，8.01(d，1H)，8.11(s，1H)，13.06(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝337/338HPLC(uv纯度，λ＝245nm)99.6％。
实施例I97R1＝3-甲氧羰基-苯基，R2＝甲基，R3＝2-吡啶基3-[3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]苯甲酸甲酯向7k(1.76mmol，0.55g)的无水二噁烷(14ml)和三乙胺(1.76mmol，264μl)溶液中，加入三氟甲磺酸甲酯(1.76mmol，199μl)。将所得混合物搅拌24小时。向此溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.53mmol，60μl)和三乙胺(0.53mmol，79.2μl)使反应完全。减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用NaHCO3饱和水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上过滤提纯(洗脱剂二氯甲烷)，得到所要化合物。
产率28％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，7.35(dd，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.64-7.68(m，2H)，7.96-8.00(m，2H)，8.58(d，1H).
MS(m/z)/M+1327/329。
实施例I97.1R1＝3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝2-吡啶基3-[3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸将I97(16g，0.49mmol)和氢氧化钾(1N水溶液，0.58mmol，0.58ml)的混合物在四氢呋喃(3ml)中于室温下搅拌48小时。将反应混合物在回流下加热2小时。冷却后，使反应混合物浓缩，加水(5ml)，水层用二氯甲烷萃取，用HCl溶液(0.1N水溶液)中和。过滤收集沉淀，相继用水和醚洗涤，然后在45℃下真空干燥，得到0.08g标题产品。
产率54％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.8(s，3H)，7.31(d，1H)，7.47-7.49(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，7.96-7.98(m，2H)，8.58(d，1H)MS(m/z)/M+1＝313/314/315HPLC(uv纯度，λ＝245nm)97.6％。
实施例I98R1＝3-苯甲酸，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-氨磺酰-苯基3-[5-(4-氯-3-氨磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸用适合的中间体和试剂通过实施例I96.1中所述方法制备I98。在此特殊情况下，用三乙胺使所述酯中间体碱化。在硅胶上用乙酸乙酯/环己烷(15/85)洗脱通过色谱法分离标题产品。
产率＝19％(两步)1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm3.73(s，3H)，3.85(s，3H)，7.35(d，1H)，7.54(t，1H)，7.62(s，1H)，7.70-7.80(m，4H)，7.86(d，1H)，8.24(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝439/441。
然后，将氢氧化钾(1.139mmol，1.14ml)的溶液(1N)加至所述酯衍生物(0.456mmol，0.2g)的THF(5ml)溶液中，将混合物搅拌过夜。使反应混合物蒸干，残留物在乙醇中稀释，用HCl的乙醇(0.165ml)溶液(6.9N)酸化。将混合物在RT下搅拌5小时，在减压下使溶剂蒸馏。粗产物在硅胶上色谱分离，用含5至25％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱。使分离出的产物溶于THF，通过硅胶填料过滤，使滤液蒸干，得到所要产品。
产率＝37％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.74(s，3H)，7.24(d，1H)，7.45(t，1H)，7.62(s，1H)，7.66(d，1H)，7.73-7.80(m，3H)，7.84(d，1H)，8.23(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝425/427HPLC(uv纯度，λ＝214nm)94.86％。
实施例I方案D实施例I99R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氰基-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈通过实施例I15中所述方法(方案D)制备化合物I99。
在70℃下向4-氰基苯甲酸(74.8mmol，11g)、2-甲基氨基硫脲5a(74.8mmol，13.42g)在无水二噁烷(110ml)中的混合物中，加入POCl3(89.65mmol，76.76ml)，将混合物在95℃下加热4小时。通过减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用NaHCO3饱和溶液在pH8-7下碱化。水相用二氯甲烷萃取。有机层用水和NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸馏，所得残留物通过硅胶色谱法提纯(用最终比例为90/10的环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到8.5g标题化合物。
产率42％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.40(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.83(m，4H)，2.57-2.70(m，1H)，3.55(s，3H)，7.82(dd，2H)，7.93(dd，2H)。
实施例I99.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(1H-四唑-5-基)-苯基环己基{3-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-胺向I99(1.67mmol，500mg)的甲苯(2ml)溶液中，加入叠氮化钠(2.18mmol，300mg)和盐酸三乙胺(2.18mmol，300mg)，将混合物在回流下加热24小时。在室温下使反应混合物冷却，用HCl
溶液酸化，然后用NaHCO3饱和溶液在pH＝6-7下碱化。水相用乙酸乙酯萃取，有机层用NaCl饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物在硅胶柱上用含0至20％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱色谱分离，得到标题化合物。
产率61％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.42(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.85(m，4H)，2.60-2.72(m，1H)，3.55(s，3H)，7.85(dd，2H)，8.13(dd，2H)MS(m/z)/M+1＝341/342HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例I100R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-硝基-苯基环己基-[3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺用适合的试剂如实施例I15(方案D)中所述制备I100。粗产物通过硅胶色谱法用含0至10％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱提纯。
产率40％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.20-1.40(m，5H)，1.57-1.64(m，1H)，1.72-1.83(m，4H)，2.61-2.91(m，1H)，3.56(s，3H)，7.89(d，2H)，8.29(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝319/320。
实施例I100.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氨基-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯胺在70℃下将二水合氯化锡(93.278mmol，20.987g)加至I100(18.656mmol，5.940g)的乙醇溶液中，使混合物回流1小时30分钟。然后将混合物在硅藻土上过滤，使滤液蒸干。粗产物用碳酸氢钠饱和溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸干。残留物用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物通过硅胶填料过滤。
