偕取代的α的制作方法

专利名称：偕取代的α的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物αvβ3和/或αvβ5整联蛋白拮抗剂的药物，这样的药物用于治疗由αvβ3/和/或αvβ5整联蛋白介导性疾病的药用组合物及方法。
背景技术：
整联蛋白为介导细胞粘连的细胞表面糖蛋白，因此它们为在各种生物过程中产生细胞相互粘连作用的有效介质。整联蛋白是由非共价连接α及β多肽亚基组成的杂二聚体。目前已经鉴定出11种不同α亚基以及6种不同β亚基。不同α亚基可以与不同β亚基组合构成独特的整联蛋白。
称为αvβ3的整联蛋白(也称为玻连蛋白受体)已经鉴定为在多种病症或疾病中起作用的整联蛋白，所述病症或疾病包括肿瘤转移、实体瘤生长(瘤形成)、骨质疏松症(Ross等，J.Biol，Chem.，1987，262，7703)、佩吉特氏病、恶性肿瘤体液性高钙血症(Carron等，Cancer Res.1998，58，1930)、骨质减少(Lark等，J Bone Miner Res.2001，16，319)、子宫内膜异位(Healy等，Hum.Reproductive Update，1998，4，736)、血管形成，包括肿瘤血管形成(Cheresh，Cancer Metastasis Rev.，1991，10，3-10和Brooks等，Cell，1994，79，1157)、视网膜病包括黄斑变性(Friedlander等，Proc.Natl.Acad.Sci USA 1996，93，9764)、关节炎，包括类风湿性关节炎(Badger等，Arthritis Rheum，2001，44，128)、牙周病、牛皮癣以及平滑肌细胞移行(例如再狭窄以及动脉粥样硬化，(Brown等，Cardiovascular Res.，1994，28，1815)。本发明化合物为αvβ3拮抗剂，并且可以单独或者联合其它治疗药物用于治疗或调节上述不同病症或疾病。此外，还发现所述药物可用于抗病毒、抗真菌以及抗微生物。因此，选择性拮抗αvβ3的化合物将有利于治疗所述病症。
整联蛋白αvβ5在新血管形成中起作用。αvβ5整联蛋白拮抗剂抑制新血管形成，因此可用于治疗和预防血管形成性转移、肿瘤生长、黄斑变性以及糖尿病性视网膜病。M.C.Friedlander等，Science，270，1500-1502(1995)公开了αvβ5的单克隆抗体抑制VEFG诱导性兔角膜以及小鸡绒毛膜尿囊膜模型血管形成。因此，它将有效拮抗αvβ5以及αvβ3受体。这样的“混合型αvβ5/αvβ3拮抗剂”或“双重αvβ3/αvβ5拮抗剂”可用于治疗或预防血管形成、肿瘤转移、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、动脉粥样硬化以及骨质疏松症。
已经证实αvβ3整联蛋白和其它包含αv的整联蛋白结合到大量包含Arg-Gly-Asp(RGD)的基质大分子。包含RGD序列的化合物模拟细胞外基质配体使得结合到细胞表面受体。但是，大家也知道通常RGD多肽对RGD依赖性整联蛋白是非选择性的。例如，多数结合αvβ3的RGD多肽也结合αvβ5、αvβ1、αIIbβ3。已知对血小板αIIbβ3(也称为纤维蛋白原受体)的拮抗作用在人体阻止血小板聚集。为了在治疗整联蛋白αvβ3相关性病症或疾病时避免出血副作用，开发选择性拮抗αvβ3而不作用于αIIbβ3的化合物将有利于病症或疾病的治疗。
肿瘤细胞侵入过程存在三个步骤1)肿瘤细胞附着于细胞外基质；2)蛋白水解溶解基质；以及3)肿瘤细胞通过溶解屏障转移。上述过程可以重复发生，并且可以导致远离原肿瘤位置的肿瘤转移。
Seftor等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第89卷(1992)1557-1561)已经证实αvβ3整联蛋白在黑素瘤细胞侵入中具有生物作用。Montgomery等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第91卷(1994)8856-60)已经证实人类黑素瘤细胞表达的整联蛋白αvβ3存活信号，避免所述细胞凋亡。通过干扰αvβ3整联蛋白细胞粘连受体介导肿瘤细胞的转移途径，从而阻止肿瘤转移将是有利的。
Brooks等(Cell，第79卷(1994)1157-1164)已经证实αvβ3拮抗剂提供治疗肿瘤形成(抑制实体瘤生长)的治疗方法，由于系统给予αvβ3拮抗剂引起各组织学不同的人类肿瘤显著消退。
粘连受体整联蛋白αvβ3鉴定为小鸡和人的血管原性血管的标志，因此所述受体在血管形成或新血管形成中起重要作用。血管形成的特征是平滑肌和内皮细胞侵入、移行以及增殖。αvβ3拮抗剂通过选择性促进新脉管系统细胞凋亡抑制上述过程。新血管生长或血管形成也与以下病症有关例如糖尿病性视网膜病(包括黄斑变性(Adamis等，Amer.J.Ophthal.，第118卷，(1994)445-450))以及类风湿性关节炎(Peacock等，J.Exp.Med.，第175卷，(1992)，1135-1138)。因此，αvβ3拮抗剂将会是治疗所述新血管形成性疾病的有效治疗药物(Brooks等，Science，第264卷，(1994)，569-571)。
已经报道细胞表面受体αvβ3为参与粘连到骨的破骨细胞的主要整联蛋白。破骨细胞引起骨吸收，当所述骨吸收活性超过骨形成活性时就导致骨质疏松症(骨丢失)，这将导致骨折数增加、残疾以及死亡率增加。已经证实αvβ3拮抗剂为体外[Sato等，J.Cell.Biol.，第111卷(1990)1713-1723]以及体内[Fisher等，Endocrinology，第132卷(1993)1411-1413]破骨活性的有效抑制剂。对αvβ3的拮抗作用使得骨吸收减少，因此骨形成和骨吸收活性平衡恢复正常。因此提供破骨细胞αvβ3拮抗剂将是有益的，所述拮抗剂为骨吸收的有效抑制剂，因此它们可用于治疗或预防骨质疏松症。
αvβ3整联蛋白在平滑肌细胞移行中的作用也使其成为治疗靶以预防或抑制新内膜增生，它是血管手术后再狭窄的主要原因(Choi等，J.Vasc.Surg.第19卷(1)(1994)125-34)。通过药物预防或抑制新内膜增生来预防或抑制再狭窄将会是有效的。
White(Current Biology，第3卷(9)(1993)596-599)报道腺病毒利用αvβ3进入宿主细胞。看来整联蛋白是病毒粒子内吞作用所必须的，并且可能是病毒基因组穿透进入宿主细胞质所必须的。因此抑制αvβ3的化合物将会是有效的抗病毒药。
发明概述本发明化合物为1)αvβ3整联蛋白拮抗剂；或2)αvβ5整联蛋白拮抗剂；或3)αvβ3/αvβ5混合或双重拮抗剂。本发明包括抑制相应整联蛋白的化合物，还包括包含所述化合物的药用组合物。本发明进一步提供治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物αvβ3和/或αvβ5受体介导性疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明化合物或本发明药用组合物。给予所述本发明化合物和组合物以抑制血管形成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性肿瘤体液性高钙血症、视网膜病、黄斑变性、关节炎、牙周病、平滑肌细胞移行(包括再狭窄和动脉粥样硬化)以及病毒性疾病。
本发明涉及式(I)表示的一类化合物或其药学上可接受的盐 其中 为4-8元单环或7-12元双环，其任选为饱和或不饱和环，而且任选被一个或多个选自以下取代基取代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基、硝基、烷氧基、羟基烷基、硫代烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰胺、酰基、酰基氨基、烷基砜、磺酰胺、烷基亚砜、烯丙基、链烯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、链炔基、甲酰胺、氰基和-(CH2)nCOR，其中n为0-2，R为羟基、烷氧基、烷基或氨基；A1为下式的5-9元单环或7-12元双环杂环 包含至少一个氮原子和另外任选1-3个选自O、N、S、CO或SO2的杂原子，任选饱和或不饱和；任选被一个或多个选自以下的Rk取代羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷基、氰基、氨基、烷基氨基、卤素、酰基氨基、磺酰胺和-COR，其中R为羟基、烷氧基、烷基或氨基；或者A1为 其中Y1选自N-R2、O以及S；R2选自以下的基团H；烷基；环烷基；芳基；羟基；烷氧基；氰基；链烯基；链炔基；酰氨基；烷基羰基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；卤代烷基羰基；卤代烷氧基羰基；烷硫基羰基；芳硫基羰基；酰氧基甲氧基羰基；R2与R7一起构成4-12元包含两个氮的杂环，任选被一个或多个选自以下的取代基取代低级烷基、硫代烷基、烷基氨基、羟基、酮基、烷氧基、卤代、苯基、氨基、羧基或羧基酯以及稠合苯基；或者R2与R7一起构成4-12元包含一个或多个选自O、N和S杂原子的杂环，任选不饱和；或者R2与R7一起构成与芳基或杂芳基环稠合的5元杂芳环；R7(当不与R2一起时)和R8独立选自以下基团H；烷基；链烯基；链炔基；芳烷基；氨基；烷基氨基；羟基；烷氧基；芳基氨基；酰氨基、烷基羰基、芳基羰基；烷氧基羰基、芳氧基、芳氧基羰基；卤代烷基羰基；卤代烷氧基羰基；烷硫基羰基；芳硫基羰基；酰氧基甲氧基羰基；环烷基；双环烷基；芳基；酰基；苯甲酰基；或者NR7和R8一起构成4-12元含一个氮的单环或双环，任选被一个或多个选自以下的取代基取代低级烷基、羧基衍生物、芳基或羟基，其中所述环任选包含一个选自O、N和S的杂原子；R5选自H、羟基、烷氧基、环烷基或烷基；或者A1为 其中Y2选自烷基；环烷基；双环烷基；芳基；单环杂环；Z1选自CH2、O、CH2O、NRk、CO、S、SO、CH(OH)或SO2，其中Rk选自H或低级烷基；Z2为1-5个碳的连接基，任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子；或者Z1-Z2可以进一步包含甲酰胺、砜、磺酰胺、链烯基、链炔基或酰基；其中Z1-Z2的碳和氮原子任选被以下基团取代烷基、环烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基砜、芳基、芳基砜、烷氧基烷基、羟基、烷基氨基、杂芳基、链烯基、链炔基、羧基烷基、卤素、卤代烷基或酰基氨基；n为整数1或2；Rc为选自以下的基团氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、羟基、硝基、烷氧基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷基、硫代烷基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰氨基、酰基、酰基氨基、磺酰基、磺酰胺、烯丙基、链烯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、链炔基、链炔基烷基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺基、氰基和-(CH2)nCOR，其中n为0-2，R选自羟基、烷氧基、烷基或氨基；X选自以下基团-CHRe、-NRf-、-O-、-S-、-SO2-或-CO-，其中Re为H、低级烷基、烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、羟基、链炔基、链烯基、卤代烷基、硫代烷基或芳基；其中当Re为羟基时，该羟基可任选与链中的羧酸官能团构成内酯；其中Rf选自H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烷基杂芳基或卤代烷基；Y选自(CH2)p、-CRg-、-NRg、CO或SO2，其中Rg选自以下基团H、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、链炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基和羧基烷基；其中p为0或1；基团X-Y可以任选包含选自以下的部分酰基、烷基、磺酰基、氨基、醚、硫醚、甲酰胺基、亚磺酰氨基、氨基磺酰基和烯烃；Y3和Y4独立选自以下基团烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、烷基砜、链烯烃或链炔烃；其中所述烷基任选包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；或者，当Y3为芳基或杂芳基时，Y4可以为芳基、杂芳基、链烯烃、链炔烃、烷氧基、羟基、氰基、烷氧基烷基或烷基砜；Y5为C；Y3、Y4和Y5可以任选构成砜(SO2)；或者Y3与Y4一起构成3-8元单环或7-11元双环，任选包含一个或多个双键，任选包含一个或多个选自O、NRg、S、CO或SO2的杂原子或官能团，任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、杂烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链炔烃、氰基、烷基砜、磺酰胺、芳基、杂芳基、芳烷基芳基、杂芳烷基-芳基烷氧羰基和羧基烷基；Rb为X2-Rh，其中X2为选自O、S或NRj的基团，其中Rh和Rj独立选自以下基团H、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基芳基、酰基和烷氧基烷基；本发明的另一目的是提供包含式I化合物的药用组合物。所述化合物和组合物用于选择性抑制或拮抗αvβ3和/或αvβ5整联蛋白，因此在另一实施方案中，本发明涉及选择性抑制或拮抗αvβ3和/或αvβ5整联蛋白的方法。本发明进一步涉及治疗或抑制需要所述治疗的哺乳动物与此相关的病症，例如骨质疏松症、恶性肿瘤体液性高钙血症、佩吉特氏病、肿瘤转移、实体瘤生长(瘤形成)、血管形成(包括肿瘤血管形成)、视网膜病(包括黄斑变性和糖尿病性视网膜病)、关节炎(包括类风湿性关节炎)、牙周病、牛皮癣、平滑肌细胞移行和再狭窄。此外，所述药物可用作有效抗病毒药和抗微生物药。本发明化合物可以单独使用或联合其它药物使用。
发明说明本发明涉及上述式I代表的一类化合物。其中 为4-8元单环或7-12元双环，任选饱和或不饱和，任选被一个或多个选自以下的取代基取代低级烷基、链炔基、链烯基、卤素、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或甲基磺酰胺。
A1为下式的5-9元单环或7-12元双环杂环 它包括以下包含至少一个氮原子的杂环环系 或 或 B2 B3 B4其中Za为H、烷基、烷氧基、羟基、胺、烷基胺、二烷基胺、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、卤素或卤代烷基，R1为H、烷基、烷氧基烷基、酰基、卤代烷基或烷氧基羰基。一些更具体的实例包括吡啶基氨基、咪唑基氨基、吗啉代吡啶、四氢萘啶、嗯唑基氨基、噻唑基氨基、嘧啶基氨基、喹啉、四氢喹啉、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡啶酮或喹诺酮。
以下杂芳基包括上述环系。
对于吡啶基衍生杂环，取代基X4和X5选自以下基团H、烷基、支链烷基、烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷基、硫代烷基、卤素、氨基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基或酰基氨基。
本发明另一实施方案中，取代基X4和X5可以为甲基、甲氧基、胺、甲基胺、三氟甲基、二甲基胺、羟基、氯、溴、氟和氰基。X6可以优选为H、烷基、羟基、卤素、烷氧基和卤代烷基。或者，吡啶环可以与任选饱和或不饱和4-8元环稠合。所述环体系的一些实例包括四氢萘啶、喹啉、四氢喹啉、氮杂喹啉、吗啉代吡啶、咪唑并吡啶等。所述单环环系(例如咪唑、噻唑、噁唑、吡唑等)可以在环的任何位置包含氨基或烷基氨基取代基。
本发明的另一个实施方案中，当式I的Z1为CO或SO2时，式I的连接A1-Z2包括杂环衍生环系，例如吡啶、咪唑、噻唑、噁唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶等。
本发明A1-Z2的其它杂环包括 B＝NH，O，SB＝NH，O，S B＝NH，O，S，B＝NH，O，SR＝H，Me R＝H，Me R＝H，Me R＝H，Me B＝NH，O，S B＝N，CH B＝N，CH B＝NH，O，SR＝H，MeR＝H，MeR＝H，Me R＝H，Me B＝N，CHR＝H，Me其中X4同上定义。Y3和Y4同上定义；或者
Y3与Y4构成3-8元单环或7-11元双环，任选包含一个或多个双键，任选包含一个或多个选自O、NRg、S、CO或SO2的杂原子或官能团，任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链炔烃、氰基、烷基砜、磺酰胺、烷氧羰基和羧基烷基；其中Rg为选自以下的基团H、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和羧基烷基。
本发明进一步涉及包含治疗有效量的式I化合物的药用组合物。
本发明还涉及选择性抑制或拮抗αvβ3整联蛋白和/或αvβ5整联蛋白的方法，更具体涉及抑制以下疾病的方法骨吸收、牙周病、骨质疏松症、恶性肿瘤体液性高钙血症、佩吉特氏病、肿瘤转移、实体瘤生长(瘤形成)、血管形成(包括肿瘤血管形成)、视网膜病(包括黄斑变性和糖尿病性视网膜病)、关节炎(包括类风湿性关节炎)、平滑肌细胞移行以及再狭窄，所述方法通过给予实现所述抑制的治疗有效量式I化合物与药学上可接受的载体。
下面列出本文使用的各种术语的定义本文使用的术语“烷基”或“低级烷基”是指具有约1到约10个碳原子、更优选1到约6个碳原子的直链或支链烃基。所述烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、异己基等。
本文使用的术语“链烯基”或“低级链烯基”是指包含至少一个双键以及2至约6个碳原子的不饱和无环烃基，它的碳碳双键可以在链烯基部分具有相对于双键碳原子上的取代基的顺式或反式几何结构。所述基团实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本文使用的术语“链炔基”或“低级链炔基”是指包含一个或多个三键以及2至约6个碳原子的无环烃基。所述基团实例有乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文使用的术语“环烷基”是指包含3至约8个碳原子、更优选4至约6个碳原子的饱和或部分不饱和环碳基团。所述环烷基实例包括环丙基、环丙烯基、环丁基、环戊基、环己基、2-环己烯-1-基等。
本文使用的术语“芳基”是指由一个或多个芳族环组成的芳族环系。优选的芳基由1、2或3个芳族环组成。所述术语包括芳族基团例如苯基、吡啶基、萘基、噻吩、呋喃、联苯基等。
本文使用的术语“氰基”为式1 表示的基团。
本文使用的术语“羟基”和“氢氧基”同义，为式2 表示的基团。
本文使用的术语“低级亚烷基"或“亚烷基”是指具有1至约6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。
本文使用的术语“烷氧基”是指含氧直链或支链的式-OR20的基团，其中R20为以上定义的烷基。包含烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指式3 表示的基团，其中R21为以上定义的芳基，R22为以上定义的亚烷基。芳烷基的实例包括苄基、吡啶基甲基、萘基丙基、苯乙基等。
本文使用的术语“硝基”为式4 表示的基团。
本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代。
本文使用的术语“卤代烷基”是指在一个或多个碳原子被一个或多个相同或不同的卤代基团取代的以上定义的烷基。卤代烷基的实例包括三氟甲基、二氯乙基、氟丙基等。
本文使用的术语“羧基”是指式-COOH表示的基团。
本文使用的术语“羧基酯”是指式-COOR23表示的基团，其中R23为选自以上定义的以下基团H、烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基烷基、芳烷基或芳基。
本文使用的术语“羧基衍生物”是指式5 表示的基团，其中Y6和Y7独立选自以O、N或S，R23为选自以上定义的以下基团H、烷基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基烷基或芳基。
本文使用的术语“氨基”为式-NH2表示的基团。
本文使用的术语“烷基磺酰基”或“烷基砜”是指式6 表示的基团，其中R24为以上定义的烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基。
本文使用的术语“烷硫基”是指式-SR24的基团，其中R24为以上定义的烷基或杂烷基。
本文使用的术语“磺酸”是指式7 表示的基团，其中R25为以上定义的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基。
本文使用的术语“磺酰胺”或“亚磺酰氨基”是指式8 表示的基团，其中R7和R8同上定义。
本文使用的术语“稠合芳基”是指芳族环(例如以上定义的芳基)稠合一个或多个苯环。术语“稠合芳基”包括的基团为萘基等。
本文使用的术语“单环杂环”或“单环杂环的”是指包含4至约12个原子、更优选5至约10个原子的单环，其中1～3个原子为选自氧、氮和硫的杂原子，应当理解如果存在两个或多个不同杂原子，则至少有一个杂原子必须为氮。典型的所述单环杂环为咪唑、呋喃、吡啶、噁唑、吡喃、三唑、噻吩、吡唑、噻唑、噻二唑等。
本文使用的术语“稠合单环杂环”是指以上定义的单环杂环与苯稠合。所述稠合单环杂环的实例包括苯并呋喃、苯并吡喃、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并咪唑等。
本文使用的术语“亚甲二氧基”是指式9基团 ，术语“亚乙二氧基”是指式10基团 。本文使用的术语“4-12元包含两氮的杂环”是指式11 的基团，其中m为1-4，R19为H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或芳烷基、更优选为4-9元环，包括例如咪唑啉的环。
本文使用的术语“5-元任选取代的杂芳环”包括例如式 或 的基团，“稠合苯基的5-元杂芳环”是指所述“5-元杂芳环”与苯基稠合。典型的所述稠合苯基的5-元杂族环为苯并咪唑。
本文使用的术语“双环烷基”是指包含6至约12个碳原子的饱和或部分不饱和双环烃基。
本文使用的术语“酰基”是指式12 的基团，其中R26为烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂烷基、杂环烷基或芳烷基并且如以上定义在其基团上任选取代。这样的基团包括乙酰基、苯甲酰基等。
本文使用的术语“硫代”是指式13 的基团，本文使用的术语“磺酰基”是指式14 的基团，其中R27为以上定义的烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基烷基或芳烷基。
本文使用的术语“卤代烷硫基”式指式-S-R28的基团，其中R28为以上定义的卤代烷基。
本文使用的术语“芳氧基”是指式15 的基团，其中R29为以上定义的芳基或杂芳基。
本文使用的术语“酰基氨基”是指式 的基团，其中R30为以上定义的烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基烷基、芳烷基或芳基。
本文使用的术语“酰氨基”是指式16 的基团。
本文使用的术语“烷基氨基”是指式-NHR32的基团，其中R32为以上定义的烷基或杂烷基。
本文使用的术语“二烷基氨基”是指式-NR33R34的基团，其中R33和R34为以上定义的相同或不同烷基或环烷基。
本文使用的术语“三氟甲基”是指式17 的基团。
本文使用的术语“三氟烷氧基”是指式18 的基团，其中R35为化学键或以上定义的亚烷基。
本文使用的术语“烷基氨基磺酰基”或“氨基磺酰基”是指式19 的基团，其中R36为以上定义的烷基、杂烷基、杂芳烷基烷基或杂芳基。
本文使用的术语“烷基磺酰氨基”或“烷基磺酰胺”是指式20 的基团，其中R36为以上定义的烷基、杂烷基、杂环烷基或环烷基。
本文使用的术语“三氟甲硫基”是指式21 的基团。
本文使用的术语“三氟甲基磺酰基”是指式22 的基团。