产率＝62％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.19-1.37(m，5H)，1.56-1.63(m，1H)，1.70-1.80(b，4H)，2.56-2.74(m，1H)，3.44(s，3H)，5.60(s，2H)，6.58(d，2H)，7.29(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝289/290HPLC(uv纯度，λ＝214nm)97.61％。
实施例I100.2R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-氰基-N′-(2-二甲氨基乙基)羧亚酰胺酰胺(carboximidamide))-苯基5-(4-(N-氰基-N′-(2-二甲氨基乙基)-羧亚酰胺酰胺(carboximidamide))-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺在70℃下向氰基碳亚氨酸二苯酯(diphenylcyanocarbonimidate)(0.364mmol，0.087mmol)的乙腈(1ml)溶液中，加入I100.1(0.347mmol，0.1g)，将反应混合物在80℃下加热15小时。加入1eq.碳亚氨酸酯，使混合物在80℃再保持5小时，然后使挥发分蒸发。残留物与乙醇(2ml)和N，N-二甲基乙二胺(0.34mmol，0.038mg)混合。将混合物在室温下搅拌15小时，在回流下加热5小时。冷却至室温时，滤出生成的沉淀，通过硅胶色谱法用含2至5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱提纯。
产率＝32％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.16-1.41(m，5H)，1.50-1.70(m，1H)，1.80-1.91(m，4H)，2.35(s，6H)，2.50-2.60(m，3H)，3.31-3.38(m，2H)，3.55(s，3H)，6.00-6.10(b，1H)，7.30(d，2H)，7.52(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝427/428HPLC(uv纯度，λ＝214nm)97.23％。
实施例I100.3R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-乙酰胺-苯基N-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺在0℃下在三乙胺(0.361mmol，0.051ml)存在下向I100.1(0.347mmol，0.1g)的无水甲苯(3ml)溶液中，加入乙酸酐(0.382mmol，0.036ml)，将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后浓缩至干。残留物与碳酸氢钠饱和溶液混合，然后用二氯甲烷萃取所述含水混合物。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱提纯。
产率＝22％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.22-1.45(m，5H)，1.58-1.68(m，1H)，1.80-1.88(m，4H)，2.21(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)，3.60(3H，s)，7.20(s，1H)，7.52-7.62(m，4H).
MS(m/z)/M+1＝331∶332HPLC(uv纯度，λ＝214nm)95.24％。
实施例I100.4R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(双-乙磺酰-氨基)-苯基噻二唑-2-亚基]-环己基-胺在0℃下向有三乙胺(0.520mmol，0.072ml)的I100.1(0.347mmol，0.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入氯磺酰氯(0.590mmol，0.057ml)，将混合物在室温下搅拌4小时30分钟，然后在减压下蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱提纯。
产率＝76％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.52(m，11H)，1.61-1.68(m，1H)，1.80-1.89(m，4H)，2.59-2.68(m，1H)，3.58-3.64(m，7H)，7.40(d，2H)，7.70(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝473/475HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.68％。
实施例I100.5R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(1-(2-二甲氨基乙基)氨基-2-硝基-乙烯基氨基)-苯基[5-(4-(1-(2-二甲氨基乙基)氨基-2-硝基-乙烯基氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺在75℃下向1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(1.041mmol，0.172g)的乙腈(1ml)溶液中，加入I100.1(0.347mmol，0.1g)，在回流下加热反应7小时。然后使反应混合物蒸发至干，粗产物通过硅胶色谱法用含0至5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱提纯，得到所要中间体(0.09g，产率64％)。
将乙二胺(0.133mmol，0.017ml)和此中间体(0.111mmol，0.045g)在乙醇(2ml)中的混合物在回流下加热3小时。使混合物减压浓缩，所得残留物通过硅胶色谱法用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱提纯。
产率＝90％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.23-1.49(m，5H)，1.65-1.70(m，1H)，1.78-1.88(m，4H)，2.45(s，6H)，2.57-2.71(m，3H)，3.51-3.61(m，5H)，6.66(s，1H)，7.09(d，2H)，7.60(d，2H)，10.55-10.62(b，1H)，12.28-12.40(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝446/447HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.34％。
实施例I100.6R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(1-氨基-2-硝基-乙烯基氨基)-苯基(E)-N1-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-2-硝基-乙烯-1，1-二胺用氨(2N)的甲醇溶液(80eq)代替乙二胺通过实施例I100.5中所述方法制备标题产品。
在硅胶上通过色谱法用含2至4％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱分离所要产品。
产率＝83％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.47(m，5H)，1.62-1.67(m，1H)，1.76-1.87(m，4H)，2.60-2.66(m，1H)，3.60(m，3H)，6.70(s，1H)，7.24(d，2H)，7.67(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝375/376HPLC(uv纯度，λ＝214nm)94.09％。
实施例I100.7R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-氰基-N′-甲基-羧亚酰胺酰胺(carboximidamide))-苯基[5-(N-氰基-N′-甲基-4-羧亚酰胺酰胺(carboximidamide)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺在70℃下向氰基碳亚氨酸二苯酯(diphenylcyanocarbonimidate)(0.364mmol，0.087mmol)的乙腈(1ml)溶液中，加入I100-1(0.347mmol，0.1g)，将反应混合物在80℃下加热15小时。加入1eq.氰基碳亚氨酸二苯酯，使混合物搅拌5小时。使混合物减压浓缩得到所述中间体，在不进一步提纯的情况下使用。将所述中间体(0.416mmol，0.300g)在甲胺的MeOH溶液(2N)(32.890mmol，16.64ml)中回流18小时，然后使之在室温下静置2天。使混合物蒸干，残留物通过硅胶色谱法用含0至4％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱提纯，得到所要产品。
产率＝29％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.45(m，5H)，1.62-1.67(m，1H)，1.76-1.87(m，4H)，2.57-2.67(m，1H)，2.90(d，3H)，3.60(m，3H)，4.90-5.01(b，1H)，7.17-7.28(m，3H)，7.69(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝370/371HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.99％。
实施例I100.8R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-(N-氰基-N′-氨基-羧亚酰胺酰胺(carboximidamide))-苯基[5-(N-氰基-N′-氨基-4-羧亚酰胺酰胺(carboximidamide)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺用相同的中间体(0.416mmol，0.300g)和氨的甲醇溶液(2N)(32.89mmol，16.64ml)通过实施例I100.7中所述方法制备标题产品。所要产品在硅胶上用含0至7％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝67％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.46(m，5H)，1.60-1.66(m，1H)，1.78-1.88(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.58(m，3H)，6.10(s，2H)，7.42(d，2H)，7.55(d，2H)，8.71(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝356/357HPLC(uv纯度，λ＝214nm)97.39％。
实施例I100.9R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-乙磺酰氨基-苯基乙磺酸[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺在0℃下将乙磺酰氯(0.416mmol，0.040ml)加至I100.1(0.347mmol，0.1g)的二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时，然后用碳酸氢钠饱和溶液碱化。收集有机层，在减压下浓缩。使粗产物与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(2.690mmol，0.445g，10eq)在回流下在乙腈(5ml)中反应24小时。然后在减压下使溶剂蒸馏，残留物通过硅胶色谱法用含0至10％甲醇的二氯甲烷洗脱提纯。
产率＝15％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24-1.44(m，8H)，1.62-1.68(m，1H)，1.78-1.87(m，4H)，2.59-2.65(m，1H)，3.14-3.19(q，2H)，3.60(s，3H)，6.44(s，2H)，7.23(dd，2H)，7.61(dd，2H).
MS(m/z)/M+1＝381/383HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.22％。
实施例I100.10R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-脲基-苯基[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-脲向I100.1(0.348mmol，0.100g)的THF(1ml)溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.416mmol，0.488ml)，将混合物在室温下搅拌10小时，加水。有机层用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸干。粗产物在硅胶上用含0至4％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱通过色谱法提纯。
产率＝13％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.24-1.39(m，5H)，1.53-1.57(m，1H)，1.69-1.80(m，4H)，2.57-2.65(m，1H)，3.47(s，3H)，5.92(s，2H)，7.50(s，4H)，8.79(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝332/333HPLC(uv purity，λ＝214nm)92.50％。
实施例I100.11R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-苯基1-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲在0℃下向有三乙胺(1.041mmol，0.145ml)的I100.1(0.348mmol，0.100g)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中，加入光气溶液(20％甲苯溶液)(1.024mmol，0.487ml)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后使之升至室温1小时，加入N，N-二甲基乙二胺(0.694mmol，0.076ml)。在室温下搅拌20小时后，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液碱化，再用二氯甲烷萃取。有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下蒸发。残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物洗脱进行色谱分离，得到标题产品。
产率＝11％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.50(m，5H)，1.70-1.75(m，1H)，1.78-1.90(m，4H)，2.33(s，6H)，2.58-2.68(m，3H)，3.30-3.40(b，2H)，3.60(s，3H)，5.37-5.47(b，1H)，7.40(d，2H)，7.55(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝403/404HPLC(uv纯度，λ＝214nm)99.99％。
实施例I101R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氯-4-氨磺酰-苯基2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺用适合的中间体和试剂通过实施例I15中所述方法(方案D)制备标题化合物。
在硅胶上用含0至30％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法分离所要产品。
产率23％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21-1.49(m，5H)，1.60-1.69(m，1H)，1.79-1.87(m，4H)，2.59-2.69(m，1H)，3.60(m，3H)，5.10(s，2H)，7.58(d，1H)，7.80(s，1H)，8.10(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝388/389HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.32％。
实施例I102R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氯-4-甲氧羰基-苯基2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯用适合的中间体和试剂通过实施例I15中所述方法(方案D)制备I102。在硅胶上用含0至7％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱通过色谱法分离所要产品。(产率12％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21-1.48(m，5H)，1.60-1.67(m，1H)，1.78-1.87(m，4H)，2.58-2.66(m，1H)，3.60(s，3H)，4.93(s，3H)，7.55(d，1H)，7.71(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例I102.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝3-氯-4-苯甲酰胺2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺向I102(0.391mmol，0.147g)在THF/MeOH(2ml)混合物(1/1)中的溶液中，加入氢氧化锂(0.430mmol，0.010g)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。加入氢氧化锂(0.430mmol，0.010g)，搅拌反应24小时，然后蒸干。粗产物用HCl溶液(1N)酸化，在室温下搅拌3小时，然后使混合物浓缩至干。
将甲苯(5ml)加至所述残留物(0.273mmol，0.120g)中，再加入亚硫酰氯(0.820mmol，0.598ml)，将混合物在回流下加热过夜，然后在减压下使挥发分蒸馏。残留物倒入THF(5ml)中，冷却至0℃，然后加入浓氨溶液(6.833mmol，0.448ml)。在室温下搅拌反应3小时，然后使溶剂蒸馏。残留物在硅胶上用含0至1％甲醇的二氯甲烷洗脱通过色谱法提纯。
产率63％(总)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.48(m，5H)，1.62-1.69(m，1H)，1.79-1.88(b，4H)，2.58-2.67(m，1H)，3.60(m，3H)，5.86-5.93(b，1H)，6.38-6.48(b，1H)，7.57(d，1H)，7.70(s，1H)，7.87(d，1H).