本文使用的术语“4-12元含一个氮的单环或双环”是指具有4-12个原子、更优选具有4-9个原子单环的饱和或部分不饱和单环或双环，其中一个原子为氮。所述环可以任选包含另外选自氮、氧或硫的杂原子。本组包括吗啉、哌啶、哌嗪、硫代吗啉、吡咯烷、脯氨酸、氮杂环庚烯等。
本文使用的术语“苄基”是指基团23 本文使用的术语“苯乙基”是指基团24 本文使用的术语“包含一个氮以及一个硫或氧的4-12元杂环”是指由4-12个原子、更优选4-9个原子的环，其中至少一个原子为氮，至少一个原子为氧或硫。包含在上述定义的环例如噻唑啉等。
本文使用的术语“芳基磺酰基”或“芳基砜”是指式25 的基团，其中R37为以上定义的芳基。
本文使用的术语“烷基亚砜”或“芳基亚砜”是指式26 的基团，其中R38各自为以上定义的烷基、杂烷基、杂芳基或芳基。
本文使用的术语“芳硫基”是指式27 的基团，其中R42为以上定义的芳基。
本文使用的术语“单环杂环硫代”是指式28 的基团，其中R43为以上定义的单环杂环基团。
本文使用的术语“单环杂环亚砜”和“单环杂环砜”分别指式29 和式30 的基团，其中R43为以上定义的单环杂环基。
本文使用的术语“烷基羰基”是指式31 的基团，其中R50为以上定义的烷基、杂芳基、杂环芳基或环烷基。
本文使用的术语“芳基羰基”是指式32 的基团，其中R51为以上定义的芳基。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指式33 的基团，其中R52为以上定义的烷氧基。
本文使用的术语“芳氧基羰基”是指式34 的基团，其中R51为以上定义的芳基。
本文使用的术语“卤代烷基羰基”是指式35 的基团，其中R53为以上定义的卤代烷基。
本文使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指式36 的基团，其中R53为以上定义的卤代烷基。
本文使用的术语“烷硫基羰基”是指式37 的基团，其中R50为以上定义的烷基或环烷基。
本文使用的术语“芳硫基羰基”是指式38 的基团，其中R51为以上定义的芳基。
本文使用的术语“酰氧基甲氧基羰基”是指式39 的基团，其中R54为以上定义的酰基。
本文使用的术语“芳基氨基”是指式R51-NH-的基团，其中R51为以上定义的芳基。
本文使用的术语“酰氧基”是指式R55-O-的基团，其中R55为以上定义的酰基。
本文使用的术语“链烯基烷基”是指式R50-R57-的基团，其中R50为以上定义链烯基，R57为以上定义的亚烷基。
本文使用的术语“亚链烯基”是指至少包含一个双键具有1至约8个碳原子的直链烃基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指式R55-R57-的基团，其中R55为以上定义的烷氧基，R57为以上定义的亚烷基。
本文使用的术语“链炔基烷基”是指式R59-R60-的基团，其中R59为以上定义的链炔基，R60为以上定义的亚烷基。
本文使用的术语“亚链炔基”是指具有1至约6个碳原子的二价链炔基。
本文使用的术语“烯丙基”是指式-CH2CH＝CH2的基团。
本文使用的术语“氨基烷基”是指式H2N-R61的基团，其中R61为以上定义的亚烷基。
本文使用的术语“苯甲酰基”是指芳基基团C6H5-CO-。
本文使用的术语“氨甲酰”或“氨甲酰基”是指式-CO-NH2的基团。
本文使用的术语“羧基烷基”是指基团HOOC-R62-，其中R62为以上定义的亚烷基。
本文使用的术语“羧酸”是指基团-COOH。
本文使用的术语“醚”是指式R63-O-的基团，其中R63选自烷基、芳基或杂芳基。
本文使用的术语“卤代烷基磺酰基”是指式 的基团，其中R64为以上定义的卤代烷基。
本文使用的术语“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的芳基基团。
本文使用的术语“羟基烷基”是指式HO-R65-的基团，其中R65为以上定义的亚烷基。
本文使用的术语“酮基”是指连接两个碳原子的羰基。
本文使用的术语“内酯”是指通过羟酸分子内缩合脱水生成的脱水环状酯。
本文使用的术语“烯烃”是指CnH2n类型的不饱和烃基。
本文使用的术语“砜”是指式R66-SO2-的基团，其中R66为以上定义的烷基或环烷基。
本文使用的术语“硫代烷基”是指式R77-S-的基团，其中R77为以上定义的烷基。
本文使用的术语“硫醚”是指式R78-S-的基团，其中R78为烷基、芳基或杂芳基。
本文使用的术语“三氟烷基”是指被三个以上定义的卤代基团取代的以上定义的烷基基团。
本文使用的术语“组合物”是指通过混合或组合一种以上组分或成分获得的产品。
本文使用的术语“药学上可接受载体”是指药学上可接受的用于携带或转运化学药物的原料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。
术语“治疗有效量”是指将引起组织、系统或动物的生物学或医学反应的药物剂量，这样的剂量由研究人员或临床医师确定。
以下列出本文中可互换应用的缩写及其相应含义1H-NMR＝质子核磁共振AcOH＝乙酸Ar＝氩BOC＝叔丁氧基羰基BuLi＝丁基锂Cat.＝催化量CH2Cl2＝二氯甲烷CH3CN＝乙腈CH3I＝碘代甲烷CHN分析＝碳/氢/氮元素分析CHNCl分析＝碳/氢/氮/氯元素分析CHNS分析＝碳/氢/氮/硫元素分析DEAD＝偶氮二羧基二乙酯DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯DI水＝去离子水DMA＝N，N-二甲基乙酰胺DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et＝乙基EtI＝乙基碘Et2O＝乙醚Et3N＝三乙胺EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇FAB MS＝快速原子轰击质谱g＝克HCl＝盐酸HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物hplc＝高效液相色谱HPLC＝高效液相色谱IPA＝异丙醇i-Pr＝异丙基i-Prop＝异丙基K2CO3＝碳酸钾KF＝氟化钾kg＝公斤KH-氢化钾KMNO4＝高锰酸钾KOH＝氢氧化钾KSCN＝硫氰化钾L＝升LDA＝二异丙基氨基化锂LiOH＝氢氧化锂LTMP＝四甲基哌啶化锂(lithium piperidide)
Me＝甲基MeOH＝甲醇mg＝毫克MgSO4＝硫酸镁ml＝毫升mL＝毫升MS＝质谱NaH-氢化钠NaHCO3＝碳酸氢钠NaOH＝氢氧化钠NaOMe＝甲醇钠NH4+HCO2-＝甲酸铵NH4OH＝氢氧化铵NMR＝核磁共振Pd＝钯Pd/C＝碳载钯Ph＝苯基psi＝每平方英寸压力Pt＝铂Pt/C＝碳载铂RP HPLC＝反相高效液相色谱RT＝室温t-BOC＝叔丁氧基羰基TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TLC-薄层色谱TMS＝三甲基甲硅烷基
Δ＝加热反应混合物以上所示本发明化合物可存在不同异构体形式，所有这些异构体形式都应该包括在本发明范围。互变异构体以及所述异构体和互变异构体的药学上可接受的盐也包括在内。
本发明结构式中，跨环键所示化学键可以在任何可利用环碳原子上。
术语“药学上可接受的盐”是指通过使式I化合物与一种通常认为其阴离子适合人体利用的酸接触而制备的盐。药学上可接受的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；或碱土金属盐。所有药学上可接受的盐可以用常规方法制备。(药学上可接受的盐的其它实例参阅Berge等，J Pharm.Sci.，66(1)，1-19(1977))式I化合物的前体药物包括在本发明范围内。这些前体药物通常为式I化合物的衍生物，它们在暴露于体内时转化为活性化合物。这些化合物可以是羧酸衍生物(例如酯、酰胺、原酸酯、脲等)。胺、羟基或其它官能团的类似衍生物可以用于形成药物前体。因此，本发明中治疗各种病症所给予的化合物包括具体公开的化合物或者虽然不是具体公开的化合物，但是给药后在体内将转化成本发明具体公开的式I化合物的化合物。文献介绍的方法(例如Design of pro-drugs，H.Bundgaard，Elsevier，1985；Annual reports in MedicinalChemistry，第10卷，R.V.Heinzelman主编Academic Press，306～326，1975)可以用于制备前体药物。
本发明化合物可以为手性或非手性化合物。这些化合物可以为外消旋混合物、非对映异构体或纯对映异构体形式存在。对于本发明手性化合物，单独的对映异构体或非对映异构体混合物都包括于本发明。
对于αvβ3和/或αvβ5整联蛋白的选择性抑制或拮抗作用，本发明化合物可以以单位剂量的制剂口服、胃肠外、喷雾吸入或局部给药，所述制剂包含常规药学上可接受的载体、佐剂和溶媒。本文使用的术语胃肠外给药包括例如皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经肌肉输注技术或腹膜内给药。
本发明化合物可以通过任何合适途径以适合所述给药途径的药用组合物形式，给药剂量为预定治疗有效剂量。本领域普通技术人员使用医学领域熟悉的临床前方法或临床方法很容易确定所述化合物预防或抑制病症发展或者治疗病症所必须的治疗有效量。
因此，本发明提供通过选择性抑制或拮抗αvβ3和/或αvβ5细胞表面受体来治疗由αvβ3和/或αvβ5细胞表面受体介导性疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的选自上式所描述化合物类的化合物，其中一种或多种化合物与一种或多种非毒性的药学上可接受载体和/或稀释剂和/或佐剂(本发明统称为“载体”原料)以及(如果需要)其它活性成分一起给药。本发明更具体提供一种抑制αvβ3和/或αvβ5细胞表面受体的方法。本发明最优选提供一种以下用途的方法抑制骨吸收、治疗骨质疏松症、抑制恶性肿瘤体液性高钙血症、治疗佩吉特氏病、抑制肿瘤转移、抑制肿瘤形成(实体瘤生长)、抑制血管形成(包括肿瘤血管形成)、治疗视网膜病(包括黄斑变性和糖尿病性视网膜病)、抑制关节炎、牛皮癣以及牙周病、抑制平滑肌细胞移行(包括再狭窄)。
根据本领域熟练技术人员熟知并理解的标准实验室试验技术和方法以及与已知有效化合物对比，式I化合物可以用于治疗患有上述病症的患者。本领域熟练技术人员公认本领域普通技术人员能够选择最合适的本发明化合物，并且所述选择取决于各种因素，包括用标准分析和动物模型所得结果的评估。
对患有一种所述病症患者的治疗包括给予所述患者治疗一定量的式I化合物，所述剂量为控制疾病或者延长患者存活时间超过没有所述治疗的预期存活时间的治疗有效量。本文使用的术语“抑制”疾病是指减缓、中断、妨碍或阻止疾病，而不一定指完全消除疾病。人们认为延长患者的存活期，除了显著有益作用之外，也指疾病在某种程度上得到有效控制。
如上所述，本发明化合物可以用于各种生物、预防或治疗领域。预期这些化合物可用于预防或治疗αvβ3和/或αvβ5整联蛋白起作用的任何疾病或病症。
所述化合物和/或包含所述化合物的组合物的剂量方案是基于各种因素，包括患者类型、年龄、体重、性别以及医学状况；疾病的严重程度；给药途径；所使用具体化合物的活性。因此剂量方案可以有很大的不同。大致剂量水平为约0.01mg～100mg/kg体重/天用于治疗上述疾病。
当需要达到上述治疗效果时，本发明口服剂量约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)～100mg/kg/天、优选0.01～10mg/kg/天、最优选0.1～1.0mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选以片剂形式提供，其中包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200和500毫克活性成分，根据所治疗患者的症状调整剂量。药物通常包含约0.01mg～500mg活性成分、优选约1mg～100mg活性成分。静脉内给药最优选的剂量约0.1～10mg/kg/分钟，以恒定速率输注。本发明化合物可以有利地以单次剂量/天，或每天总剂量可以以分剂量每天给药2、3或4次。此外，本发明优选化合物通过局部应用合适的鼻内溶媒以鼻内剂型给药，或者用普通技术人员熟知的透皮贴剂剂型经透皮途径给药。为了以透皮给药体系形式给药，所述剂量的给药当然是在整个剂量方案中连续给药，而不是间歇给药。
对于需要所述治疗的哺乳动物给药，所述化合物的治疗有效量通常结合一种或多种适合所述给药途径的佐剂。所述化合物可以与以下组分混合乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、钙和镁的磷酸及硫酸盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，并制片或包囊化以方便用药。或者，所述化合物可以溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其它佐剂和给药方式为药学领域广泛熟知。
用于本发明的药用组合物可以经过常规制药操作(例如灭菌)和/或可以包含常规药用佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等)。
另一实施方案中，本发明通过联合一种或多种本发明αvβ3整联蛋白拮抗剂与一种或多种化疗药物而提供治疗或预防哺乳动物肿瘤形成疾病。可以与αvβ3拮抗剂化合物联合应用的化疗药物中优选包括但不限于5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、红豆杉醇和阿素霉。本发明范围的其它用于联合治疗的化疗药物包括但不限于布舍瑞林、拓扑异构酶抑制剂例如(托泊替康和伊立替康)、米托蒽醌、BCNU、CPT-11、氯烯雌醚(chlorotranisene)、磷酸铬、吉西他滨、地塞米松、雌二醇、雌二醇戊酸酯、轭合雌激素以及酯化雌激素、雌酮、乙炔基雌二醇、氟尿苷、戈舍瑞林、羟基脲、卡波铂、美法仑、甲氨蝶呤、丝裂霉素以及强的松。
使用一种联合用药方法提供治疗和预防哺乳动物肿瘤形成疾病，所述方法利用一种或多种上述αvβ3整联蛋白拮抗剂与一种或多种上述化疗药物。所述方法包括用治疗有效量的αvβ3整联蛋白拮抗剂联合化学药物治疗哺乳动物。
目前用于治疗癌症的化疗药物主要有5类天然产物及其衍生物；蒽环类；烷化剂；抗代谢物以及激素药。化疗药物通常称为抗肿瘤药。人们认为烷化剂通过烷基化和交联鸟嘌呤以及其它可能的碱基起作用。
通过DNA抑制细胞分裂。典型烷化剂包括氮芥、亚乙基亚胺化合物、硫酸烷基酯、顺铂(cislatin)以及各种亚硝基脲。这些化合物的缺点是它们不仅攻击恶性细胞，而且也攻击其它自然分裂细胞，例如骨髓细胞、皮肤细胞、胃肠粘膜细胞和胎儿组织细胞。
抗代谢物为通常可逆或不可逆酶抑制剂，或者以别的方式干扰核苷酸复制、翻译或转录的化合物。已经鉴定出若干具有抗癌活性的合成核苷。一种众所周知的具有很强抗癌活性的核苷衍生物是5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶已经用于临床治疗恶性肿瘤，包括例如癌、肉瘤、皮肤癌、消化器官癌以及乳腺癌。但是5-氟尿嘧啶引起系列严重的副作用例如恶心、脱发、口腔炎(stomatites)、白细胞血小板减少症、厌食、色素沉着以及水肿。
胞嘧啶阿拉伯糖苷(也称为阿糖胞苷、araC以及Cytosar)为1950年首次合成的脱氧胞苷的核苷类似物并于1963年引入临床医学。它是目前治疗急性骨髓性白血病的重要药物。它也是抗急性淋巴性白血病的有效药物，也在较小范围应用于慢性髓细胞性白血病以及非何杰金氏淋巴瘤。
下表(表1)提供可与αvβ3整联蛋白拮抗剂联用的选定抗癌药物的中间剂量的示范性实例。应当注意的是以下化疗药物的具体剂量方案取决于基于各种因素的给药考虑，包括肿瘤类型；患者的肿瘤状态、年龄、体重、性别以及医学状况；给药途径、患者的肾功能及肝功能以及所使用的具体药物组合。
表1化疗药物名称
用于本发明的药用组合物可以经过常规制药操作(例如灭菌)和/或可以包含常规药用佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等)。
制备用于本发明所述化合物的通常合成顺序在流程1-3中作了概要说明。适当的话它既是本发明各方面的解释，又是其实际方法。以下流程和实施例仅是对本发明的示例性说明，而不是对本发明范围或实质的限制。本领域熟练技术人员很容易理解流程和实施例中介绍的条件及步骤的已知变化可以用于合成本发明化合物。
除非另有申明，所有初始原料和设备都可市售获得。
流程1 流程1式A17化合物通常由式A16的中间体与式A15的化合物反应制备。例如当Z3为OH、SH或NHR基团时，A16可以用碱(例如氢化钠、氢化钾)并优选存在溶剂(例如二甲基亚砜或DMF)下被A15(Z4＝Br或OMs)烷基化。这些反应优选在0℃至约40℃下进行。或者，当Z3和Z4都为OH时，生成醚产物A17可以通过Mitsunobu反应完成。该反应可以优选用三芳基膦(例如三苯基膦)和偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二异丙酯)在溶剂(例如DMF、二氯甲烷、THF等)中完成。当Z3带有羧酸或磺酸并且Z4为胺时，可以用标准偶合条件合成包含甲酰胺(CONH)或磺酰胺(SO2NH)的目标化合物A17。
或者，式A17的化合物可以由通式A18的化合物开始制备。例如，当A18中的Z5为NH2时，包含环状或无环胍基的式A17化合物可以采用例如美国专利5,852,210或U.S.专利5,773,646论述的方法合成。类似地，式A18化合物(Z5＝NH2)可以用合适的取代杂芳族体系(例如2-氟吡啶或2-氯吡啶N-氧化物)处理获得目标化合物A17。该反应优选在溶剂(例如叔丁醇、叔戊醇)中于碱存在下(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾)通过回流中间体A18和2-卤代吡啶N-氧化物(例如2-氯吡啶N-氧化物)完成。
通式A15、A16、A18的化合物用下文论述的方法制备。
流程2 流程2包含甲基取代基的式A4化合物可以由取代的苯基·乙基酮A1开始制备。用碱(例如HMDS、LDA、NaH、KH)在低温(-78℃-0℃)下产生烯醇化物，接着用亲电子试剂(例如溴代乙酸乙酯)猝灭获得中间体A1。酯的碱水解(用例如1N NaOH)，接着用过量的碱(例如HMDS、LDA、NaH、KH)重复烯醇化物的化学过程，然后与亲电子试剂(例如烷基碘或苄基卤化物)反应获得中间体A2。所得的酸与醇在几滴酸的存在下酯化获得所需要的酯中间体A3。羰基基团的脱氧作用获得中间体A4。该转化可以用催化氢化条件在酸(例如磷酸)存在下进行。碳载钯和5-60psi氢气氛可以用于实现该还原作用。将中间体A3和A4按照流程1简介的合成转化方法加工成式I目标化合物。
流程3 流程3A为取代的吡啶基的式I化合物可以采用通用合成流程3的方法制备。例如，使取代的2-卤代吡啶N-氧化物(例如A19a-A19d)与例如3-氨基丙醇反应获得中间体A20a-A20d。该反应可以优选在溶剂(例如叔丁醇、叔戊醇)中存在碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾)下通过回流中间体2-卤代吡啶N-氧化物(例如2-氯吡啶N-氧化物)完成。WO 99/15508(PCT US 98/19466)介绍的制备条件可以用于该转化。中间体A20a-A20d与A16通过Mitsunobu反应偶合获得包含醚连接的化合物。该反应可以优选用三芳基膦(例如三苯基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二异丙酯)在溶剂(例如DMF、二氯甲烷或THF)中完成。所得中间体进行N-脱氧作用后进行酯的水解获得目标化合物(A21a-A21d)。N-氧键的还原可以用例如转移氢化(环己烯/碳载钯)或甲酸铵和碳载钯或铁粉和乙酸完成。21d的硝基可以用碳载钯或碳载铂作催化剂氢化。该转化可以在溶剂例如甲醇、乙醇或THF中完成。酯基团的水解可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾)的水溶液在溶剂(例如甲醇、乙醇和THF)中进行。
实施例A 2-[3-羟基-1-丙基]氨基]吡啶-N-氧化物将2-氯吡啶-N-氧化物(16.6g，100mmol)、3-氨基-1-丁醇(15.3ml，200mmol)、NaHCO3(42g，0.5mol)和叔戊醇(100ml)的混合物加热回流。23小时后，将反应物冷却，用二氯甲烷(300ml)稀释，然后过滤除去不溶物。浓缩滤液获得褐色油状物。将所得油真空干燥过夜。加入乙醚(100ml)获得褐色固体。倾析出乙醚，将固体进一步用乙醚/乙腈(3/1)洗涤。将所得固体在真空下于67℃加热获得所需产物(13.5g)。1H NMR与预期结构一致。
实施例11-[2-氧代-2-[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]乙基]环戊烷乙酸 步骤1 火焰干燥的烧瓶在氮气下加入5.0g 3，3-四亚甲基戊二酸酐的25mL THF溶液。将溶液冷却至-65℃，滴加59.4mL 4-甲氧基苯基溴化镁(0.5M的THF溶液)的溶液。将反应物在65℃搅拌2小时，然后用100mL饱和氯化铵水溶液猝灭。分出各层，水溶液部分用乙酸乙酯充分萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱(用1∶1乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得粘性油状物(5.1g)。1HNMR谱与预期结构一致。步骤2 将步骤1产物(5.0g)、乙醇(50mL)和4N HCl的二噁烷(50mL)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，残余物用硅胶柱(用25％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得液体(4.6g)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤3 在室温下于10分钟内向步骤2产物(4.5g)的二氯甲烷溶液加入三溴化硼(1.0M的CH2Cl2溶液)。静置1小时后，将反应物用乙醇猝灭，浓缩。残余物在乙酸乙酯和10％NaHCO3溶液间分配。水溶液部分再用溶剂萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，然后将残余物用硅胶柱(用25％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得油状物(2.5g)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤4 在氮气氛下，步骤3产物(450mg)的DMF(20ml)溶液中加入2-[3-(羟基-1-丙基)氨基]吡啶-N-氧化物(470mg)和三苯基膦(459mg)。将溶液在室温下搅拌几分钟，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(305mg)的DMF(5ml)溶液。将反应物搅拌18小时，真空除去溶剂。残余物用硅胶柱(用98％CH2Cl2-1.5％CH3OH-0.5％NH4OH洗提)提纯获得金色油状物(240mg)。1H NMR与预期结构一致。步骤5 将步骤4产物(225mg)、10％Pd/C(约200mg)和环己烯(约1.5ml)和异丙醇(10ml)的混合物在氮气氛下回流8小时。将反应物冷却，通过硅藻土垫过滤，用过量异丙醇洗涤。浓缩滤液，残余物用硅胶柱(用98％二氯甲烷-1.5％甲醇-0.5％氢氧化铵洗提)提纯获得粘性油状物(120mg)。1H NMR与预期结构一致。步骤6 1-[2-氧代-2-[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]乙基]环戊烷乙酸将步骤5产物(115mg)的甲醇(5mL)和1N氢氧化钠(5ml)溶液在室温下搅拌18小时。将反应物用TFA(2mL)猝灭，浓缩。残余物用反相HPLC(乙腈/水(0.5％TFA)梯度)获得白色固体(110mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.60(m，8H)；2.08(p，2H)；2.48(s，2H)；3.20(s，2H)；3.49(br.q，2H)；4.18(t，2H)；6.84(t，1H)；7.03(d，3H)；7.86(t，2H)；7.95(d，3H)；8.70(br.s，1H)；11.96(br.s，1H)；13.5(v.br.s，1H)。C23H28N2O4.1.0TFA分析值C，58.85；H，5.73；N 5.49，实测值C，58.41；H，5.67；N，5.55。