MS(m/z)/M+1＝351/353HPLC(uv纯度，λ＝214nm)96.60％。
实施例I103R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-氯-3-苯甲酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺用适合的中间体和试剂通过实施例I102.1中所述方法制备标题化合物(方案D)。
产率47％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.42(m，5H)，1.60-1.69(m，1H)，1.77-1.89(b，4H)，2.55-2.65(m，1H)，3.60(m，3H)，5.89-6.00(b，1H)，6.30-6.40(b，1H)，7.46(d，1H)，7.68(d，1H)，8.00(s，1H).
MS(m/z)/M+1＝351/353HPLC(uv纯度，λ＝214nm)98.70％。
方案E中间体8R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-甲氧羰基-苯基1-(4-甲氧羰基-苯甲酰)-2-甲基-4-环己基-氨基硫脲向搅拌的5a(2.517mmol，0.456g)的吡啶(6ml)溶液中，加入4-氯羰基苯甲酸甲酯(2.517mmol，0.500g)。将混合物在RT下搅拌24小时，然后在减压下使吡啶蒸馏。残留物倒入水中，用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至干，得到1.10g产品。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.15-1.25(m，5H)，1.51-1.61(m，1H)，1.61-1.71(m，2H)，1.71-1.87(m，2H)，3.28(s，3H)，3.9(s，3H)，4.10-4.21(m，1H)，8.00-8.10(m，4H)，8.59(d，1H)，10.79(s，1H)。
实施例I方案E实施例I104R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-甲氧羰基-苯基4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯将搅拌的上述中间体8(2.517mmol，1.10g)和甲醇(50ml)的混合物加热至获得均相溶液，然后加入氧化汞(10.068mmol，2.18g)。回流18小时后，再加入3当量的HgO，使反应在回流下再保持6小时，然后使之逐渐冷却至室温。通过硅藻土填料过滤，使滤液在减压下蒸发。粗产物在硅胶上用含10至20％乙酸乙酯的环己烷洗脱通过色谱法提纯。
产率＝44％1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.1-1.4(m，5H)，1.53-1.61(m，1H)，1.69-1.80(m，1H)，3.30(s，3H)，3.40-3.48(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(d，2H)，7.96(d，2H)，8.08(d，2H).
MS(m/z)/M+1＝316/318。
实施例I104.1R1＝环己基，R2＝甲基，R3＝4-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酰胺通过实施例I37.3中所述方法制备标题化合物。在硅胶上用含1至2％甲醇的二氯甲烷洗脱通过色谱法分离所要产品。
产率＝26％(总)1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm1.17-1.40(m，5H)，1.58-1.64(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，3.30(s，3H)，3.41-3.51(m，1H)，7.50-7.55(b，1H)，7.80(d，2H)，8.00(d，2H)，8.10-8.18(b，1H).
MS(m/z)/M+1＝301/302HPLC(uv纯度，λ＝214nm)＝99.9％。
实施例中所公开的式(I)化合物汇总于下表中


















生物学结果磷酸二酯酶7和其它磷酸二酯酶的体外抑制作用通过测量IC50(抑制酶活性的50％所需浓度)评定本发明化合物抑制环状核苷酸磷酸二酯酶的能力。
用杆状病毒表达系统在昆虫细胞Sf21中克隆和表达PDE3A3、PDE4D3、PDE7A1。PDE103和PDE503的来源是人类细胞系(分别为TPH1人体单核细胞和MCF7白种人胸腺癌)。按来自Lavan B.E.，Lakey T.，Houslay M.D.Biochemical Pharmacology，1989，38(22)，4123-4136的方法在阴离子交换柱(Mono Q)上部分纯化获得各种类型的磷酸二酯酶。
然后按来自W.J.Thompson et al.1979，Advances in CyclicNucleotide Research，Vol.1069-92，ed.G.Brooker et al.Raven Press，NY的方法测量对各种类型的PDE的酶活性。
用于PDE1和PDE5的底物是cGMP，用于PDE3、PDE4和PDE7的底物是cAMP。对于PDE1、PDE3和PDE5所述底物浓度为0.2μM，对于PDE4所述底物浓度为0.25μM，对于PDE7所述底物浓度为50nM。
对于PDE1、PDE3和PDE5在1小时后停止所述酶促反应，对于PDE4和PDE7在10分钟后停止所述酶促反应。
为测定其IC50，对于PDE4和PDE7在0.03nM至100μM范围内的8种浓度下试验本发明化合物，对于PDE1、3和5在0.1至30μM范围内的6种浓度下试验本发明化合物。
对某些本发明化合物测定IC50(μM)，结果汇总于下表中
这些结果表明本发明化合物在极低浓度下抑制PDE7，某些IC50值低于100nM。对其它PDE(1、3、4和5)的试验结果显示IC50值通常超过10μM。
证明本发明化合物是很强的选择性PDE7抑制剂。
参考文献-M.Akbar Ali，S.E.Livingston，and D.J.Philipps，Inorganica Chimica Acta，6，11(1972)-P.Molina，A.Tarraga，A.Espinosa；Synthesis，690(1988)-P.Molina，A.Tarraga，A.Espinosa；Heterocycles，vol.29，N°12(1989)-R.Noto，P.Lo Meo，M.Gruttadauria，G.Werber；J.Heterocyclic Chem.，33，863(1996)-专利Gulf oil corporation，WO 77 12352
-专利Bayer AG，DE 44 18 066 A1.