实施例21-[2-[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]乙基]环戊烷乙酸 步骤1 将实施例1步骤2产物(2.8g)的包含几滴磷酸的乙醇溶液在Parr氢化装置中用20％碳载Pd(OH)2，在60psi氢压力下于室温振摇16小时。然后将反应混合物过滤，浓缩，残余物用硅胶柱(用15％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得无色液体(1.5g)。1H NMR与预期结构一致。步骤2 用步骤1产物(1.5g)按照实施例1步骤3介绍的相同方法制备以上化合物。粗产物用硅胶柱(用30％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得粘性油状物(965mg)。1H NMR与预期结构一致。步骤3 用步骤2产物(450mg)按照实施例1步骤4介绍的相同方法制备以上化合物。粗产物用硅胶柱(用97％二氯甲烷-2.5％甲醇-0.5％氢氧化铵洗提)提纯获得粘性油状物(314mg)。1H NMR与预期结构一致。步骤4 用步骤3产物(305mg)按照实施例1步骤5介绍的方法制备以上化合物。粗产物用硅胶柱(用98％二氯甲烷-1.5％甲醇-0.5％氢氧化铵洗提)提纯获得粘性无色油状物(160mg)。1H NMR与预期结构一致。步骤5 1-[2-[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙基]苯基]乙基]环戊烷乙酸用步骤4产物(150mg)按照实施例1步骤6介绍的相同方法制备以上化合物。粗产物用类似的方式提纯获得粘性无色油状物(87mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(m，2H)；1.59(m，8H)；2.03(p，2H)；2.27(s，2H)；3.46(q，2H)；4.04(t，1H)；6.80(t，1H)；6.84(d，2H)；6.96(d，1H)；7.09(d，2H)；7.81(t，1H)；7.92(d，1H)；8.45(br.s，1H)；12.02(br.s，1H)。C23H30N2O3.1.0TFA分析值C，60.48；H，6.29；N，5.64，实测值C，61.21；H，5.56；N，5.84。
实施例31-[2-氧代-2-[4-[2-(2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]乙基]环戊烷乙酸 步骤1 在火焰干燥的烧瓶中室温下于氮气氛中制备实施例1步骤3产物(2.9g)、N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.93g)、三苯基膦(3.15g)和THF(45mL)的溶液。滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.09g)的THF(5mL)溶液，将反应物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，粗产物用硅胶柱(用25％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得无色粘性油状物(3.40g)。1H NMR与预期结构一致。步骤2 步骤1产物(3.25g)、三氟乙酸(15mL)和二氯甲烷(15mL)溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，所得褐色油状物在乙酸乙酯和10％碳酸钠溶液间分配。水溶液部分再用乙酸乙酯充分萃取，合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂获得金色粘性油状物(2.68g)，它直接使用无需再提纯。1H NMR与预期结构一致。步骤3 将步骤2产物(1.4g)、2-氟吡啶(458mg)和DMF(10mL)的混合物在氮气氛下于110℃加热18小时。真空除去溶剂，残余物用硅胶柱(用96.5％二氯甲烷-3.0％甲醇和0.5％氢氧化铵洗提)提纯获得金色油状物(145mg)。1H NMR与预期结构一致。步骤4 1-[2-氧代-2-[4-[2-(2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]乙基]环戊烷乙酸用步骤3制备的产物(140mg)按照实施例1步骤6介绍的方法制备以上化合物。粗产物用类似的方式提纯获得无色粘性油状物(50mg)。1H NMR(CDCl3)δ1.59(m，2H)；1.69(m，6H)；2.59(s，2H)；3.15(s，2H)；3.80(br.q，2H)；4.30(t，2H)；6.78(t，1H)；6.91(d，2H)；6.91(d，2H)；7.06(d，1H)；7.81(br.d，1H)；7.88(ddd，1H)；7.96(d，2H)；10.15(br.s，1H)。C22H26N2O4.1.75TFA分析值C，52.63；H，4.81；N，4.81，实测值C，52.33；H，4.71；N，4.70。
实施例44-{4-[2-(6-氨基吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 4-[4-(苄氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯二异丙基氨基化锂(Aldrich，100ml，2M的THF溶液)的THF(950mL)溶液在-78℃搅拌下于1分钟内加入4-苄氧基苯基·乙基酮(Lancaster，50g)的THF(75mL)悬浮液。45分钟后，将溴代乙酸乙酯(Aldrich，23mL)在1分钟内加入。1小时后，将混合物在3小时内加温至0℃。反应物用饱和氯化铵(500mL)猝灭。分出有机相，真空浓缩。残余物用硅胶色谱法(洗提液含10％乙酸乙酯的己烷)提纯获得为无色液体的以上化合物。步骤2 4-[4-(苄氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸将步骤1产物(45g)、乙醇(15mL)和15％氢氧化钠水溶液(70mL)的混合物在23℃搅拌30分钟。真空除去挥发分，将残余物酸化至pH＝3。将沉淀固体滤出并干燥后获得为白色固体的上述产物(40g)。步骤3 4-[4-(苄氧基)苯基]-3，3-二甲基-4-氧代丁酸甲酯将步骤2产物(40g)在0℃下于5分钟内分批加入到搅拌下的KH(Aldrich，35g 35％(w/w)的油悬浮液)的THF(750mL)悬浮液。将混合物冷却至-40℃，在2分钟内加入DMSO(19mL)。将混合物在10分钟内加温至0℃。然后将稠反应混合物冷却至-40℃，加入碘甲烷(Aldrich，19g)。加入完毕后反应混合物变得易于搅拌。将混合物加温至0℃，再搅拌30分钟。反应混合物用浓盐酸(50mL)猝灭。将混合物用乙醚、水萃取。将有机相干燥，浓缩。残余物的乙醚溶液用过量重氮甲烷的乙醚溶液在0℃处理。真空浓缩所得溶液，残余物用硅胶色谱法(洗提液含10％乙酸乙酯的己烷)提纯获得为无色稠状液体的以上化合物。步骤4 4-(4-羟基苯基)-3，3-二甲基丁酸甲酯将步骤3产物的甲醇和磷酸(催化量)溶液在氢化装置中与20％Pd(OH)2/C在60psi氢压力下振摇9小时。将溶液过滤，真空浓缩滤液。残余物的乙醚溶液在0℃用过量重氮甲烷的乙醚溶液处理。真空浓缩所得溶液，残余物用硅胶色谱法(洗提液含10％乙酸乙酯的己烷)提纯获得以上化合物无色稠状液体。步骤5 6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯将二碳酸二叔丁酯(32g，Aldrich)、2-氨基-6-甲基吡啶(15g，Aldrich)和乙醚(20mL)的溶液在室温下静置4天。除去挥发份。残余物用色谱法提纯获得为白色固体的以上产物。步骤6 6-(2-羟基乙基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯[6-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯步骤5产物(11.9g)的THF(100mL)溶液在-78℃搅拌下于5分钟内加入二异丙基氨基化锂(85mL，1.5M的THF溶液，Aldrich)。在1.5小时后除去冷却浴。将反应混合物冷却回-78℃，加入DMF(4.5mL)。15分钟后加入甲醇(50mL)，接着加入乙酸(3.5mL)。然后加入硼氢化钠(2g，Aldrich)，将反应混合物加温至室温。将混合物小心地用饱和氯化铵水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。分出各层。有机相用水洗涤，真空浓缩。残余物用硅胶色谱法(含20％乙酸乙酯的己烷)提纯除去初始原料。然后用60％乙酸乙酯洗提以上柱获得为白色固体的以上产物。步骤7 4-[4-(2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-2-基}乙氧基)苯基]-3，3-二甲基丁酸甲酯步骤4产物(0.45g)、步骤6产物(0.723g)、三苯基膦(0.80g，Aldrich的THF(10mL)溶液在-78℃搅拌下于3分钟内加入偶氮二羧酸二异丙酯(Aldrich，0.63mL)。将混合物在-78℃搅拌3小时，在22℃搅拌16小时。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(洗提液含20％乙酸乙酯的己烷)提纯。合并含有所需产物部分，浓缩获得稠树胶状的以上产物。步骤8 4-[4-(2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-2-基}乙氧基)苯基]-3，3-二甲基丁酸将步骤7产物(0.5g)的甲醇(2mL)溶液和NaOH(1g)的水(6mL)溶液的混合物加热回流30分钟。将混合物冷却至0℃，酸化至pH＝4，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩获得为白色固体的以上产物。步骤9 4-{4-[2-(6-氨基吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸将步骤8产物的4N盐酸溶液在23℃搅拌16小时。真空除去挥发分，残余物用甲醇和乙醚洗涤。真空干燥残余物获得为无色吸湿性固体的以上产物的盐酸盐。1H(CD3OD)δ7.86(1H，dd)；7.08(2H，d)；6.86(3H，d)；4.31(2H，t)；3.17(2H，t)；2.53(2H，s)；2.04(2H，s)；0.91(6H，s)；C19H24N2O3.HCl.0.5H2O分析值C 61.04；H 7.01；N7.49；Cl 9.48；实测值C 61.21；H7.18；N7.52；Cl 9.44。
实施例53，3-二甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸 步骤1 3，3-二甲基-4-{4-[3-(1-氧化吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-丁酸甲酯按照制备实施例4步骤7产物的方法用2-[3-羟基-1-丙基]氨基]吡啶-N-氧化物(参阅WO 98/30542)代替实施例4步骤6产物获得为无色树胶状的以上产物。步骤2 3，3-二甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸甲酯将步骤1产物(0.95g)、环己烯(Aldrich，7mL)、10％Pd/C(0.2g)和异丙醇(10mL)的混合物加热回流20小时。将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩。残余物用色谱法(洗提液乙酸乙酯)提纯获得为稠树胶状的以上产物。步骤3 3，3-二甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸将步骤2产物(0.25g)的甲醇(2mL)和NaOH(0.7g)的水(4.5mL)溶液的混合物加热回流30分钟。除去挥发份，将残余物与1N盐酸(5mL)搅拌5分钟。真空浓缩混合物。将残余物与乙腈(5mL)搅拌5分钟。过滤收集无色固体沉淀，真空干燥获得以上产物的盐酸盐。1HDMSO)δ7.87(1H，dd)；7.80(1H，d)；7.09(3H，d)；6.86(1H，t)；6.84(2H，d)；4.12(2H，t)；3.61(2H，t)；2.60(2H，s)；2.18(H，p)；2.12(2H，s)；0.98(6H，s)。C20H26N2O3.HCl.0.25H2O分析值C 62.65；H 7.23；N 7.31；Cl 9.25；实测值C 62.89；H 7.13；N 7.36；Cl 9.31。
实施例61-[[4-[3-(2-吡啶基氨基丙氧基)苯基]甲基]环丙烷乙酸 步骤1 将二甲基-1，1-环丙烷二羧酸酯(18.4g；116.3mmol)溶于无水乙醚(100ml)后静置。将配置惰性气体、磁力搅拌棒、滴液漏斗的2L三颈烧瓶中装入2×100mL 0.5M氢化锂铝的乙二醇二甲醚溶液、1×100mL 0.5M氢化锂铝的THF溶液。所得溶液进一步用无水乙醚(200mL)稀释。在0℃通过加液漏斗滴加所述二酯的溶液。加毕，将反应物加热回流过夜。第二天将反应混合物小心地用硫酸钠饱和溶液猝灭直到冒泡完全停止。将溶液通过粗制多孔漏斗过滤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩获得无色油状物。将包含粘连产物的沉淀用THF在索格斯利特萃取器连续萃取。除去THF，将产物与最初一批产物合并获得所需产物(10g；84％收率)。1H NMR与所需产物结构一致。步骤2 将上述步骤的二醇(4.38g；42.9mmol)溶于吡啶(42.9mL)。以滴加方式向该溶液加入亚硫酰氯(6.2mL)。加毕，将溶液在25℃搅拌1小时，将反应混合物通过粗制多孔漏斗过滤。沉淀用新的吡啶洗涤，浓缩滤液至干。所得残余物用无水乙醚(450mL)稀释，引起固体沉淀形成。将溶液从所述固体倾析，然后用6N HCl水溶液、碳酸氢钠饱和溶液洗涤。将乙醚萃取物用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至干获得白色结晶固体(4g，70％收率)。产物结构数据与文献报道的一致。1H NMR与所需产物结构一致。步骤3 将步骤2制备的初始环状亚硫酸酯(4.9625g；37.5mmol)溶于无水DMF(37mL)。在该溶液中加入氰化钠(2.01g；41.2mmol)和碘化钠(1.12g；7.5mmol)。将溶液加热至70℃。4天后，将反应混合物用甲苯(59mL)稀释，然后缓慢加入水(0.89mL)。将所得黄色沉淀过滤，用新的甲苯洗涤。将滤液转移到分液漏斗，用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(1×500mL；3×100mL)洗涤。合并的水萃取液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩获得油状物，将其用柱色谱法(SiO2乙酸乙酯/己烷)提纯获得所需产物(1.7g；41％收率)。1H NMR与所需产物结构一致。步骤4 配置惰性气体的烧瓶中装入二氯甲烷(13mL)。在该溶液中加入2.0M乙二酰氯的二氯甲烷(11.3mL)溶液和2.0M草酰氯(oxallylchloride)的二氯甲烷(11.3mL)溶液。将溶液冷却至-60℃，然后滴加3.4mL二甲基亚砜(3.84g；49.20mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。10分钟后，加入步骤3的氰基-醇(2.28g；20.5mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，再将溶液在-60℃搅拌。15分钟后，加入三乙胺(2.8mL)，然后将反应物加温至25℃。接下来的步骤包括滤除三乙胺盐酸盐，然后浓缩滤液至干。将粗制残余物溶于无水乙醚，小心地用移液管将溶液从盐酸盐移出。将溶液浓缩，粗制残余物用柱色谱法(35％乙酸乙酯/己烷)提纯获得所需要的醛(1.68g；75％收率)。1H NMR谱与所需产物结构一致。步骤5 将步骤4的醛溶于无水乙醚(50mL)。在-30℃于1小时内向该溶液滴加30.8mL 0.5M 4-甲氧基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。1小时后，将反应混合物倾入冷硫酸溶液(将30mL浓硫酸倾在250g碎冰上，然后加入250mL水制备)。水溶液用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用碳酸氢钠饱和溶液、盐水洗涤，有机萃取液用硫酸镁干燥。将溶液过滤，然后蒸发至干获得黄色油状物(4.1g)，它包含痕量THF、乙醚。计算出所述油状物包含3.09g所需产物(92％)。所得产物在下一步骤直接使用无需再提纯。1H NMR与所需产物结构一致。步骤6 将步骤5制备的羟基腈(3.0g；13.8mmol)悬浮于10ml 1.68M氢氧化钾水溶液。将反应物加热至80℃过夜。温度升至100℃。前一步骤产物中剩余的痕量有机溶剂阻止反应达到需要的温度，因此将其减压除去。所得溶液加热至80℃过夜后用薄层色谱法处理，第二天反应完成。反应物接着用乙醚萃取。将水层酸化至pH6，然后依次用乙酸乙酯、二氯甲烷萃取。萃取的水层用薄层色谱法处理，注意出现UV活性。小心地递增加入酸调节pH，接着用乙酸乙酯萃取，然后再复验水层的UV活性。重复此过程直到水层不存在UV活性。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发获得粗产物(2.6g)。此产物直接用于下一步骤无需再提纯。1H NMR与所需产物结构一致。步骤7 在25℃，将步骤6制备的羟基酸(1.41g；5.96mmol)溶于二氯甲烷(22mL)，接着加入0.91ml三乙基硅烷(832mg；7.15mmol)和三氟乙酸(1.14mL)。搅拌12小时后，移去一等分试样，减压蒸去溶剂。1H NMR显示反应完成25％。将粗制的混合物重新置于反应条件。12小时后，减压除去溶剂。粗产物(1.4g；＞100％收率)足够纯净，直接用于下一步骤无需再提纯。1H NMR与所需产物结构一致。步骤8 将前一步骤获得的羧酸(706mg；3.26mmol)溶于无水二氯甲烷(3.5mL)，冷却至0℃。溶液中一次性加入1M三溴化硼的二氯甲烷(7.35mL)溶液。溶液变成红-褐色。在0℃30-40分钟后，将水(9mL)与另外的二氯甲烷一起加入直到各层清晰的分开。水层用二氯甲烷萃取一次，用乙酸乙酯萃取几次。将二氯甲烷溶液用碳酸氢钠饱和溶液萃取，然后将含水萃取液用二氯甲烷洗涤。然后用6N HCl将pH调节至3，再用乙酸乙酯萃取几次。合并的乙酸乙酯萃取液用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干获得所需要的褐色油状化合物(443mg；67％收率)。产物在下一步直接使用无需再提纯。1H NMR与所需产物结构一致。步骤9
将前一步骤分离的粗制酸(586mg；2.90mmol)在25℃溶于无水乙醇(5mL)和4N HCl的二噁烷(5mL)。搅拌12小时后，将反应混合物减压蒸发至干。将粗制油状物再溶解于乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗涤。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发获得褐色油状物(609mg)。将油状物溶于无水乙醚，使褐色物从溶液中沉淀出去。将沉淀滤除，获得黄色油状物(550mg；82％收率)，它直接用于下一步骤无需再提纯。1H NMR谱与所需产物结构一致。步骤10 在0℃于氮气氛中，将步骤9的粗制酚(246.6mg；1.07mmol)、三苯基膦(430mg；1.64mmol)一起在THF(3.8ml)中搅拌。溶液中加入DEAD(0.23mL)，在0℃搅拌。15分钟后，一次性加入2-(3-羟基丙基氨基)吡啶N-氧化物(410.5mg；1.53mmol)粉末。反应混合物置于热水浴中(50℃)15分钟，将反应物冷却至25℃，搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后用快速色谱法(SiO2；100％乙酸乙酯，然后用92二氯甲烷/8IPA 0.5％乙酸)提纯获得黄色油状物(239mg；50％收率)。将黄色油状物溶解于无水乙醇(1ml)，然后加入浓氢氧化铵(0.33mL)使产物转化为游离碱。接着减压浓缩溶液，然后将所得残余物置于高真空1小时获得粉红色油状物(203mg)。1H NMR谱与所需产物结构一致。步骤11 将步骤10的吡啶基酯(200mg；0.52mmol)溶于异丙醇(4.4ml)获得粉红色溶液。溶液中加入10％碳载钯(46mg)，接着加入环己烯(0.44mL)。将反应物加热回流。2小时后，由TLC没有观测到产物。再加入催化剂(46mg)和环己烯(0.44ml)。1小时后用TLC检测，显示反应完成。将反应物通过硅藻土过滤，然后减压浓缩滤液获得无色油状物(222mg)。产物直接用于下一步骤无需再提纯。1H NMR与所需产物结构一致。步骤12 1-[[4-[3-(2-吡啶基氨基丙氧基)苯基]甲基]环丙烷乙酸将步骤11制备的酯(222mg；0.52mmol)溶于甲醇(7.2ml)。溶液中加入1N氢氧化钠(7.2ml)。将溶液在25℃搅拌过夜，然后用TFA(约0.55mL)猝灭直至pH为3。减压除去溶剂获得粗制残余物，将其用HPLC(梯度洗脱90/10 H2O/CH3CN～50/50 H2O/CH3CN)提纯获得所需要的无色油状化合物(198mg)。NMR(CDCl3)δ0.49(m，2H)；0.54(m，2H)；2.13(s，2h)；2.15(五重峰，2H)；2.64(s，2H)；3.53(t，2H)；4.06(t，2H)；6.76(t，1H)；6.82(d，2H)；6.92(d，1H)；7.12(d，2H)7.76-7.84(2H)C20H24N2O3.1.5CF3CO2H分析值C，54.01；H，5.03；N，5.48；实测值C，54.38；H，5.10；N，5.94。
实施例7[[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]磺酰基]乙酸 步骤1 配置鼓泡器、氮气氛和搅拌棒的三颈烧瓶中加入甲醇(100ml)和巯基乙酸甲酯(5.30g；50mmol)，接着加入甲醇钠(2.70g；50mmol)。在25℃搅拌15分钟，溶液为澄清的，然后一次性加入4-苄氧基苄基氯(16g；75mmol)，将反应物加热至80℃。12小时后，冷却反应物后过滤。减压浓缩滤液获得油状物，将其再溶于甲醇(200ml)。准备过硫酸氢钾制剂(61.4g溶解于247ml水)的水溶液，然后加入到粗制硫化物的甲醇溶液。在25℃搅拌12小时后，将溶液减压浓缩，然后在另加的水和二氯甲烷之间分配。含水萃取液用二氯甲烷萃取三次。有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤和汽提获得无色油状物，静置固化。粗产物用柱色谱法(SiO2，10/90乙酸乙酯-甲苯)提纯获得所需要的产物(5.0g)。1H NMR谱与所需产物结构一致。步骤2 将步骤1分离出的化合物(5g；16mmol)溶于MeOH(50ml)。加入THF(10ml)帮助溶解所述化合物，接着加入20％碳载氢氧化钯(1g)。将反应混合物装入250mL氢化瓶中，Parr氢化装置在25℃振摇1小时。将催化剂过滤除去并用甲醇(2×20mL)洗涤。合并洗涤液、滤液，减压浓缩获得所需产物(3.01g；75％收率)。步骤3 将步骤2的酚(256mg；1.05mmol)、三苯基膦(430mg；1.64mmol)溶于无水THF(3.8mL)，在氮气氛下冷却至0℃。溶液中加入DEAD(263.3mg；1.51mmol)。15分钟后，一次性加入氨基-吡啶乙醇(410.5mg；1.53mmol)粉末。将反应混合物置于热水浴(50℃)中15分钟，将反应物冷却至25℃，搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后用快速色谱法(SiO2；100％乙酸乙酯，然后用92二氯甲烷/8IPA0.5％乙酸)提纯获得黄色油状物(239mg；50％)。将黄色油状物再溶于无水乙醇(1ml)，然后加入浓氢氧化铵(0.33mL)使产物转化为游离碱。减压浓缩混合物，所得残余物置于高真空1小时获得所需要的化合物(189mg；44％收率)。1H NMR谱与所需产物结构一致。步骤4 [[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]磺酰基]乙酸将步骤3获得的所需吡啶-N-氧化物(189mg；0.465mmol)溶于异丙醇(4.4mL)。溶液中加入10％碳载钯(46mg)，接着加入环己烯(0.44mL)。2小时后，TLC显示没有反应。加入等量催化剂和环己烯。加入一些THF增强初始原料的溶解度。第二天tlc显示产物和初始原料都存在。加入催化剂和环己烯(用量同上)。经过6小时，反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得粗制残余物溶于1N氢氧化钠(7ml)水溶液和甲醇(7ml)，在25℃搅拌。12小时后，反应物用TFA猝灭，减压浓缩。所得残余物用反相HPLC(梯度洗提90/10 H2O/CH3CN-50/50 H2O/CH3CN)提纯获得白色固体(173mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.06(五重峰，2H)；3.48(t，2H)；4.10(t，2H)；4.13(s，2H)；4.55(s，2H)；6.81(t，1H)；6.94-7.03(3H)，7.31(d，2H)；7.83(t，1H)；7.92(d，1H)；C17H20O5N2S1.1CF3CO2H。分析值C，47.18；H，4.14；N，5.73；S，6.56。实测值C，47.05；H，4.20；N，5.72；S，6.63。