-专利Gulf oil corporation，WO 80 150权利要求
1.一种有下式(I)的化合物 其中-Y为O或S；-R1为C4-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、亚环烷基、亚芳基或二价杂环，和-R4为1)H、＝O、NO2、CN、卤素、低级卤烷基、低级烷基、羧酸生物电子等排体，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR7R8、C(＝S)NR7R8、C(＝CH-NO2)NR7R8、C(＝N-CN)NR7R8、C(＝N-SO2NH2)NR7R8、C(＝NR7)NHR8、C(＝NR7)R8、C(＝NR9)NHR8、C(＝NR9)R8、SO2NR7R8或NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10或C(＝S)NR9R10；-R2为低级烷基、C2-C10烯基、C4-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基；可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代1)H、羧酸生物电子等排体、低级卤烷基、卤素，2)COOR5、OR5、SO2R5，3)SO2NR11R12、C(＝O)NR11R12或NR11R12，其中R11和R12相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10；-R3为X2-R’3，其中-X2为单键或选自C1-C4亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基的基团，可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代1)H、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、芳基、杂环、＝O、CN，2)OR5、＝NR5或3)NR13R14，其中R13和R14相同或不同，选自R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10；-R’3为环烷基、环烯基、芳基、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、亚环烷基、亚芳基、二价杂环或二价多环基团，和-R17为1)H、＝O、NO2、CN、低级卤烷基、卤素、环烷基，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR15R16、C(＝S)NR15R16、C(＝N-CN)NR15R16、C(＝N-SO2NH2)NR15R16、C(＝CH-NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(＝NR15)NHR16、C(＝NR15)R16、C(＝NR9)NHR16、C(＝NR9)R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环；-R5和R6相同或不同，选自-H、-低级烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；-X4-环烷基、X4-环烯基、X4-芳基、X4-杂环或X4-多环基团，其中X4为单键、低级亚烷基或C2-C6亚烯基；可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代-卤素、＝O、COOR20、CN、OR20、任选地被OR20取代的低级烷基、任选地被OR20取代的O-低级烷基、C(＝O)-低级烷基、低级卤烷基、X5-NR18R19，其中X5为单键或低级亚烷基，R18、R19和R20相同或不同，选自H或低级烷基；-X6-杂环、X6-芳基、X6-环烷基、X6-环烯基、X6-多环基团，其中X6选自单键或低级亚烷基，这些基团可任选地被一个或几个相同或不同的选自卤素、COOR21、OR21或(CH2)nNR21R22的基团取代，其中n为0、1或2，R21和R22相同或不同，选自H或低级烷基；-R9选自H、CN、OH、低级烷基、O-低级烷基、芳基、杂环、SO2NH2或X5-NR18R19，其中X5为单键或低级亚烷基，R18和R19相同或不同，选自H或低级烷基；-R10选自氢、低级烷基、环丙基或杂环；或其药学上可接受的衍生物，条件是-当R1为苯基时，它至少有一个非H取代基，-当X2为单键而且R1和R’3均为苯基时，R1和R’3均至少有一个非H取代基，-当X2为单键而且R’3为苯基时，R’3的邻位不被酯或羧酸取代，-与所述噻二唑基团相连的R3原子是碳原子，以下化合物除外1-苯基-1-[4-苯基-5-(5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-甲酮、1-[4-苯基-5-(5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-1-噻吩-2-基-甲酮、1-苯基-1-(4-苯基-5-对甲苯基亚氨基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-甲酮、环己基-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-5-(2，3，3-三甲基-环戊-1-烯基甲基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺、2-(3，5-二苯基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基)-1，4-二苯基-丁-2-烯-1，4-二酮、2-[3-苯基-5-(1-苯基-甲酰氧基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-2-烯二酸二甲酯、2-[5-(1-苯基-甲酰氧基)-3-对甲苯基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-2-烯二酸二甲酯、和2-[3-(4-氯-苯基)-5-(1-苯基-甲酰氧基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]丁-2-烯二酸二甲酯。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和Y如权利要求1中所定义，条件是当R2为未被取代或被1至3个氯或甲基取代的苯基时，R3不代表C(＝O)-苯基、C(＝O)-噻吩基、苯基或CH2-(2，3，3-三甲基-环戊-1-烯基)。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1为C4-C6烷基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键、二价杂环或低级亚烷基，和-R4选自1)H、＝O、卤素、CN、低级卤烷基，优选CF3、低级烷基、羧酸生物电子等排体，2)COOR5、SO2R5、OR5、C(＝O)R5，3)C(＝O)NR7R8、SO2NR7R8或NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10或C(＝S)NR9R10，其中R5选自氢或任选地被OH取代的低级烷基，R6、R9和R10相同或不同，选自氢或低级烷基。
4.权利要求1至3任一项所述化合物，其中R2为低级烷基。
5.权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R3为X2-R’3，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，和-R’3为环烷基、环烯基、芳基、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键或低级亚烷基，和-R17为1)H、＝O、NO2、CN、低级卤烷基、卤素、环烷基，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR15R16、C(＝S)NR15R16、C(＝N-CN)NR15R16、C(＝CH-NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(＝NR15)NHR16、C(＝NR15)R16、C(＝NR9)NHR16、C(＝NR9)R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R1为环烷基(优选环己烷)、环烯基、芳基(优选苯基)、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键或二价杂环，和-R4选自1)H、卤素、CF3、＝O，2)COOR5、OR5，3)C(＝O)NR5R6，其中R5和R6相同或不同，选自氢或甲基。
7.权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R2为CH3。
8.权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R3为X2-R’3，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基或C2-C6亚烯基，和-R’3为环烷基、芳基(优选苯基)、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键或-CH2-，和-R17为1)H、CN、CF3、卤素、NO2，2)COOR5、SO2R5、OR5、C(＝O)R5，3)C(＝O)NR15R16、SO2NR15R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10或C(＝N-CN)NR9R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
9.权利要求3、4和5的化合物。
10.权利要求6、7和8的化合物。
11.权利要求1的化合物，其中R1为环己烷、苯基、或双环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键或二价杂环，和-R4选自1)H、卤素、CF3，2)COOH、OH，3)C(＝O)NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自H或低级烷基，R2为CH3，和R3为X2-R’3，其中-X2为单键、C1-C4亚烷基或C2-C6亚烯基，和-R’3为苯基、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键，和-R17为1)CN、OH、CF3、＝O、C1-C6烷氧基、卤素，2)COOR5、SO2R5，3)C(＝O)NR15R16、SO2NR15R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、R5或R6，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环。
12.权利要求1至11任一项所述的化合物，其中Y为S。
13.权利要求1至11任一项所述的化合物，其中Y为O。