实施例81-[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]环丁烷乙酸 步骤1 在-20℃氩气氛下，将环丁烷羧酸(10g，100mmol)的THF(100ml)溶液滴加到用THF(120ml)稀释的二异丙基氨基化锂(110ml，220mmol，2M的庚烷/THF/乙苯溶液)溶液。将所得混合物在0℃搅拌15分钟，然后加温至30-35℃，搅拌1小时。将混合物冷却回-20℃，滴加4-甲氧基苄基氯(20g，130mmol)的THF(100ml)溶液处理。将反应物在-10℃搅拌1小时，然后逐步加温至30-35℃。1小时后，反应混合物用饱和NH4Cl溶液(120ml)猝灭。减压除去部分溶剂。加入5％氢氧化钠水溶液调节pH至12。混合物用乙醚(3×150ml)洗涤。水层用浓盐酸酸化，用二氯甲烷(3×150ml)充分萃取。合并的二氯甲烷层用硫酸钠干燥，浓缩获得粗产物混合物(12.1g)。1H-NMR谱与预期结构一致。步骤2 将步骤1产物(12.1g)、HCl的1，4-二噁烷(50ml，4.0M)以及乙醇(100ml)的溶液在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(300ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液(100ml)洗涤。有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩获得浅褐色油状物(8.7g)。步骤1和步骤2的总收率为35％。1H-NMR谱与预期结构一致。步骤3 在0℃于氩气氛下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(6.85g，48.4mmol)加入到用THF(50ml)稀释的正丁基锂(18.0ml，44.4mmol，2.5M的己烷溶液)溶液形成LTMP。在一个单独烧瓶中，将步骤2产物(5.0g，20.2mmol)、二溴甲烷(7.7g，44.4mmol)以及THF(50ml)的溶液冷却至-78℃。30分钟后，将LTMP溶液通过双头针(double-ended needle)在20分钟内加入到以上溶液。10分钟后，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(40.3ml，40.3mmol，1M的THF溶液)在-78℃于15分钟加入到反应物。将反应物加温至-20℃，然后冷却至-78℃。在-60℃于20分钟内加入s-丁基锂(62ml，80.6mmol，1.3M的环己烷溶液)溶液。将反应物加温至-20℃。加入正丁基锂(16.1ml，40.3mmol，2.5M的己烷溶液)溶液。将反应物加温至室温，搅拌1小时。将反应物冷却至-78℃，在40分钟内搅拌下于0℃的无水酸性乙醇溶液中猝灭。将所得混合物用乙醚(800ml)稀释，用1N HCl溶液(350ml)洗涤。水层用乙醚(3×80ml)萃取。合并的乙醚萃取物用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。残余物用色谱法(SiO2；乙酸乙酯/己烷＝8/92)获得所需浅褐色油状产物(1.6g；30％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤4 将三溴化硼(5.1ml，5.1mmol，1M的二氯甲烷溶液)溶液在0℃于10分钟内加入到步骤3产物(1.0g，3.8mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。除去冷却浴。1.5小时后，在0℃将乙醇(20ml)加入到反应物。所得溶液在室温下搅拌40分钟，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩获得粗制产物混合物。粗制残余物用色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯88/12)获得所需浅褐色油状产物(0.36g；38％收率)。1HNMR谱与预期结构一致。步骤5 将三苯基膦(0.51g，1.97mmol)在0℃加入到步骤4产物(0.35g，1.41mmol)的THF(20ml)溶液。在0℃于氩气氛下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.31ml，1.97mmol)加入到以上溶液。所得溶液在0℃搅拌20分钟。在0℃于15分钟内将2-(3-羟基丙基氨基)吡啶N-氧化物(0.26g，1.55mmol)加入到反应物。将反应物加温至25℃，搅拌18小时。从反应混合物减压除去溶剂获得油状残余物。残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/2-丙醇/乙酸92/8/0.5)提纯获得所需油状产物(0.32g；51％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤6 将步骤5产物(0.28g，0.61mmol)、10％Pd/C(0.078g，0.073mmol)、环己烯(0.74ml，7.3mmol)以及2-丙醇(15ml)的混合物加热回流。18小时后，将反应物冷却至室温。再加入10％Pd/C(0.078g，0.073mmol)和环己烯(0.74ml，7.3mmol)。回流5小时后，冷却反应物至室温，通过短柱Celite过滤，用2-丙醇(25ml)洗涤。浓缩滤液获得纯净油状产物(0.27g；100％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤7 1-[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]环丁烷乙酸将步骤6产物(0.25g，0.65mmol)溶液、氢氧化钠水溶液(12ml，2N)和乙醇(18ml)的溶液在室温下搅拌18小时。将三氟乙酸(2ml)加入反应物。从反应物中减压除去溶剂获得粗制产物。粗制残余物用反相HPLC提纯获得树胶状固体1-[[4-[3-2(吡啶基氨基)丙氧基]苯基]-甲基]环丁烷乙酸(0.26g；81％收率)。1H NMR(CDCl3)δ1.88(m，4H)；2.01(m，2H)；2.18(p，2H)；2.40(s，2H)；2.84(s，2H)；3.52(br.t，2H)；4.06(t，2H)，6.68(t，1H)；6.79(d，2H)；6.83(d，1H)；7.21(d，2H)；7.74(m，2H)；9.89(br.s，1H)；C21H26N2O3·1.1CF3COOH·0.5H2O分析值C 57.00，H 5.79，N 5.73；实测值C 57.37，H 5.92，N 5.21。
实施例91-[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]环戊烷乙酸 步骤1 将环戊基溴化镁溶液(56.3ml，113mmol，2M的乙醚溶液)在0℃滴加到4-甲氧基苄腈(10.0g，75.1mmol)的THF(50ml)溶液。将所得反应混合物加温至室温。3小时后，将反应混合物冷却至0℃，用10％HCl水溶液猝灭。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。缓慢地加入氢氧化钠水溶液(6N)溶液调节pH至6。产物用乙醚(350ml)萃取，用盐水(200ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥后浓缩获得粗制残余物。粗制残余物用色谱法(SiO2；己烷/乙酸乙酯8/2)获得所需浅黄色油状产物(9.3g；61％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤2 在25℃氩气氛下，将步骤1产物(8.0g，39.3mmol)的THF(100ml)溶液加入到用THF(50ml)稀释的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(94.4ml，47.2mmol，0.5M的甲苯溶液)溶液。所得溶液在室温下搅拌45分钟。在0℃滴加溴代乙酸乙酯(4.45g，47.2mmol)的THF(100ml)溶液，然后加温至室温。1.5小时后，反应物用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水(300ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物用色谱法(硅胶，甲苯/乙酸乙酯＝8/2)获得所需油状产物(2.7g；24％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤3 将步骤2产物(0.79g，2.72mmol)的混合物溶于乙醇(30ml)，接着加入20％碳载氢氧化钯(II)(0.40g)和H3PO4(4滴)。反应物中通入氮，在25℃下于60psi下氢化20小时。将催化剂过滤除去，用乙醇(2×20ml)洗涤。浓缩滤液，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥后浓缩。将残余物(0.64g)溶于乙醇(15ml)以及4M HCl的二噁烷(15ml)溶液。所得溶液在25℃搅拌48小时。减压除去溶剂获得浅褐色油状物(0.64g；85％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤4 将三溴化硼溶液(2.97ml，1M的二氯甲烷溶液)在0℃滴加到步骤3产物(0.62g)的二氯甲烷(8ml)溶液。除去冷却浴。20分钟后，将乙醇(8ml)加入到反应物。所得混合物在室温下搅拌30分钟。从反应物减压除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩获得粗制产物混合物。粗制残余物用色谱法(SiO2；己烷/乙酸乙酯8/2)获得所需浅褐色油状产物(0.22g；38％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤5 将三苯基膦(0.393g，1.5mmol)在0℃加入到步骤4产物(0.28g，1.07mmol)的THF(15ml)溶液。在0℃于氩气氛下将偶氮二羧酸二乙酯(0.24ml，1.5mmol)加入到以上溶液。所得溶液在0℃搅拌20分钟。将2-(3-羟基丙基氨基)吡啶N-氧化物(0.197g，1.17mmol)在15分钟内加入到反应物。将反应物加温至室温，搅拌18小时。从反应物混合物减压除去溶剂获得油状残余物。粗制残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/2-丙醇/乙酸93/7/0.5)提纯获得所需油状产物(0.25g；57％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤6 将步骤5产物(0.25g，0.53mmol)、10％Pd/C(0.068g，0.064mmol)、环己烯(0.64ml，6.4mmol)以及2-丙醇(10ml)的混合物加热回流。18小时后，将反应物冷却至室温。再加入10％Pd/C(0.068g，0.064mmol)和环己烯(0.64ml，6.4mmol)。回流6小时后，冷却反应物至室温，通过短柱Celite过滤，用2-丙醇(15ml)洗涤。浓缩滤液获得纯净油状产物(0.18g；75％收率)。1H NMR谱与预期结构一致。步骤7 1-[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]环戊烷乙酸包括步骤6产物(0.18g，0.45mmol)的含水溶液在25℃室温18小时。将三氟乙酸(2ml)加入到反应物。从反应物中减压除去溶剂获得粗制产物。粗产物用HPLC提纯获得澄清油状物1-[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]-环戊烷乙酸(0.15g；79％收率)。1H NMR(CDCl3)δ1.51(m，2H)；1.61(m，2H)；1.68(m，4H)；2.17(p，2H)；2.26(s，2H)；2.73(s，2H)；3.56(q，2H)；4.05(t，2H)；6.73(t，1H)；6.81(d，2H)；6.87(d，1H)；7.14(d，2H)；7.77(dd，1H)；7.85(d，1H)；9.22(br.s，1H)；11.34(br.s，1H)。C22H28N2O3·1.75CF3COOH.0.25H2O分析值C 53.08，H 5.37，N 4.85；实测值C 52.85，H 5.29，N 4.87。
实施例10[[[4-[2-[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]乙氧基]苯基]甲基]磺酰基]乙酸 步骤1 将实施例7步骤2的酚(300mg；1.23mmol)和三苯基膦(494mg；1.88mmol)溶于无水THF(2mL)，在氮气氛下冷却至0℃。溶液中加入DEAD(302.04mg；1.73mmol)。15分钟后，在15分钟内加入氨基吡啶乙醇B(232mg；1.52mmol)的THF溶液(2ml)。将反应混合物加温至25℃。12小时后，将反应混合物减压浓缩，然后用快速色谱法(SiO2；50％乙酸乙酯/己烷)提纯获得黄色油状物。1H NMR谱与所需产物结构一致。步骤2 [[[4-[2-[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]乙氧基]苯基]甲基]磺酰基]乙酸将步骤1获得的化合物溶于1N氢氧化钠(7ml)水溶液和甲醇(7mL)，在25℃搅拌。12小时后，将反应物用TFA猝灭，减压浓缩。所得残余物用反相HPLC(梯度洗提90/10 H2O/CH3CN-50/50H2O/CH3CN)提纯获得白色固体(173mg)。NMR(乙腈-d3)δ2.84(s，3H)；3.1(t，2H)；3.94(s，2H)；4.21(t，2H)；4.41(s，2H)；6.65(d，1H)；6.72(d，1H)；6.85(d，2H)，7.25(d，2H)；7.70(t，1H)。C17H20N2O5S+1.1CF3CO2H分析值C，47.08；H，4.34；N，5.72；S，6.55。实测值C，47.27；H，4.57；N，6.15；S，6.28。
实施例113，3-二甲基-4-{4-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙氧基]-苯基}丁酸 步骤1 3-[4-(苄氧基)苯基]-2，2-二甲基丙醛将NaOH(0.7g)、(Bu)4NI(0.15g)的苯(2.0mL)溶液以及水(0.7mL)的混合物在氩气氛下于70℃加热获得均匀混合物。混合物中滴加异丁醛(1.44g，Aldrich)和4-苄氧基苄基氯(3.5g，Aldrich)的苯(5.0mL)溶液的混合物。加毕，将所得混合物在70℃于氩气氛下搅拌3小时。将其冷却，用水稀释，用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，浓缩至干。残余物用硅胶快速色谱法(含5％EtOAc的己烷)提纯。合并合适的部分(用TLC和ES质谱监测)，浓缩至干获得所需白色粉状产物(2.0g，～50％)Rf＝0.28(10％EtOAc/己烷)，1H-NMR(CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.4(m，5H)，6.99(d，2H)，6.83(d，2H)，5.02(s，2H)，2.71(s，2H)，1.02(6H)；ES-MS m/z286(M+18)；HRMS C18H20O20NH4(M+NH4)分析值286.2100，实测值286.1833。步骤2 2-{3-[4-(苄氧基)苯基]-2，2-二甲基亚丙基}-1，3-二噻烷将2-三甲基甲硅烷基-1，3-二噻烷(0.8mL，1.2当量，Aldrich，STENCH！)的无水THF(10.0mL)溶液冷却至-70℃，滴加BuLi(3.0mL，1.6M)，在氩气氛下搅拌15分钟。然后滴加步骤A产物(0.95g)的THF(10.0mL)溶液。将所得混合物在2小时内加温至-50℃。在此期间粗制反应混合物的TLC(含10％EtOAc的己烷)和ES质谱指示反应的完成。冷(-50℃)反应混合物用饱和氯化铵溶液(～25mL)猝灭，用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液用水(3×20mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)后浓缩至干。残余物(用含10％EtOAc的己烷的TLC显示为一个主要产物)用硅胶快速色谱法(含5％EtOAc的己烷)提纯。合并合适的部分(用TLC和ES质谱监测)，浓缩至干获得白色固体标题化合物(0.95g，70％)Rf＝0.47(10％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.4(m，5H)，7.06(9d，2H)，6.9(d，2H)，5.88(s，1H)，5.04(s，1H)，2.88(m，4H)，2.77(s，2H)，2.11(m，2H)，1.15(s，6H)；ES-MS m/z 371(M+H)；HRMS C22H27OS2分析值371.1498，实测值371.1521。步骤3 4-[4-(苄氧基)苯基]-3，3-二甲基丁酸将包含pTSA(0.05g)和水(0.1mL)的步骤2产物(0.4g)的MeOH(3.00mL)溶液加热回流4小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残余物用硅胶快速色谱法(含5％EtOAc的己烷)提纯获得无色液体(0.29g，Stench)。该物质用1NNaOH(1.5mL)处理，加热回流3小时。将反应混合物用水(15.0mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取以除去包含副产物的硫醇。水相用柠檬酸酸化，用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干获得白色固体标题化合物(0.18g，56％)。它可进一步用二氯甲烷/己烷结晶Rf＝0.31(50％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.37(m，5H)，7.08(d，2H)；6.88(d，2H)；5.03(s，2H)；2.61(s，2H)；2.21(s，2H)；1.02(s，6H)；ES-MS m/z 297(M-H)；HRMS C19H22O3NH4分析值316.1907，实测值316.1924。步骤4 4-(4-羟基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将步骤3的酸(0.5g)悬浮于无水EtOH(3.0mL)，加入4N HCl/二噁烷(2.0mL)，在室温下搅拌过夜，加热回流1小时。将溶液浓缩至干，残余物溶于EtOAc(15mL)，用水洗涤，干燥，浓缩至干。将所得浆状物(0.4g)溶于EtOH(10mL)，加入乙酸(0.1mL)、Pd/C(10％，0.25g)，在室温下于50psi的氢气氛中搅拌。16小时后，过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至干。将所得无色浆状物真空干燥获得标题化合物(0.34g，80％)Rf＝0.44(50％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl2)δ7.02(d，2H)；6.73(d，2H)；4.12(q，2H)；2.58(s，2H)；2.15(d，2H)；1.24(t，3H)；0.98(s，6H)；ES-MS m/z 235(M-H)；HRMS C14H21O3(MH+)分析值237.1485，实测值237.1511。步骤5 3，3-二甲基-4-{4-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙氧基]-苯基}丁酸4-羟基-β，β-二甲基苯丁酸乙酯(1，0.15g，0.63mmol)的THF(3.0mL)冷(5℃)溶液中加入三苯基膦(0.25g，0.95mmol)，将混合物在氩气氛下搅拌。10分钟后，加入二偶氮二羧酸二乙丙酯(DIAD，0.18mL，0.95mmol)，将混合物再搅拌15分钟。混合物中加入2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙醇(1，0.14g，0.79mmol)的THF(2.0mL)溶液，在5℃搅拌30分钟，在室温下搅拌16小时。当形成澄清浅褐色溶液。将产物浓缩至干，用硅胶快速色谱法(洗提液乙酸乙酯)提纯获得0.1g(32％)所需浅褐色油状产物ES-MS m/z 397(M+H)；HR-MSC24H33N2O3分析值397.2491，实测值397.2513。然后将该酯溶于乙醇(1mL)，加入1M LiOH(1.0mL)，在氩气氛下于80℃加热4小时。将反应混合物冷却，用水(1.0mL)稀释，用三氟乙酸酸化，用反相HPLC(10-90％乙腈/水梯度30min，流动速率70mL/min)提纯。合并合适的部分，冷冻干燥获得所需浅黄色固体产物1H-NMR(CD3OD)δ7.4(d，1H，J＝8.8Hz)；7.08(d，2H，J＝8.8Hz)；6.81(d，2H，J＝8.8Hz)；6.74(1H，d)；4.25(t，2H，J＝6.0Hz)；3.49(t，2H，J＝6Hz)；3.13(t，2H，J＝6.0Hz)；2.81(t，2H，J＝6.0Hz)；2.59(s，2H)，2.1(s，2H)；1.94(m，2H)；0.96(s，6H)；ES-MS m/z 369(M+H)；HR-MSC22H29N2O3分析值369.2178，实测值369.2179。
实施例123-苄基-3-甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸 步骤1 3-苄基-2-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯在室温氩气氛下，CuI(18.3mg，0.096mmol)的无水THF(3.6mL)混合物中加入苄基溴化镁(5.5mL，11.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入(2E)-2-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(2.5g，9.6mmol)的无水THF(16ml)。反应混合物在室温搅拌4小时，用1N HCl猝灭，用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至油状物。油状物用快速色谱法(洗提液15％EtOAc/己烷)提纯。获得3-苄基-2-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(3.1g，8.8mmol，92％)的非对映异构体混合物。LC-MS(MH+)＝352。H NMR(DMSO-d6)δ0.85(s，3H)，1.17(t，3H)，2.45-2.91(m，4H)，3.46(s，1H)，3.66(s，3H)，4.12(q，2H)，6.81(m，2H)，7.01(d，1H)，7.09(m，2H)，7.15-7.28(m，4H)。步骤2 3-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸在氩气氛下，3-苄基-2-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(3.0g，8.7mmol)的无水乙二醇(30mL)溶液中加入固体KOH(2.4g，43mmol)。将反应混合物在150℃加热60小时。反应混合物冷却至室温，用1N HCl猝灭。所得酸性混合物用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至油状物。油状物用快速色谱法(洗提液25％EtOAc/己烷)提纯。获得油状物3-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基丁酸(1.92g，6.4mmol，74％)。LC-MS(M+Na)＝321。H NMR(DMSO-d6)δ0.88(s，3H)，2.03(s，2H)，2.65-2.92(m，4H)，3.82(s，3H)，6.94(d，2H)，7.17(d，2H)，7.25(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.38(dd，2H)，12.25(bs，1H)。步骤3 3-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯在室温氩气氛下，3-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸(1.83g，6.1mmol)的无水乙醇(30mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.90mL，12.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后回流2小时。将反应混合物浓缩至油状物，用快速柱色谱法(洗提液20％EtOAc/己烷)提纯。获得油状物3-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-丁酸乙酯(1.47g，5.1mmol，84％)。LC-MS(M+Na)＝349。H NMR(DMSO-d6)δ0.81(s，3H)，1.21(t，3H)，2.02(s，2H)，2.56-2.77(m，4H)，3.73(s，3H)，4.09(q，2H)，6.85(d，2H)，7.08(d，2H)，7.15(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.29(dd，2H)。步骤4 3-苄基-4-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸乙酯在室温氩气氛下，3-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(500mg，1.5mmol)和NaI(900mg，6.0mmol)的无水CH3CN(10mL)溶液中加入氯代三甲基硅烷(0.76mL，6.0mmol)。将反应混合物回流过夜，用水(30mL)猝灭。水溶液用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至油状物。油状物用快速色谱法(洗提液15％ EtOAc/己烷)提纯。获得油状物3-苄基-4-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(286mg，0.92mmol，61％)。LC-MS(M+Na)＝335。H NMR(DMSO-d6)δ0.79(s，3H)，1.20(t，3H)，2.01(s，2H)，2.53-2.77(m，4H)，4.09(q，2H)，6.67(d，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.28(dd，2H)。步骤5 3-苄基-3-甲基-4-(4-{3-[(1-氧化吡啶-2-基)氨基]丙氧基}-苯基)丁酸乙酯在0℃氩气氛下，3-苄基-4-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(275mg，0.88mmol)、3-(吡啶-1-氧代-2-基氨基)丙-1-醇(178mg，1.06mmol)以及三苯基膦(278mg，1.06mmol)的无水THF(4mL)溶液的混合物中缓慢地加入偶氮二羧酸二乙酯(166μL，1.06mmol)。将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，然后将残余物用快速柱色谱法(洗提液先用100％ EtOAc，再用10％甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵)提纯。获得油状物3-苄基-3-[甲基-4-(4-{3-[(1-氧化吡啶-2-基)氨基]丙氧基}-苯基)丁酸乙酯(329mg)。NMR与结构一致，并且显示有杂质存在。化合物在下一步直接使用。步骤6 3-苄基-3-甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸乙酯3-苄基-3-甲基-4-(4-{3-[(1-氧化吡啶-2-基)氨基]丙氧基}-苯基)丁酸乙酯(322mg)以及PPh3(220mg，0.84mmol)的冰醋酸(5mL)溶液中加入Fe粉(58mg，1.0mmol)。将反应混合物回流20分钟，冷却至室温。用磁铁除去铁，浓缩混合物至油状物。油状物用快速柱色谱法(洗提液80％ EtOAc/己烷)提纯。获得油状物3-苄基-3-甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯基}丁酸乙酯(218mg，0.48mmol，2步骤收率55％)。LC-MS(MH+)＝447。H NMR(DMSO-d6)δ0.81(s，3H)，1.20(t，3H)，1.95(m，2H)，2.02(s，2H)，2.54-2.78(m，4H)，3.37(q，2H)，4.02(t，2H)，4.09(q，2H)，6.43(m，2H)，6.55(t，1H)，6.85(d，2h)，7.06(d，2H)，7.15(d，2H)，7.21(dd，1H)，7.28(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.95(d，1H)。步骤7 3-苄基-3-甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸3-苄基-3-甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-丁酸乙酯(210mg，0.47mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入1N NaOH(3mL)。将反应混合物回流3.5小时，冷却至室温，酸化，然后减压浓缩。残余物用梯度反相HPLC(洗提液10-50％乙腈/水/2％TFA)提纯。获得3-苄基-3-甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯基}丁酸(131mg)。HRMS(MH+)分析值419.2249。实测值419.2266。H NMR(DMSO-d6)δ0.80(s，3H)，1.95(s，2H)，2.05(m，2H)，2.55-2.83(m，4H)，3.48(m，2H)，4.05(t，2H)，6.83(dd，1H)，6.85(d，2H)，7.02(d，1H)，7.08(d，2H)，7.16(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.29(dd，2H)，7.84(dd，1H)，7.93(d，1H)，8.70(bs，1H)，12.2(bs，1H)。
实施例134-{3-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 将4-甲氧基苯基-3，3-二甲基丁酸乙酯(1.6g，6.4mmol)溶于冰醋酸(12.8ml)，加入1M溴的四氯化碳(12.4ml)溶液，将反应混合物在室温氮气氛下搅拌15分钟，浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠溶液中和。碱性溶液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥。将固体过滤，浓缩获得1.55g(74％)所需的油状树胶产物。1H NMR(CDCl3)7.38(s，1H)，7.05(m，1H)，6.82(d，1H)，4.15(q，2H)，3.9(s，3H)，2.58(2H，s)，2.18(s，2H)，1.25(t，3H)，1.01(s，6H)。步骤2 将实施例13步骤1的产物(0.987g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却至0℃，加入1M三溴化硼的二氯甲烷(6.0ml)溶液。将混合物在0℃氮气氛下搅拌30分钟。反应混合物用乙醇(2.0ml)猝灭，加温至室温，在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠饱和溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥。将固体过滤，浓缩获得0.795g(89.2％)所需要的浅黄色油状产物。1H NMR(CDCl3)7.30(m，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，4.15(q，2H)，2.58(2H，s)，2.18(s，2H)，1.25(t，3H)，1.01(s，6H)。步骤3 本化合物按照实施例5步骤1介绍的方法用步骤2产物制备。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤4 将步骤3产物(2.2g，4.73mmol)、三苯基膦(1.1g)、铁粉(440mg)在冰醋酸(20ml)中的混合物加热至回流，回流30分钟。在氮气氛下。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。残余物用硅胶色谱法(二氯甲烷/CH3OH/NH4OH97/2.5/0.5)提纯获得1.4g所需要的油状树胶化合物。NMR谱与预期结构一致。步骤5 4-{3-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸三氟乙酸盐水合物将步骤4产物(150mg)溶于1.5ml甲醇和1.5ml THF的混合物，加入1.5ml 1N NaOH溶液。反应混合物在室温下搅拌5小时。真空除去挥发性溶剂，将剩余溶液用1.5ml 1N HCl酸化，真空浓缩获得粗制产物。粗产物用HPLC(乙腈水梯度10-50％，30分钟)提纯获得89mg标题化合物的TFA盐。1H NMR(CD3OD)7.92(m，1H)，7.85(m，1H)，7.38(d，1H)，7.18(m，1H)，7.12(m，1H)，7.0(d，2H)，6.9(t，1H)，4.2(t，2H)，3.69(t，2H)，2.62(2H，s)，2.25(m，2H)，2.12(s，1H)，1.01(s，6H)；C20H25N2O3+1.25CF3CO2H+0.25H2O分析值C，47.55；H，4.75；N，4.93。实测值C，47.34；H，4.62；N，5.11；质谱(MH+)＝421。
实施例144-{3-氰基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 将实施例13步骤4的终产物(500mg)溶于DMF(10ml)和水(1.0ml)，用三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(51mg)和双(二苯基膦基)二茂铁(75mg)。将反应混合物在氮气氛下加热回流，回流20小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土真空过滤。浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯，用氯化铵的饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将固体过滤，浓缩滤液。粗产物用硅胶快速色谱法(EA/己烷/氢氧化铵80/19.5/0.5)提纯获得181mg所需油状树胶化合物。NMR谱与预期结构一致。步骤2 4-{3-氰基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸标题化合物按照实施例13步骤5介绍的方法制备，用步骤1产物替代实施例13步骤3产物获得粗产物，将其用HPLC(乙腈水梯度10-50％30分钟)提纯获得标题化合物的TFA盐。1H NMR(CD3OD)7.92(m，1H)，7.85(m，1H)，7.42(m，2H)，7.13(m，2H)，6.9(t，1H)，4.32(t，2H)，3.69(t，2H)，2.62(2H，s)，2.25(m，2H)，2.12(s，1H)，1.01(s，6H)；C21H25N3O3+1.25CF3CO2H分析值C，55.35；H，5.19；N，8.24。实测值C，55.67；H，5.36.；N，7.81；质谱(MH+)＝368。
实施例154-{3-乙炔基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 将实施例13步骤4的终产物(500mg)溶于Et3N(10ml)，用CuI(40mg)、三苯基膦(80mg)、Pd(Ph3P)2Cl2(40mg)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(1ml)处理。将反应混合物在封闭管中氮气氛下，在120℃加热20小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土真空过滤。浓缩滤液。残余物溶于乙酸乙酯，用氯化铵的饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥。过滤除去固体，浓缩滤液。粗产物用硅胶快速色谱法(EtOAc/己烷/氢氧化铵80/19.5/0.5)提纯获得181mg所需要的油状树胶化合物。NMR谱与预期结构一致。步骤2 4-{3-乙炔基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸本化合物按照实施例14步骤5介绍的方法制备，用步骤1产物替代实施例14步骤1产物获得所需要的粗产物，将其用HPLC(乙腈水梯度20-90％30分钟)获得标题化合物的TFA盐。1H NMR(CD3OD)7.92(m，1H)，7.85(m 1H)，7.33-7.13(m，3H)，6.98(d，1H)，6.9(t，1H)，4.32(t，2H)，3.69(t，2H)，3.64(s，1H)，2.62(2H，s)，2.25(m，2H)，2.12(s 1H)，1.01(s，6H)；C22H26N3O3+1CF3CO2H+1CH3OH分析值C，58.59；H，6.10；N，5.47。实测值C，59.03；H，6.51.；N，5.37；质谱(MH+)＝367。
实施例165-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸 步骤1 将实施例13步骤4产物(540mg)溶于二异丙胺(7.5ml)和正丁醇(7.5ml)。溶液用Pd(Ph3P)2Cl2(60mg)处理。将反应混合物在一氧化碳气氛下加热至100℃ 20小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土真空过滤。浓缩滤液。残余物溶于乙酸乙酯，用氯化铵饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将固体除去，浓缩滤液。粗产物用HPLC(乙腈水梯度20-90％30分钟)提纯获得428mg标题化合物的TFA盐。NMR谱与预期结构一致。质谱(MH+)＝471.2。步骤2 5-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸标题化合物按照实施例14步骤5介绍的方法制备，用步骤1产物替代实施例14步骤1产物获得所需要的粗制产物，将其用HPLC(乙腈水梯度20-90％ 30分钟)提纯获得标题化合物的TFA盐。1H NMR(DMSOd6)7.92(m，1H)，7.85(m，1H)，7.5(d，1H)，7.32(m，1H)，-7.05(m，2H)，6.85(m，1H)，4.32(t，2H)，3.52(t，2H)，3.64(s，2.62(s，2H)，2.35(m，2H)，2.12(s，1H)，9.93(s，6H)；C21H26N3O5+1.25CF3CO2H+0.25H2O分析值C，52.91；H，5.24；N，5.25。实测值C，52.97；H，5.02；N，5.11；质谱(MH+)＝386。
实施例171-乙酰基-4[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]-4-哌啶乙酸 步骤1 将初始原料(22g，89mmol)的265ml THF溶液在-30～-20℃之间滴加到二异丙胺锂(53ml，106mmol，2M溶液)溶液。所得混合物加温至室温，然后冷却至-35℃，一次性加入4-苄氧基苄基氯(20.8g，89mmol)，然后将所得混合物加温至25℃。24小时后，反应物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯获得23g粘性油状物。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤2 二异丁基氢化铝(41.0ml，41.20mmol，1M的THF溶液)溶液在-20℃滴加到步骤1产物(22g，21mmol)的50ml THF溶液。将所得混合物在-20℃搅拌30分钟，缓慢地加温至室温。3小时后，反应物用乙醚(200ml)稀释，用1M酒石酸水溶液洗涤。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/3)提纯获得4.2g粘性油状物(0.58g)。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤3 将步骤2产物(5.38g；13.0mmol)溶于43ml THF、43mL 4M HCl的二噁烷溶液，将反应物在25℃搅拌直到LCMS显示初始原料消失。将反应混合物减压蒸发至于，然后再溶于乙醚，蒸发两次。将所得粗制混合物溶于包含57ml二氯甲烷、10.8ml三乙胺(7.88g；77.8mmol)以及80mg二甲基氨基吡啶的溶液。冷却至0℃后，加入2.6mL乙酸酐，然后将反应物加温至室温。18小时后，反应物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于108ml甲醇。在0℃加入饱和K2CO3水溶液(65ml)。将反应物加温至室温。1.5小时后，将冰醋酸加入调节pH值至6.5。浓缩反应物，产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物用色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝90/10/0.2)提纯获得粘性油状物2.8g。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤4 将N-甲基吗啉-N-氧化物(1.036g，2.94mmol)和粉状4埃分子筛(2.945g)加入到步骤3产物(2.08g，5.89mmol)的82ml二氯甲烷溶液。在0℃加入四丙基铵过钌酸盐(perruthenate)(103.6mg，0.29mmol)，将反应物加温至室温。1.5小时后，反应物通过短柱硅胶(2”)过滤，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗涤。浓缩滤液，残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝95/5/0.1)提纯获得所需粘性油状产物1.08g。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤5 将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(4.6ml，4.6mmol，1.0M的THF溶液)在0℃滴加到氯化甲氧基甲基三苯基磷鎓(1.58g，4.6mmol)的9ml THF混合物。15分钟后，将其在0℃加入到步骤4产物(1.95g，7.08mmol)的6mL THF溶液。将反应物搅拌1小时，用H2O猝灭。产物用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物用色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝95/5/0.1)提纯获得不纯油状物1.8g。将其溶于166mlTHF以及110ml 2.0N HCl溶液。反应物在室温下搅拌1小时。将溶液转移到分液漏斗，用乙酸乙酯萃取几次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩获得1.6g产物。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤6 将硝酸银(0.648g，3.82mmol)溶于1ml H2O，加入到步骤5产物(0.698g，1.91mmol)的9ml乙醇溶液。滴加由NaOH(0.301g，7.6mmol)溶解于1.73ml H2O所得的溶液，然后将反应物在室温下搅拌2小时。反应物用7ml H2O稀释，然后蒸去乙醇，再将所得溶液用乙酸乙酯萃取。水层用1N HCl水溶液酸化至pH＝5，再用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩获得0.371gr油状物。将油状物在25℃溶于10mL 4N HCl的二噁烷溶液和10ml无水乙醇过夜。将反应物蒸发至干，然后溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠饱和水溶液萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发获得所需要的化合物。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤7 将步骤6产物(0.131g)溶于25ml EtOH，接着加入50mg 20％Pd(OH)2/C。将反应混合物通入氮(5x)、氢(5x)，在40psi室温下氢化2小时。将催化剂过滤除去，用2×20ml EtOH洗涤。合并洗液及滤液，蒸发至干获得所需产物。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤8 将偶氮二羧酸二乙酯(312mg，1.79mmol)在0℃加入到步骤8产物(406mg，1.26mmol)和三苯基膦(508mg，1.94mmol)的4.5ml THF溶液，搅拌15分钟。加入2-(3-羟基丙基-氨基)吡啶N-氧化物(485mg，2.89mmol)。将反应物加温至40℃。15分钟后，冷却反应物至室温，搅拌18小时。浓缩反应物，残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/2-丙醇/乙酸＝95/5/0.5)提纯获得为不纯混合物的产物406mg。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤9 将步骤8产物(482mg)、铁粉(100.5mg，1.8mmol)、三苯基膦(314mg，1.8mmol)和乙酸(8.5ml)的混合物加热回流30分钟。冷却的反应物通过短柱Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液获得油状物。该产物混合物直接使用无需再提纯。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤10 1-乙酰基-4[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]4-哌啶乙酸将步骤9产物溶于5ml甲醇和5ml 1N氢氧化钠水溶液。反应物在室温下搅拌18小时，用三氟乙酸(0.35ml)酸化，浓缩。残余物用反相HPLC(水-乙腈梯度10-50％30分钟)提纯获得107mg。1H NMR(乙腈-d3)δ1.38-1.66(br，4H)；2.09(五重峰，2H)；2.11(s，3H)；2.22(s，2H)；2.74(s，2H)；3.38(b，2H)；3.50(t，2H)；3.59(b，1H)；3.82(b，1H)；4.02(t，2H)；6.78(t，1H)；6.82(d，2H)；6.97(d，1H)；7.10(d，2H)；7.73(d，1H0；7.82(t，1H)。C24H31N3O4+CF3CO2H+H2O分析值C，48.30；H，5.09；N，5.91。实测值C，48.22；H，4.82；N，6.31。