14.一种化合物，选自3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸(1R*，2R*)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-苯基-乙醇2-{2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-乙醇{1-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环戊基}-甲醇3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2，5，6-三氟-苯甲酸[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-丙基-胺(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-1-醇[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环丁基-胺3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-氮杂_-2-酮[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环戊基-胺[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环庚基-胺(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-3-甲基-丁-1-醇2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-甲基-丙-1-醇叔丁基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-异丙基-胺4-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(1-乙基-丙基)-胺4-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚N-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己烷-1，2-二胺[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(4-氟-苯基)-胺N-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己烷-1，4-二胺(1R*，2S*)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-羟基-苯甲酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯酚(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-丁-1-醇[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(3-氟-苯基)-胺(3-氯-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺{3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-乙酸3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酰胺双环[2.2.1]庚-2-基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺(1R*，2R*)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇5-(5-环己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基)-2-甲氧基-苯酚3-(5-环己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基)-苯甲酸3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-4-羟基-苯甲酸(5-环己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-(3-甲磺酰-苯基)-胺(1R*，2R*)-2-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇环己基-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺[5-(2-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺环己基-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺环己基-(3-甲基-5-吡啶-4-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺[5-(3-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈环己基-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺[3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺环己基-[5-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺2，4-二氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺环己基-(3-甲基-5-噻吩-3-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺环己基-[5-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺环己基-[5-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺[5-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺环己基-(5-异噁唑-5-基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺环己基-[3-甲基-5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯-1，3-二醇；与三氟甲磺酸的化合物，5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，3-二甲氧基-苯酚；与三氟甲磺酸的化合物，[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-6-甲氧基-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸的化合物，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺{5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-环己基-胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺C-氯-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(二甲氨基-羟丙基)-N-乙基-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯磺酰胺2-氯-5-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-乙基-苯磺酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺[5-(4-氯-苯基)-2-环己基亚氨基-[1，3，4]噻二唑-3-基]-乙酸甲酯3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-1，2-二醇4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，6-二甲氧基-苯酚6-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡啶-2-醇5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-1，2，3-三醇2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹啉-8-醇环己基-(3-甲基-5-吡嗪-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺5-[(E)-2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚环己基-(3-甲基-5-喹啉-8-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺[5-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺；与三氟-甲磺酸的化合物，2-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸的化合物5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸的化合物4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚；与1，1，1-三氟-甲磺酸的化合物环己基-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺[5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺环己基-[5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺环己基-(3-甲基-5-苯基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-羟基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺盐酸盐4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-喹啉-8-基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯甲酰胺环己基-{5-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丁基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺4-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-1-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)丙酸叔丁酯2-({1-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-甲酰氧基}-氨基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸，与2，2，2-三氟乙酸的化合物，(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸叔丁酯(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸；与2，2，2-三氟-乙酸的化合物，[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯甲酰胺[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺N-苄基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺[5-(4-((N-氰基-N’-乙基吗啉)-羟亚酰胺酰胺)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺环己基-(3-甲基-5-吡啶-3-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-胺3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺(5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基)-环己基-胺环己基-[3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺4-(5-环戊基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈4-(5-环庚基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈4-[5-(4-氟-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈4-[5-(3-羟基-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈5-[5-(4-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸4-[4-甲基-5-(顺-4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈4-[4-甲基-5-(反-4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈4-[5-(双环[2.2.1]庚-2-基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈4-[5-((1R*，2R*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈4-[5-((1R*，2S*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈(1R*，3R*)-3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己醇4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺N-叔丁基-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺N-(1，1-二甲基-3-氧-丁基)-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺N-(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺1-{4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰氨基}-环丙烷羧酸甲酯4-(5-环戊基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺4-(5-环庚基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺4-[5-(4-氟-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-(3-羟基-苯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺5-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-氟-苯甲酸4-[4-甲基-5-(4-甲基-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-(4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-(双环[2.2.1]庚-2-基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-((1R*，2R*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-((1R*，2S*)-2-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[4-甲基-5-(3-氧-环己基亚氨基)-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-(3，3-二氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-((1R*，3R*)-3-氟-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺4-[5-(环己-3-烯基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺(1R*，3R*)-3-{3-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基}-环己醇3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-2-羟基-苯甲酸3-[5-(4-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸3-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸2-氟-5-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸3-[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-环己烷羧酸[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-哌啶-1-基胺[5-(4-甲磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺3-[5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸N-{4-[5-(反-4-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺N-{4-[5-((1R*，3S*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺N-{4-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺N-{5-[5-((1R*，3R*)-3-羟基-环己基亚氨基)-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苄腈[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-N-羟基-苄脒3-{3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-5-醇[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-苄腈4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺[5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-环己基-胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-硝基-苯甲酸甲酯2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯2-乙酰氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹唑啉-4-基胺7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺3-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸甲酯3-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸3-[3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸3-[5-(4-氯-3-氨磺酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苄腈环己基-{3-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-胺环己基-[3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯胺[5-(4-(N-氰基-N’-(2-二甲氨基乙基)-羧亚酰胺酰胺)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺N-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺[5-(4-(双-乙磺酰氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺[5-(4-(1-(2-二甲氨基乙基)氨基-2-硝基-乙烯基氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺(E)-N1-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-2-硝基-乙烯-1，1-二胺[5-(N-氰基-N’-甲基-4-羧亚酰胺酰胺-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺[5-(4-(N-氰基-N’-氨基-羧亚酰胺酰胺)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-环己基-胺乙磺酸[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-脲1-[4-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯2-氯-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酰胺。
15.权利要求14的化合物，选自5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯-1，3-二醇；与三氟甲磺酸的化合物，5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，3-二甲氧基-苯酚；与三氟甲磺酸的化合物，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺，{5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基}-环己基-胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯磺酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基1-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺，C-氯-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(二甲氨基-羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯磺酰胺，3-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-喹啉-8-基-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-异丙基-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺，2-氯-5-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯，(S)-2-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；与2，2，2-三氟-乙酸的化合物，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺，N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，3-[5-(4-氨基甲酰-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基氨基]-苯甲酸，[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亚基]-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺，2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯，2-氨基-4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺，7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3H-喹啉-4-酮，7-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹啉-4-基胺，N-[4-(5-环己基亚氨基-4-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺，和，1-[4-(环己基亚氨基-甲基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲。