实施例18(1-乙酰基-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-3-基)乙酸 步骤1 1-叔丁基3-乙基哌啶-1，3-二羧酸酯将3-哌啶甲酸乙酯(20.0g，127mmol)、二碳酸二叔丁酯(27.8g，127mmol)的60ml THF溶液在室温下搅拌18小时。蒸去溶剂，残余物用色谱法(SiO2，乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯获得粘性油状物27.7g(85％)。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤2 1-叔丁基3-乙基3-(4-甲基苄基)哌啶-1，3-二羧酸酯将步骤1产物(5.0g，19.5mmol)的20ml THF溶液在-20℃滴加到二异丙胺锂(11.7ml，23.4mmol，2M溶液)的25ml THF溶液。所得混合物在0℃搅拌15分钟，加温至室温。1小时后，冷却反应物至-20℃，滴加4-甲氧基-苄基氯(3.1g，19.5mmol)的20ml THF溶液处理。所得混合物在-10℃搅拌1小时，然后加温至35℃。1小时后，反应物用25ml NH4Cl饱和水溶液猝灭。产物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。水层用乙酸乙酯萃取。合并的各层用H2O、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯获得粘性油状物5.2g。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤3 3-(羟基甲基)-3-(4-甲基苄基)哌啶-1-羧酸叔丁酯将二异丁基氢化铝(12.0ml，12.0mmol，1M的THF溶液)溶液在-20℃滴加到步骤2产物(1.5g，6.0mmol)的15ml THF溶液。将所得混合物在-20℃搅拌20分钟，然后加温至室温。3小时后，反应物用乙醚(70ml)稀释，用50ml 1M酒石酸水溶液洗涤。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。残余物用色谱法(SiO2，乙酸乙酯/己烷＝1/3)提纯获得0.58g粘性物。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤4 [1-乙酰基-3-(4-甲基苄基)哌啶-3-基]甲醇将三氟乙酸(12.5ml)在0℃加入到步骤3产物(0.48g，1.4mmol)的12.5ml二氯甲烷溶液。将反应物加温至室温。2小时后，将反应物浓缩，再真空干燥。残余物溶于20ml二氯甲烷，然后加入三乙胺(1.82g，18.0mmol)和二甲基氨基吡啶(30mg)。乙酸酐(1.13ml，12.0mmol)在0℃加入到以上混合物。将反应混合物加温至室温。18小时后，反应物用150ml二氯甲烷稀释，用10ml H2O、5ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物溶于25ml甲醇。在0℃加入饱和K2CO3水溶液(15ml)。将反应物加温至室温。1.5小时后，将冰醋酸加入调节PH值至6.5。浓缩反应物，产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝90/10/0.2)提纯获得0.14g粘性油状物。产物的1HNMR谱与预期结构一致。步骤5 1-乙酰基-3-(4-甲基苄基)哌啶-3-甲醛将N-甲基吗啉-N-氧化物(0.19g，1.62mmol)和粉状4埃分子筛(0.5g)加入到步骤4产物(0.3g，1.08mmol)的15ml二氯甲烷溶液。在0℃加入四丙基铵过钌酸盐(19mg，0.054mmol)，将反应物加温至室温。1.5小时后，反应物通过短柱硅胶(2”)过滤，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗涤。浓缩滤液，残余物用色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝95/5/0.1)提纯获得0.25g粘性物。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤6 [1-乙酰基-3-(4-甲基苄基)哌啶-3-基]乙醛在氮气氛下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(10.6ml，10.6mmol，1.0M的THF溶液)在0℃滴加到氯化甲氧基甲基三苯基磷鎓(3.64g，10.6mmol)的15ml THF溶液。15分钟后，在0℃将此溶液加入到步骤5产物(1.95g，7.08mmol)的15ml THF溶液。将反应物搅拌1小时，用H2O猝灭。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。残余物用色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝95/5/0.1)提纯获得油状物。将其溶于40mlTHF、40ml 1.0N HCl水溶液。反应物在25℃搅拌2小时。加入碳酸钾粉末以中和反应物混合物。蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩获得1.6g产物。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤7 [1-乙酰基-3-(4-甲基苄基)哌啶-3-基]乙酸乙酯将硝酸银(1.87g，11.0mmol)溶于3ml H2O。将其加入到步骤6产物(1.6g，5.5mmol)的25ml乙醇溶液。将由NaOH(0.88g，22.0mmol)溶解于4.0ml H2O制备的溶液滴加到上述硝酸银溶液。反应物在25℃搅拌2小时。反应物用15ml H2O稀释。除去乙醇，所得残余物用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。水萃取液用1N HCl水溶液酸化至PH＝5，再用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机层用15ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩获得1.1g纯净油状物。将油状物溶于30ml乙醇和15ml 2M HCl/二噁烷。反应物在室温下搅拌18小时，浓缩。残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝95/5/0.1)提纯获得0.88g树胶状固体。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤8 [1-乙酰基-3-(4-羟基苄基)哌啶-3-基]乙酸乙酯将三溴化硼溶液(3.85ml，3.85mmol，1.0M的二氯甲烷溶液)加入到步骤7产物(0.57g，1.71mmol)的1.8ml二氯甲烷溶液。反应物在室温下搅拌5小时，用0.393ml乙醇猝灭。混合物用乙酸乙酯、二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。残余物用色谱法(SiO2，甲醇/二氯甲烷＝5/95)提纯获得0.348g产物。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤9 [1-乙酰基-3-(4-{3-[(1-氧化吡啶-2-基)氨基]丙氧基}苄基)哌啶-3-基]乙酸乙酯将偶氮二羧酸二乙酯(267mg，1.53mmol)在0℃加入到步骤8产物(348mg，1.09mmol)和三苯基膦(437mg，1.66mmol)的3.9ml THF溶液，搅拌15分钟。加入2-(3-羟基-丙基氨基)吡啶N-氧化物(418mg，2.48mmol)。将反应物加温至40℃。15分钟后，冷却反应物至室温，搅拌18小时。浓缩反应物，残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/2-丙醇/乙酸＝95/5/0.5)提纯获得产物混合物406mg。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤10 (1-乙酰基-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-3-基)乙酸乙酯将步骤9产物(335mg)、铁粉(74mg，1.3mmol)、三苯基膦(236mg，0.9mmol)以及乙酸(6.3ml)的混合物加热回流30分钟。冷却的反应物通过短柱Celite过滤，再用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液获得108mg无色油状物。该产物混合物直接使用无需再提纯。产物的1H NMR谱与预期结构一致。步骤11 (1-乙酰基-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-3-基)乙酸将步骤10产物(125mg)溶于10ml甲醇和10ml 1N氢氧化钠溶液。反应物在室温下搅拌18小时，然后用三氟乙酸(0.77ml)酸化，再浓缩。残余物用反相HPLC(乙腈梯度10-50％30分钟)提纯获得90.7mg。MS(M+1)＝426.2。1H NMR(CD3CN)δ1.39-1.76(cmplx bnd，4H)；2.15，2.07(s，3H)；2.12(p，2H)；2.14，2.10(d，1IH)；2.17，2.28(d，1H)；2.68，2.75(d，1H)；2.73，2.77(d，1H)；3.23，3.14(ddd，1H)；3.11，3.28(d，1H)；3.54(t，2H)；3.76，3.68，(d，1H)；3.61，3.86(dd，1H)；4.08(t，2H)；6.82(t，1H)；6.85，6.87(d，2H)；7.01(d，1H)；7.17，7.13(d，2H)；7.73(d，1H)；7.86(t，1H)。注释由于酰胺键的有限旋转，许多信号为双重的。列出了旋转异构体中有不同的位移的质子的两个化学位移，主要旋转异构体的化学位移在前。C24H31N3O4+2.2CF3COOH分析值C，49.77；H，5.03；N，6.13。实测值C，49.47；H，5.11；N，6.49。
实施例194-{3-溴-5-氟-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸 步骤1 (3-氟-4-甲基苯基)甲醇将3-氟-对甲氧基苯甲醛(12.5g，81.1mmol)溶于100ml THF。在氮气氛0℃下于30分钟内加入二异丁基氢化铝(100Ml，1M的THF溶液)溶液。将反应物搅拌30分钟，用250ml 1N HCl溶液猝灭。将所得混合物搅拌15分钟，通过短柱Celite过滤。产物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩获得粘性油状物11.6g。该产物直接使用无需再提纯。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤2 4-(氯甲基)-2-氟-1-甲基苯将亚硫酰氯(0.892g，7.5mmol)在0℃滴加到步骤1产物(1.0g，6.4mmol)的10ml乙醚溶液。30分钟后，反应物用碎冰小心地猝灭，用H2O稀释。产物用乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/9)提纯获得无色液体10.5g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤3 3-(3-氟-4-甲基苯基)-2，2-二甲基丙醛在氩气氛下，将氢氧化钠(2.8g，70mmol)和碘化四丁基铵(0.6g，1.6mmol)在8ml苯、2.8ml H2O中的混合物在70℃加热形成均匀混合物。将步骤2产物(10.5g，60.1mmol)和异丁醛(5.76g，80mmol)在20ml苯中的混合物滴加到以上溶液。将所得混合物在70-75℃加热6小时，冷却至室温。产物用乙酸乙酯萃取，用H2O洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝5/95)提纯获得无色油状物7.3g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤4 4-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基丁醛将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(55ml，55mol，1M的THF溶液)溶液在0℃滴加到氯化甲氧基甲基三苯基磷鎓(18.9g，55mmol)的65ml THF混合物，搅拌15分钟。将其在0℃滴加到步骤3产物(7.3g，34.7mmol)的35ml THF混合物。5分钟后，反应物用水猝灭。产物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝5/95)提纯获得无色液体6.3g。将该产物溶于100ml THF、100ml2N HCl溶液，加热回流30分钟。浓缩反应物。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝15/85)提纯获得无色油状物3.8g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤5 4-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将硝酸银(5.76g，33.9mmol)的20ml H2O溶液加入到步骤4产物(3.8g，16.9mmol)的80ml乙醇溶液。在室温下滴加氢氧化钠(2.71g，67.7mmol)的10ml水溶液。2小时后，反应物通过短柱Celite过滤。滤液用水稀释，用乙醚(3×30ml)萃取。水层用浓HCl酸化，用氯仿萃取。氯仿层用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物溶于50ml乙醇和25ml 4N HCl/二噁烷溶液。将其在室温下搅拌60小时，然后浓缩获得无色油状物4.14g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤6 4-(3-氟-4-羟基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将步骤5产物(0.75g，2.8mmol)溶于10ml二氯甲烷。在氮气氛下，将三溴化硼溶液(5.6ml，5.6mmol，1M的二氯甲烷溶液)在0℃滴加到以上溶液。将反应物溶液加温至室温。30分钟后，反应物小心地用乙醇猝灭。产物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl洗涤。有机层进一步用5％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯获得纯净油状物0.62g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤7 4-(3-溴-5-氟-4-羟基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯溴溶液(12.4ml，12.4mmol，1.0M的CCl4溶液)中在0℃于5分钟内加入步骤6产物(1.58g，6.2mmol)的30ml CCl4溶液。反应物在室温下搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。产物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/9)提纯获得无色油状物0.73g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤8 4-[4-(3-氨基丙氧基)-3-溴-5-氟苯基]-3，3-二甲基丁酸乙酯将偶氮二羧酸二乙酯(0.488g，2.8mmol)的3ml THF溶液在室温下加入到步骤7产物(0.72g，2.16mmol)和三苯基膦(0.734g，2.8mmol)的13ml THF溶液，搅拌15分钟。加入N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.491g，2.8mmol)。反应物在室温下搅拌18小时。蒸去THF，残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯获得金色油状物0.87g。将该产物溶于10ml乙醇和10ml 4N HCl/二噁烷，在室温下搅拌1小时。蒸去溶剂获得淡金色油状物0.734g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤9 4-{3-溴-5-氟-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸乙酯将步骤8产物(0.725g，1.24mmol)、4-甲基-吗啉(1.01g，10mmol)以及2-氟吡啶(10ml)的混合物在氮气氛下于115℃加热18小时。将冷却的反应物浓缩。残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝97/2/1)提纯获得褐色油状物0.251g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤10 4-{3-溴-5-氟-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸将步骤9产物(0.254g，0.54mmol)溶于10ml甲醇和10ml 1N氢氧化钠溶液。反应物在室温下搅拌18小时，用三氟乙酸(5ml)酸化。蒸去溶剂，残余物用HPLC(乙腈梯度10-50％ 30分钟)提纯获得0.213g。产物的NMR谱与预期结构一致。FAB-MS(M+2)＝441.3。H MNR(CDCl3)δ1.05(s，6H)，2.20(p，2H)，2.22(s，2H)，2.63(s，2H)，2.68(q，2H)，4.20(t，2H)，6.74(t，1H)，6.93(dd，1H)，6.97(s，1H)，7.15(s，1H)，7.83(m，2H)，9.66(br，1H)；C20H24N2O3FBr+1.75CF3COOH分析值C，44.18；H，4.06；N，4.38。实测值44.05；H，4.16；N，4.25。
实施例204-{3-氟-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 (3-氟-4-甲基苯基)甲醇将3-氟-对甲氧基苯甲酸(12.5g，81.1mmol)溶于100ml THF。在氮气氛下，在0℃于30分钟内加入二异丁基氢化铝溶液(100ml，1M的THF溶液)。将反应物搅拌30分钟，用250ml 1N HCl溶液猝灭。将混合物搅拌15分钟，通过短柱Celite过滤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，再浓缩获得油状物11.6g。该产物直接使用无需再提纯。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤2 4-(氯甲基)-2-氟-1-甲基苯将亚硫酰氯(0.892g，7.5mmol)在0℃滴加到步骤1产物(1.0g，6.4mmol)的溶液。30分钟后，反应物用碎冰小心地猝灭，再用水稀释。产物用乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去乙醚，残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/9)提纯获得澄清液体10.5g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤3 3-(3-氟-4-甲基苯基)-2，2-二甲基丙醛在氩气氛下，将氢氧化钠(2.8g，70mmol)和碘化四丁基铵(0.6g，1.6mmol)在8ml苯及2.8ml H2O中的混合物在70℃加热形成均匀混合物。将步骤2产物(10.5g，60.1mmol)和异丁醛(5.76g，80mmol)在20ml苯中的混合物滴加到以上溶液。所得反应混合物在70-75℃加热6小时。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝5/95)提纯获得无色油状物7.3g(58％)。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤4 4-(3-氟-4-甲基苯基)-3，3-二甲基丁醛将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(55ml，55mmol，1M的THF溶液)在0℃滴加到氯化甲氧基甲基三苯基磷鎓(18.9g，55mmol)的65ml THF混合物，搅拌15分钟，将其在0℃滴加到步骤3产物(7.3g，34.7mmol)的35ml THF混合物。5分钟后，反应物用水猝灭。产物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝5/95)提纯获得黄色液体6.3g。将其溶于100ml THF和100ml 2NHCl。将反应物加热回流30分钟，冷却至室温。蒸去THF。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝15/85)提纯获得无色油状物3.8g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤5 将硝酸银(5.76g，33.9mmol)的20ml H2O溶液加入到步骤4产物(3.8g，16.9mmol)的80ml乙醇溶液。在室温下滴加氢氧化钠(2.71g，67.7mmol)的10ml H2O溶液。2小时后，反应物通过Celite垫过滤。残余物用水稀释，用乙醚(3×30ml)萃取。水层用浓HCl酸化，用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥后浓缩。残余物溶于50ml乙醇和25ml 4N HCl的二噁烷溶液。将其在室温下搅拌60小时。蒸去乙醇和二噁烷获得纯净无色油状产物4.14g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤6 4-(3-氟-4-羟基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将步骤5产物(0.75g，2.8mmol)溶于10ml二氯甲烷。在氮气氛下，将三溴化硼溶液(5.6ml，5.6mmol，1M的二氯甲烷溶液)在0℃滴加到以上溶液。所得反应物溶液加温至室温。30分钟后，反应物小心地用乙醇猝灭。产物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl洗涤。有机层用5％ NaHCO3溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯获得油状物0.62g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤7 4-(3-氟-4-{3-[(1-氧化吡啶-2-基)氨基]丙氧基}苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将偶氮二羧酸二乙酯(0.522g，3.0mmol)的6ml THF溶液在室温下加入到步骤6产物(0.60g，2.36mmol)和三苯基膦(0.786g，3.0mmol)的24ml THF溶液，搅拌15分钟。加入2-(3-羟基丙基氨基)吡啶N-氧化物(0.504g，3.0mmol)。反应物在室温下搅拌18小时。蒸去THF，然后将残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯获得浅褐色油状物0.64g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤8 4-{3-氟-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯将步骤7产物(640mg，1.6mmol)、10％Pd/C(400mg，0.36mmol)、环己烯(4.0ml，39.5mmol)以及2-丙醇(20ml)的混合物加热回流6小时。将反应物冷却至室温。再加入10％Pd/C(250mg，0.23mmol)和环己烯(2.0ml，19.8mmol)。回流18小时后，冷却反应物至室温，通过短柱Celite过滤，用100ml 2-丙醇洗涤。浓缩滤液获得380mg油状物。NMR谱与预期结构一致。步骤9 4-{3-氟-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸将步骤8产物(370mg，0.95mmol)溶于20ml甲醇以及20ml 1N氢氧化钠溶液。反应物在室温下搅拌16小时，用三氟乙酸(3ml)酸化。蒸去溶剂，残余物用HPLC(乙腈梯度10-50％30分钟)提纯获得300mg。FAB-MS(MH+)＝361。H NMR(CDCl3)δ1.03(s，6H)，2.20(s，2H)，2.22(p，2H)，2.62(s，2IH)，3.58(q，2H)，4.14(t，2H)，6.72(t，1H)，6.86-6.98(m，4H)，7.70(m，2H)；C20H25N2O3F+1.4CF3COOH分析值C，52.66；H，5.12；N，5.39。实测值C，52.56；H，5.23；N，5.09。
实施例213-甲基-3-吡啶-3-基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸 步骤1 2-吡啶-3-基丙酸乙酯将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(95mi，95mmol，1.0M的THF溶液)溶液在-70℃滴加到3-吡啶基乙酸乙酯(15.0g，90.8mmol)的75ml THF溶液。1小时后，加入甲基碘(14.2g，100mmol)的25ml THF溶液。将反应物加温至室温，倾入到5％ Na2SO3溶液(400ml)。产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/1)提纯获得褐色液体14.9g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤2 2-甲基-3-(4-甲基苯基)-2-吡啶-3-基丙酸乙酯将步骤1产物(7.5g，42.1mmol)溶液溶于50ml THF，在-70℃滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(45ml，45mmol，1.0M的THF溶液)溶液。反应物在-70℃搅拌1小时，加入4-甲氧基苄基氯(7.8g，50mmol)的25ml THF溶液。将反应物加温至室温，用5％Na2SO3溶液(200ml)猝灭。产物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/1)提纯获得褐色液体11.7g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤3 2-甲基-3-(4-甲基苯基)-2-吡啶-3-基丙-1-醇将二异丁基氢化铝(120ml，120mmol，1.0M的THF溶液)溶液在0℃于20分钟内加入到步骤2产物(11.6g，38.7mmol)的100ml THF溶液。1小时后，反应物用25ml乙酸乙酯稀释，用75ml水猝灭。所得混合物通过短柱Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯)提纯获得浅褐色液体4.1g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤4 2-甲基-3-(4-甲基苯基)-2-吡啶-3-基丙醛将步骤3产物(4.1g，16mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(2.9g，25mmol)、无水分子筛(8g)和二氯甲烷(35ml)的混合物在室温下搅拌15分钟。加入四丙基铵过钌酸盐(281mg，0.8mmol)。反应用TLC监测，再加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.73g，6.3mmol)、无水分子筛(2g)以及四丙基铵过钌酸盐(70.3mg，0.2mmol)。2.5小时后，将反应混合物通过短柱Celite过滤。浓缩滤液。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝4/1)提纯获得浅褐色液体1.66g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤5 3-甲基-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶-3-基丁醛在氮气氛下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(10.5ml，10.5mmol，1.0M的THF溶液)在0℃滴加到氯化甲氧基甲基三苯基磷鎓(3.43g，10mmol)的25ml THF混合物。15分钟后，将其在0℃加入到步骤4产物(1.65g，6.5mmol)的15ml THF溶液。将反应物搅拌1小时，用盐水猝灭。产物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层。残余物溶于50ml THF和50ml 2N HCl溶液。反应物在室温下搅拌18小时，蒸去THF。残余物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH溶液碱化。产物用乙酸乙酯充分萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝3/1)提纯获得褐色油状物1.37g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤6 3-甲基-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶-3-基丁酸乙酯将硝酸银(1.73g，10.2mmol)的5ml H2O溶液加入到步骤5产物(1.37g，5.1mmol)的40ml乙醇溶液。在室温下滴加氢氧化钠(0.816mg，20.4mmol)的5ml H2O溶液。2小时后，反应物通过短柱Celite过滤。残余物用水稀释，用1N HCl酸化，再浓缩获得0.7g黄色固体。将该黄色固体溶于15ml乙醇以及15ml 4N HCl的二噁烷溶液。反应物在室温下搅拌18小时。蒸去乙醇和二噁烷。残余物用乙酸乙酯稀释，用10％ K2CO3溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩获得浅褐色油状物0/584g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤7 4-(4-羟基苯基)-3-甲基-3-吡啶-3-基丁酸乙酯将步骤6产物(0.58g，1.85mmol)溶于10ml二氯甲烷。在氮气氛下，将三溴化硼溶液(3.5ml，3.5mmol，1M的二氯甲烷溶液)在0℃滴加到以上溶液。将反应物加温至室温。30分钟后，反应物小心地用10ml乙醇猝灭。将所得混合物搅拌10分钟。产物用乙酸乙酯萃取，用10％ K2CO3溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝2/8)提纯获得浅褐色油状物0.197g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤8 3-甲基-4-(4-{3-[(1-氧化吡啶-2-基)氨基]丙氧基}苯基)-3-吡啶-3-基丁酸乙酯将偶氮二羧酸二乙酯(157mg，0.9mmol)的2ml THF溶液在室温下加入到步骤7产物(197mg，0.66mmol)和三苯基膦(236mg，0.9mmol)的5ml THF溶液，搅拌15分钟。加入2-(3-羟基丙基氨基)吡啶N-氧化物(168mg，0.9mmol)。反应物在室温下搅拌18小时。蒸去THF，残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵-98.5/1/0.5)提纯获得纯净产物154mg。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤9 3-甲基-3-吡啶-3-基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-丁酸乙酯将步骤8产物(150mg，0.33mmol)、铁粉(28mg，0.5mmol)、三苯基膦(87mg，0.33mmol)以及乙酸(4.0ml)的混合物加热回流15分钟。冷却的反应物通过短柱Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液。残余物用色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵-97.5/2/0.5)提纯获得无色油状物148mg。NMR谱与预期结构一致。步骤10 3-甲基-3-吡啶-3-基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸将步骤9产物(148mg，0.35mmol)溶于5ml甲醇以及5ml 1N氢氧化钠溶液。反应物在室温下搅拌18小时，用2ml三氟乙酸酸化，再浓缩。残余物用HPLC(乙腈梯度10-50％30分钟)提纯获得90.6mg。FAB-MS(MH+)＝406.5。H NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，3H)，2.03(p，2H)，2.61(d，1H)，2.92(d，1IH)，2.96(d，1H)，3.07(d，1H)，3.48(t，2H)，4.01(t，2H)，6.76(s，4H)，6.85(t，1H)，7.06(d，1H)，7.88(m，2H)，7.93(d，1H)，8.40(d，1H)，8.72(d，1H)，8.76(s，1H)，8.90(br，1H)；C24H27N3O3+2.75CF3COOH分析值C，48.67；H，4.26；N，5.77。实测值48.56；H，4.29；N，6.05。
实施例224-{3-甲氧基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 1-(苄氧基)-4-(氯甲基)-2-甲氧基苯将亚硫酰氯(5.95g，50.0mmol)在室温下加入到4-苄氧基-3-甲氧基苄基乙醇(10.0g，40.9mmol)的50ml乙醚混合物。反应物变成澄清溶液，用TLC监测。反应物用水猝灭。产物用乙醚萃取。水层用乙醚萃取。合并的有机层用5％NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去乙醚，残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝2/8)提纯获得白色固体8.10g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤2 3-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2，2-二甲基丙醛在氩气氛下，将氢氧化钠(1.43g，35.85mmol)和碘化四丁基铵(0.30g，0.82mmol)在8ml苯及2.8ml H2O中的混合物在70℃加热形成均匀混合物。将步骤1产物(8.05g，30.64mmol)和异丁醛(2.95g，40.85mmol)在20ml苯中的混合物滴加到以上溶液。所得反应混合物在70-75℃加热6小时。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/9)提纯获得无色油状物8.32g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤3 3-(2，5-二溴-4-羟基-3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙醛将步骤2产物(6.0g，20.1mmol)溶于25ml氯仿。将溴(7.2g，45mmol)的25ml氯仿在0℃加入到以上溶液。将反应物加温至室温，倾入到10％NaHSO3。产物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥后浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/4)提纯获得粘性油状物2.64g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤4 4-(2，5-二溴-4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基丁醛将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(20ml，20mmol，1M的THF溶液)在0℃滴加到氯化甲氧基甲基三苯基磷鎓(6.9g，20mmol)的25ml THF混合物，搅拌15分钟，在0℃将其滴加到步骤3产物(2.6g，7.1mmol)的15ml THF混合物。5分钟后，反应物用水猝灭。产物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/3)提纯得褐色油状物1.14g。将其溶于20ml THF和20ml 2N HCl。反应物在室温下搅拌30分钟。蒸去THF。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/3)提纯获得粘性油状物0.783g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤5 4-(2，5-二溴-4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将硝酸银(0.722g，4.25mmol)的2.0ml H2O溶液加入到步骤4产物(0.775g，2.04mmol)的20ml乙醇溶液。在室温下滴加氢氧化钠(2.71g，67.7mmol)的3.0ml H2O溶液。6小时后，反应物通过短柱Celite过滤，用水洗涤。滤液用乙醚(3×30ml)萃取。水层用浓盐酸酸化，用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并真空干燥。残余物(0.75g)溶于15ml乙醇以及15ml 4N HCl的二噁烷溶液。反应物在室温下搅拌18小时，浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝3/7)提纯获得浅褐色油状物0.536g。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤6 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将步骤5产物(0.525g，1.3mmol)、20％Pd/C、三乙胺(0.39g，3.9mmol)的乙醇混合物在室温于40psi氢化1小时。反应物通过短柱Celite过滤，浓缩。残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/3)提纯获得0.19g无色油状物。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤7 4-(3-甲氧基-4-{3-[(1-氧化吡啶-2-基)氨基]丙氧基}苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将偶氮二羧酸二乙酯(174mg，1.0mmol)的3ml THF溶液在室温下加入到步骤6产物(18mg，0.676mmol)和三苯基膦(262mg，1.0mmol)的7ml THF溶液，搅拌15分钟。加入2-(3-羟基丙基氨基)吡啶N-氧化物(168mg，1.0mmol)。反应物在室温下搅拌18小时。蒸去THF，残余物用色谱法(硅胶，C2HC2I/甲醇/氢氧化铵＝97.5/2/0.5)提纯获得浅褐色油状物81.5mg。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤8 4-{3-甲氧基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯将步骤7产物(81.5mg，0.2mmol)、10％Pd/C(50mg，0.05mmol)、环己烯(0.5ml，4.9mmol)以及2-丙醇(5ml)的混合物加热回流3小时。将反应物冷却至室温，通过短柱Celite过滤，用2-丙醇洗涤。浓缩滤液获得67.5mg浅褐色油状物。NMR谱与预期结构一致。步骤9 4-{3-甲氧基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸将步骤8产物(67.5mg，0.17mmol)溶于5ml甲醇以及5ml 1N氢氧化钠溶液。反应物在室温下搅拌16小时，用三氟乙酸(1.0ml)酸化。蒸去溶剂，残余物用HPLC(乙腈梯度10-50％30分钟)提纯获得31.5mg。FAB-MS(MH+)＝373。H NMR(CDCl3)δ1.03(s，6H)，2.21(p，2H)，2.22(s，2H)，2.61(s，2IH)，3.60(q，2H)，3.84(s，2H)，4.13(t，2H)，6.65-6.82(m，4H)，6.96(d，1H)，7.68-7.80(m，2H)；C21H28N2O4+1.5CF3COOH分析值C，52.17；H，5.56；N，5.07。实测值C，52.44；H，5.62；N，4.88。
实施例234-{3-氯-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 标题化合物按照合成实施例22所介绍的方法制备。FAB-MS(MH+)＝377。H NMR(CDCl3)δ1.03(s，6H)，2.21(s，2H)，2.24(p，2H)，2.61(s，2H)，3.63(q，2H)，4.14(t，2H)，6.71(t，1H)，6.86(d，1H)，7.00(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.78(t，1H)，7.79(d，1H)，9.89(br，1H)；C20H25N2O3Cl+2.0CF3COOH+0.5H2O分析值C，46.95；H，4.60；N，4.56。实测值C，47.15；H，4.65；N，4.71。
实施例243-甲基-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-苄基}-戊-4-烯酸 步骤1 2-氰基-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯在配置Dean-stark捕集器的烧瓶中，在室温下制备1-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮(40g)、氰基乙酸乙酯(27.56g)、乙酸铵(9.40g)、乙酸(14.64g)以及甲苯(150ml)的溶液。将溶液加热回流过夜。溶液冷却至室温，用水、盐水洗涤，再浓缩。粗产物用硅胶柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得无色油状物(40.76g)。1H NMR与预期结构一致。步骤2 2-氰基-3-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-戊-4-烯酸乙酯1M乙烯基溴化镁/四氢呋喃(38.6ml)、碘化铜(0.08g)以及四氢呋喃(50ml)的溶液中加入步骤1制备的产物(10.0g)和乙醚(20ml)的溶液。所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶液倾入到5％盐酸/水(100ml)。分出有机层，水溶液部分用乙醚充分萃取，合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得淡黄色油状物(6.3g)。1H NMR与预期结构一致。步骤3 3-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-戊-4-烯酸将步骤2制备的产物(5.8g)、乙二醇(15mg)以及KOH(5.6g)的混合物在氮气氛下于150℃加热2天。溶液冷却至室温，倾入到1％盐酸/水(200ml)。水溶液部分用乙酸乙酯充分萃取，合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂获得直接使用无需再提纯的粗产物。1H NMR与预期结构一致。步骤4 3-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-戊-4-烯酸乙酯将步骤3制备的产物(5.6g)、饱和盐酸/乙醇(70ml)的溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂。粗产物用硅胶柱(用0.5％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得无色油状物(3.3g)。1H NMR与预期结构一致。步骤5 3-(4-羟基-苄基)-3-甲基-戊-4-烯酸乙酯步骤4产物(0.79g)和二氯甲烷(15ml)的溶液冷却至0℃。缓慢地加入1M三溴化硼的二氯甲烷(6.00ml)溶液。溶液在室温下搅拌1小时。加入乙醇(5ml)猝灭反应。除去溶剂。残余物用1％盐酸水溶液和乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和碳酸氢钠/水洗涤，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂。粗产物用硅胶柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯获得无色油状物(0.32g)。1H NMR与预期结构一致。步骤6 3-{4-[3-(1-羟基-吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-苄基}-3-甲基-戊-4-烯酸乙酯步骤5产物(0.62g)、三苯基膦(0.87g)和四氢呋喃(12.5ml)的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.54ml)。将溶液搅拌15分钟。加入3-丙醇-吡啶-2-基胺-1-氧化物(0.56g)。所得溶液搅拌过夜。除去溶剂。粗产物用硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(97.5∶2∶0.5)洗提)提纯获得黄色油状物(0.32g)。1H NMR与预期结构一致。步骤7 3-甲基-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-苄基}-戊-4-烯酸乙酯将步骤6产物(0.32g)、铁(ion)粉(0.07g)、三苯基膦(0.21g)以及乙酸(8ml)的溶液加热回流15分钟。将溶液冷却，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液。粗产物用硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(97.5∶2∶0.5)洗提)提纯获得无色油状物(0.26g)。1H NMR与预期结构一致。步骤8 3-甲基-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-苄基}-戊-4-烯酸将步骤7产物(0.26g)、1N氢氧化钠的水(2ml)溶液以及甲醇(4ml)的溶液搅拌过夜。除去溶剂。粗产物用反相HPLC(乙腈/水(0.5％TFA)梯度)提纯获得无色油状物(0.150g)。MS(APCl)分析值m/z＝355(MH+)，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.09(3H，s)，2.16(2H，m)，2.25(2H，q)，2.70(2H，s)，3.59(2H，t)，4.08(2H，t)，4.85(1H，d)，4.98(1H，d)，5.92(1H，dd)，6.81(2H，d)，6.84(1H，t)，7.07(3H，m)，7.79(1H，d)，7.86(1H.t)。C21H26N2O3+1.1TFA分析值C，58.07；H，5.69；N，5.84，实测值C，57.87；H，5.77；N，5.70。