16.一种药物组合物，包含式(I)的化合物 其中-Y为O或S；-R1为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中-X1为单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、亚环烷基、亚芳基或二价杂环，和-R4为1)H、＝O、NO2、CN、卤素、低级卤烷基、低级烷基、羧酸生物电子等排体，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR7R8、C(＝S)NR7R8、C(＝N-CN)NR7R8、C(＝N-SO2NH2)NR7R8、C(＝CH-NO2)NR7R8、C(＝NR7)NHR8、C(＝NR7)R8、C(＝NR9)NHR8、C(＝NR9)R8、SO2NR7R8或NR7R8，其中R7和R8相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝NR9)NHR10、C(＝NR9)R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10或C(＝S)NR9R10；-R2为低级烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基；可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代1)H、羧酸生物电子等排体、低级卤烷基、卤素，2)COOR5、OR5、SO2R5，3)SO2NR11R12、C(＝O)NR11R12或NR11R12，其中R11和R12相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10；-R3为X2-R’3，其中-X2为单键或选自C1-C4亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基的基团，可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代1)H、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、芳基、杂环、＝O、CN，2)OR5、＝NR5或3)NR13R14，其中R13和R14相同或不同，选自R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10；-R’3为环烷基、环烯基、芳基、杂环、或多环基团；可任选地被一个或几个相同或不同的基团X3-R17取代，其中-X3为单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、亚环烷基、亚芳基、二价杂环或二价多环基团，和-R17为1)H、＝O、NO2、CN、低级卤烷基、卤素、羧酸生物电子等排体、环烷基，2)COOR5、C(＝O)R5、C(＝S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5，3)C(＝O)NR15R16、C(＝S)NR15R16、C(＝N-CN)NR15R16、C(＝N-SO2NH2)NR15R16、C(＝CH-NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(＝NR15)NHR16、C(＝NR15)R16、C(＝NR9)NHR16、C(＝NR9)R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH、R5、R6、C(＝O)NR5R6、C(＝O)R5、SO2R5、C(＝S)NR9R10、C(＝CH-NO2)NR9R10、C(＝N-CN)NR9R10、C(＝N-SO2NH2)NR9R10、C(＝NR9)NHR10或C(＝NR9)R10，4)任选地被一个或几个基团R5取代的杂环；其中-R5和R6相同或不同，选自-H、-低级烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；-X4-环烷基、X4-环烯基、X4-芳基、X4-杂环或X4-多环基团，其中X4为单键、低级亚烷基或C2-C6亚烯基；可任选地被一个或几个相同或不同的选自以下的基团取代-卤素、＝O、COOR20、CN、OR20、任选地被OR20取代的低级烷基、任选地被OR20取代的O-低级烷基、C(＝O)-低级烷基、低级卤烷基、X5-NR18R19，其中X5为单键或低级亚烷基，R18、R19和R20相同或不同，选自H或低级烷基；-X6-杂环、X6-芳基、X6-环烷基、X6-环烯基、X6-多环基团，其中X6选自单键或低级亚烷基，这些基团可任选地被一个或几个相同或不同的选自卤素、COOR21、OR21或(CH2)bNR21R22的基团取代，其中n为0、1或2，R21和R22相同或不同，选自H或低级烷基；-R9选自H、CN、OH、低级烷基、O-低级烷基、芳基、杂环、SO2NH2或X5-NR18R19，其中X5为单键或低级亚烷基，R18和R19相同或不同，选自H或低级烷基；-R10选自氢、低级烷基、环丙基或杂环；或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体，条件是式(I)的化合物不是4-[2-甲酰亚氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-3-基]-丁酸乙酯、或4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲酰亚氨基-[1，3，4]噻二唑-3-基]-丁酸乙酯。
17.权利要求16的药物组合物，包含式(I)化合物，其中R1、R2、R3和Y如权利要求16中所定义，条件是当R1为C(＝O)-H时，R2不代表(CH2)3-C(＝O)OCH2CH3。
18.一种药物组合物，包含权利要求1至15任一项所述的式(I)化合物以及药学上可接受的载体。
19.权利要求16、17或18的药物组合物，用于治疗与PDE7抑制剂疗法有关的疾病。
20.一种与PDE7抑制剂疗法有关的疾病的治疗方法，包括给需要的哺乳动物特别是人类使用有效量的权利要求1至15任一项所述的式(I)化合物。
21.权利要求20的方法，其中被治疗的疾病选自与T-细胞有关的疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、CNS疾病、变应性疾病、内分泌或外分泌胰腺疾病或胃肠道疾病。
22.权利要求20的方法，其中被治疗的疾病选自内脏痛、炎症性肠病、骨关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、癌症、爱滋病(AIDS)或移植排斥。
23.权利要求1至15任一项所述的式(I)化合物用于制备治疗与PDE7抑制剂疗法有关的疾病的药物的用途。
24.权利要求23的用途，其中被治疗的疾病选自与T-细胞有关的疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸道疾病、CNS疾病、变应性疾病、内分泌或外分泌胰腺疾病或胃肠道疾病。
25.权利要求23的用途，其中被治疗的疾病选自内脏痛、炎症性肠病、骨关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、癌症、爱滋病(AIDS)或移植排斥。
26.作为药物的权利要求1至15任一项所述的式(I)化合物。
27.其中Y为S的权利要求1至12、14或15任一项所述的式(I)的1，3，4-噻二唑的制备方法，包括以下步骤(a)使取代肼R2NHNH2与二硫化碳和MeX反应获得式1化合物，其中R2如权利要求1中所定义，X为离去基团 (b)使所述二硫代肼基甲酸S-甲酯1与酰氯R3COCl反应获得酰化的二硫代肼基甲酸甲酯2，其中R3如权利要求1中所定义， (c)使酰化的二硫代肼基甲酸甲酯2环化成1，3，4-噻二唑3 (d)使所述1，3，4-噻二唑3与胺R1NH2反应获得其中Y为S的式(I)化合物，其中R1如权利要求1中所定义，(e)分离所述式(I)化合物。
28.其中Y为S的权利要求1至12、14或15的任一项所述的式(I)的1，3，4-噻二唑的制备方法，包括以下步骤(a)使取代肼R2NHNH2与取代的异硫氰酸酯SCNR1反应获得取代的氨基硫脲5，其中R1和R2如权利要求1中所定义， (b)使所述氨基硫脲5与醛R3CHO反应获得缩氨基硫脲6，其中R3如权利要求1中所定义， (c)使所述缩氨基硫脲6环化成其中Y为S的式(I)化合物，(d)分离所述式(I)化合物。
29.其中Y为S的权利要求1至12、14或15任一项所述的式(I)的1，3，4-噻二唑的制备方法，包括以下步骤(a)使其中R3如权利要求1中所定义的羧酸R3COOH与以下氨基硫脲5’反应 获得1，3，4-噻二唑7 (b)使所述1，3，4-噻二唑7与R2X反应获得其中Y为S的式(I)化合物，其中R2如权利要求1中所定义，X为离去基团，(c)分离所述式(I)化合物。
30.权利要求1至12、14或15任一项所述的式(I)的1，3，4-噻二唑的制备方法，包括以下步骤(a)使其中R3如权利要求1中所定义的羧酸R3COOH与以下氨基硫脲5反应 获得其中Y为S的最终的式(I)化合物，(b)分离所述式(I)化合物。
31.其中Y为O的权利要求1至11或13任一项所述的式(I)的1，3，4-噻二唑的制备方法，包括以下步骤(a)使取代肼R2NHNH2与取代的异硫氰酸酯SCNR1反应获得取代的氨基硫脲5，其中R1和R2如权利要求1中所定义， (b)使所述氨基硫脲5与R3-C(＝O)Cl反应获得所需要氨基硫脲8，其中R3如权利要求1中所定义， (c)使所述氨基硫脲8环化成其中Y为O的最终的式I化合物，分离所述式(I)化合物。
全文摘要
本发明提供有下式(I)的1，3，4－噻二唑和1，3，4－噁二唑其中，Yis S or O，R1为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、或多环基团，任选地被取代，R2为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、或芳基，任选地被取代，R3为X
文档编号A61P31/18GK1639141SQ01818207
公开日2005年7月13日 申请日期2001年10月1日 优先权日2000年10月2日
发明者F·沃根, P·达克罗特, C·安德里安加拉, P·伯纳德里, E·罗西奥伊斯 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司