实施例254-{2-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 2-溴-1-(氯甲基)-4-甲氧基苯2-溴-1-(氯甲基)-4-甲氧基苯按照Skorcz，J.A.；Robertson，J.E.；J.Med.Chem.；8；1965；255-257介绍的方法制备。步骤2 3-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙醛将NaOH(4.9g)以及(Bu)4NI(1g)在苯(14mL)和水(4.9mL)中的混合物在氩气氛下于70℃加热获得均匀混合物。在该混合物中滴加异丁醛(10.1g，140mmol)以及步骤1产物(25g，106mmol)在苯(38mL)中的混合物。加毕，所得混合物在氩气氛下于70℃搅拌6小时。将其冷却，用水稀释，用EtOAc(3×150ml)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物用硅胶快速色谱法(含5％EtOAc的己烷)提纯。合并合适的部分(用TLC监测)，浓缩至干获得所需产物(14.9g，～50％)。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤3 4-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基丁醛将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(88mL，88mmol，1.0M的THF溶液)在0℃滴加到氯化甲氧基甲基三苯基磷鎓(30.2g，88mmol)的200ml THF混合物。15分钟后，在0℃将其加入到3-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙醛(14g，51.7mmol)的100mL THF溶液。将反应物搅拌5分钟，用H2O猝灭。产物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用快速色谱法(含5％乙酸乙酯的己烷)提纯获得不纯油状物～12g。将其溶于150mL THF和150mL 2.0N HCl溶液。反应物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩获得11g产物。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤4 4-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将硝酸银(21g，124mmol)溶于35mL H2O，加入4-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基丁醛(11g，38.6mmol)的250mL乙醇溶液。滴加NaOH(10g，250mmol)的35mL H2O溶液，然后将反应物在室温下搅拌2小时。反应物通过硅藻土短垫。然后蒸去乙醇，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。废弃有机层。水层用2N HCl溶液酸化至pH＝2，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩获得油状物。将油状物在25℃溶于60mL 4N HCl的二噁烷溶液以及120mL无水乙醇过夜。将反应物蒸发至干，然后溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水萃取，用硫酸钠干燥，再蒸发获得9.1g(71％)所需要的化合物。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤5 4-(2-溴-4-羟基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯将4-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯(4.5g，13.7mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，冷却至0℃，加入1M三溴化硼的二氯甲烷(27.0mL)溶液。将混合物在氮气氛下于0℃搅拌1小时。反应混合物用乙醇(60.0mL)猝灭，加温至室温，在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠饱和溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得4.0g(93％)所需要的产物。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤6 本化合物按照实施例5步骤7介绍的方法制备，本实施例步骤6中用4-(2-溴-4-羟基苯基)-3，3-二甲基丁酸乙酯替代实施例5步骤6产物。产物的NMR谱与预期结构一致。步骤7 4-{2-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯在氮气氛下，将步骤7产物(1.0g，2.15mmol)、三苯基膦(500mg，2mmol)、铁粉(200mg)在冰醋酸(10ml)中的混合物加热回流，回流30分钟。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。残余物用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵96/3/1)提纯获得790mg所需要的化合物。NMR谱与预期结构一致。步骤8 4-{2-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸三氟乙酸盐将4-{2-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯(225mg)溶于2.0mL甲醇和2.0mL THF的混合物，加入2.0mL 1NNaOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时。除去挥发性溶剂，剩余的水溶液用2.0mL 1N HCl酸化，浓缩获得粗产物。粗产物用HPLC(乙腈水梯度)提纯获得125mg标题化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO)δ12.1(br s，1H)，8.75(br s，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.84-6.80(m，1H)，4.09(t，2H)，3.51-3.47(m，2H)，2.76(s，2H)，2.16(s，2H)，2.1-2.0(m，2H)，0.98(s，6H)。C20H25N2O3Br+1.40CF3CO2H分析值C，47.14；H，4.58；N，4.82。实测值C，47.19；H，4.54；N，4.63。
实施例264-{2-氰基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 4-{2-氰基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯将4-{2-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯(500mg)溶于DMF(10mL)和水(1.0mL)，用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(51mg)和双(二苯基膦基)二茂铁(75mg)处理。将反应混合物在氮气氛下加热至120℃20小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土真空过滤。浓缩滤液。残余物溶于乙酸乙酯，用氯化铵饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用快速色谱法(EA/己烷40/60)提纯获得390mg(88.6％)所需要的油状树胶化合物。NMR谱与预期结构一致。步骤2 4-{2-氰基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸三氟乙酸盐将4-{2-氰基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯(175mg)溶于2.0mL甲醇和2.0mL THF的混合物，加入2.0mL1N NaOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时。除去挥发性溶剂，剩余的水溶液用2.0mL 1N HCl酸化，浓缩获得粗产物。粗产物用HPLC(乙腈水梯度)提纯获得120mg标题化合物的TFA盐。1HNMR(DMSO)δ12.1(br s，1H)，8.7(br s，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.4-7.34(m，2H)，7.26-7.2(m，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，6.85-6.8(m，1H)，4.13(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，2.8(s，2H)，2.15(s，2H)，2.11-2.01(m，2H)，0.98(s，6H)；C21H25N3O3+1.60CF3CO2H+0.5H2O分析值C，51.84；H，5.06；N，7.43。实测值C，52.11；H，5.36.；N，6.93；质谱(MH+)＝368。
实施例274-{2-乙炔基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸 步骤1 3，3-二甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-2-[(三甲基甲硅烷基)-乙炔基]苯基}丁酸乙酯将4-{2-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯(300mg)溶于Et3N(3ml)，接着加入三甲基甲硅烷基乙炔(144μL)、CuI(24mg)、三苯基膦(50mg)以及Pd(Ph3P)2Cl2(23mg)。将反应混合物在氮气氛封闭管中加热至120℃ 20小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土真空过滤。浓缩滤液。残余物溶于乙酸乙酯，用氯化铵饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法(EA/己烷40/60)提纯获得～200mg所需要的油状树胶化合物。NMR谱与预期结构一致。步骤2 4-{2-乙炔基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸三氟乙酸盐将3，3-二甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-2-[(三甲基甲硅烷基)-乙炔基]苯基}丁酸乙酯(175mg)溶于2.0mL甲醇和2.0mL THF的混合物，加入2.0mL 1N NaOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时。除去挥发分，剩余的水溶液用2.0mL 1N HCl酸化，浓缩获得粗产物。粗产物用HPLC(乙腈水梯度)提纯获得130mg标题化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO)δ12.1(brs，1H)，8.65(brs，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.2-7.15(m，1H)，7.02-6.9(m，3H)，6.81(t，1H)，4.1-4.03(m，2H)，3.53-3.47(m，3H)，2.78(s，2H)，2.12(s，2H)，2.11-2.01(m，2H)，0.98(s，6H)；C22H26N2O3+1.4CF3CO2H+1H2O分析值C，54.75；H，5.45；N，5.15。实测值C，54.51；H，5.21.；N，4.99；质谱(MH+)＝367。
实施例283，3-二甲基-4-{2-(苯基乙炔基)-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-苯基}丁酸 步骤1 3，3-二甲基-4-{2-(苯基乙炔基)-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-苯基}丁酸乙酯将4-{2-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸乙酯(500mg)溶于Et3N(5ml)，接着加入苯基乙炔(250μL)、CuI(11mg)、三苯基膦(85mg)以及Pd(Ph3P)2Cl2(42mg)。将反应混合物在氮气氛下加热至80℃24小时。再加入苯基乙炔(125μL)和三乙胺(5mL)，再继续加热24小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。蒸去溶剂，残余物用硅胶色谱法(用己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗提)处理。由此获得油状产物(516mg)。NMR谱与预期结构一致。步骤2 3，3-二甲基-4-{2-(苯基乙炔基)-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-苯基}丁酸三氟乙酸盐将3，3-二甲基-4-{2-(苯基乙炔基)-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-苯基}丁酸乙酯(250mg)溶于乙醇(5mL)和1N NaOH溶液(2mL)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌4天。溶液中加入2N HCl调节pH至7，浓缩获得粗产物。粗产物用HPLC(乙腈水梯度)提纯获得175mg标题化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO)δ12.05(brs，1H)，8.70(brs，1H)，7.83-7.93(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.23(d，1H)，7.09(d，1H)，7.03(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.84(t，1H)，4.11(t，2H)，3.45-3.52(m，2H)，2.85(s，2H)，2.19(s，2H)，2.01-2.11(m，2H)，1.00(s，6H)；C28H30N2O3+1.4CF3CO2H分析值C，61.82；H，5.30；N，4.70。实测值C，61.81；H，5.49.；N，4.61；质谱(MH+)＝443。
本发明化合物的活性用以下分析进行测试。本发明化合物在293-细胞分析中拮抗αvβ3整联蛋白的IC50为0.1nM～100μM。类似地，这些化合物还在细胞粘附分析中拮抗αvβ5整联蛋白的IC50＜50μM。
玻连蛋白粘附分析材料按照以前的介绍[Pytela等，Methods in Enzymology，144475-489(1987)]，从人胎盘提纯人体玻连蛋白受体αvβ3以及αvβ5。按照以前的介绍[Yatohgo等，Cell Structure and Function，13281-292(1988)]，从新鲜冷冻血浆提纯人体玻连蛋白。按照以前的介绍[Charo等，J.Biol.Chem.，266(3)1415-1421(1991)]，将NHS-生物素[PierceChemical Company(Rockford，IL)]与纯化的玻连蛋白偶合制备人的生物素化玻连蛋白。分析缓冲剂、OPD底物片、RIA级BSA得自Sigma(St.Louis，MO)。抗生物素抗体得自Sigma(St.Louis，MO)。NalgeNunc-Immuno微量滴定板得自Nalge Company(Rochester，NY)。
方法固相受体分析本分析与以前报道的分析基本相同[Niiya等，Blood，70475-483(1987)]。将纯化的人体玻连蛋白受体αvβ3和αvβ5用包含1.0mMCa++、Mg++以及Mn++，pH7.4(TBS+++)的Tris缓冲盐溶液将原液稀释至1.0μg/ml。稀释后的受体立即以100μL/孔(100ng受体/孔)转移到Nalge Nunc-Immuno微量滴定板。将板密封，在4℃温育过夜使受体结合到各孔上。所有剩余步骤在室温下进行。清空分析板，加入200μL1％RIA级BSA的TBS+++(TBS+++/BSA)溶液封闭暴露的塑料表面。接着温育2小时，分析板利用96孔板洗涤器用TBS+++洗涤。从2mM浓度的原液开始，用2nM生物素化玻连蛋白的TBS+++/BSA溶液作为稀释剂对受试化合物以及对照进行对数连续稀释。标记配体与测试(或对照)配体预混和，然后将50μL等分试样转移至分析板，使用CETUS Propette自动机械操作；标记配体的终浓度为1nM，受试化合物的最高浓度为1.0×10-4M。竞争反应2小时，然后所有孔用板洗涤器洗涤(同前)。亲合纯化的辣根过氧化酶标记山羊抗生物素抗体用TBS+++/BSA稀释2000倍，并且每孔加入125μL。45分钟后，将板洗涤后，在100mM/L柠檬酸盐缓冲液pH5.0中与OPD/H2O2底物温育。用微量滴定板读数器在波长450nm读板，当最大结合对照孔达到约1.0的吸光度时，记录最终A450用作分析。数据使用用于EXCEL电子表格程序的宏分析。确定复份浓度的平均值、标准差以及％CV。A450平均值用4个最大结合对照(没有加入竞争剂)(B-MAX)平均值进行标化。标化值进行4参数曲线拟合算法[Rodbard等，Int.AtomicEnergy Agency，Vienna，pp 469(1977)]，进行半对数作图，对最高测试浓度大于50％抑制的化合物报告相当于生物素基化玻连蛋白最大结合抑制50％的计算浓度(IC50)和相应的R2；否则IC50报告为大于最高测试浓度。所有板中包括有效αvβ3拮抗剂(IC50范围3-10nM)的β-[[2-[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代戊基]氨基]-1-氧代乙基]氨基]-3-吡啶丙酸[US 5,602,155实施例1]作为阳性对照。
纯化IIb/IIIa受体分析原料从陈旧血小板纯化人纤维蛋白原受体(IIb/IIIa)。(Pytela，R.，Pierschbacher，M.D.，Argraves，S.，Suzuki，S.以及Rouslahti，E.“Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors”，Methods inEnzvmology 144(1987)475-489)。按照文献所述[Yatohgo，T.，Izumi，M.，Kashiwagi，H.和Hayashi，M.，“Novel purification of vitronectin fromhuman plasma by heparin affinity chromatography，”Cell Structure andFunction 13(1988)281-292]纯化人玻连蛋白从新鲜冷冻血浆。通过将NHS-生物素[Pierce Chemical Company(Rockford，IL)]与如上所述纯化的玻连蛋白偶合制备生物素化人玻连蛋白。(Charo，I.F.，Nannizzi，L.，Philips，D.R.，Hsu，M.A.，Scarborough，R.M.，“Inhibitionof fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP IIIa Peptide”，J.Biol.Chem.266(3)(1991)1415-1421)。分析缓冲剂、OPD底物片、RIA级BSA得自Sigma(St.Louis，MO)。抗生物素抗体得自Sigma(St.Louis，MO)。Nalge Nunc-Immuno微量滴定板得自Rochester，NY。ADP试剂得自Sigma(St.Louis，MO)。
方法固相受体分析本分析与文献报道基本相同[Niiya，K.，Hodson，E.，Bader，R.，Byers-Ward，V.Koziol，J.A.，Plow，E.F.和Ruggeri，Z.M.，“Increasedsurface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complexinduced by platelet activationRelationships to the binding offibrinogen，platelet aggregation”，Blood 70(1987)475-483]。将纯化人纤维蛋白原受体(IIb/IIIa)用包含1.0mM Ca++、Mg++以及Mn++(TBS+++)的Tris-缓冲盐溶液，pH7.4由原液稀释至1.0μg/ml。稀释后的受体立即以100μL/孔(100ng受体/孔)转移到Nalge Nunc-Immuno微量滴定板。将板密封，在4℃温育过夜使受体结合到各孔上。所有剩余步骤在室温下进行。清空分析板，加入200μL 1％RIA级BSA的TBS+++(TBS+++/BSA)溶液封闭暴露的塑料表面。接着温育2小时，分析板利用96孔板洗涤器用TBS+++洗涤。以2mM浓度的原液浓度开始，用2nM生物素化玻连蛋白的TBS+++/BSA溶液作为稀释剂对受试化合物以及对照进行对数连续稀释。标记配体与测试(或对照)配体预混和，随后将50μL等分试样转移至分析板都用CETUSPropette自动机械操作；标记配体的终浓度为1nM，受试化合物的最高浓度为1.0×10-4M。竞争性结合2小时后，所有孔用板洗涤器如上洗涤。亲合纯化的辣根过氧化物酶标记山羊抗生物素抗体用TBS+++/BSA稀释2000倍，并且每孔加入125μL。45分钟后，将板洗涤后，在100mM/L柠檬酸盐缓冲液，pH5.0中与OPD/H2O2底物温育。用微量滴定板读数器在波长450nm读板，当最大结合对照孔达到约1.0的吸光度时，记录最终A450供分析。数据利用用于EXCELJ电子表格程序的宏分析。确定复份浓度的平均值、标准差以及％CV。A450平均值用4个最大结合对照(没有加入竞争剂)(B-MAX)的平均值标化。标化值进行4参数曲线拟合算法[Rodbard等，Int.Atomic EnergyAgency，Vienna，pp 469(1977)]，进行半对数作图，对最高测试浓度大于50％抑制的化合物报告相当于生物素化玻连蛋白最大结合抑制50％的计算浓度(IC50)和相应的R2；否则IC50报告为大于最高测试浓度。所有板中包括有效IIb/IIIa拮抗剂(IC50范围8-18nM)的β-[[2-[[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代戊基]氨基]-1-氧代乙基]氨基]-3-吡啶丙酸双三氟乙酸盐[US 5,602,155实施例1]作为阳性对照。人血小板富集血浆分析从一群志愿者中选择没有服用阿斯匹林的健康献血者。收获血小板富集血浆，随后进行ADP引发的血小板聚集分析[Zucker，M.B.，“Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method”，Methodsin Enzymology 169(1989)117-133]。用蝶形针(butterfly)的标准静脉穿刺技术抽取总血量45ml进入包含5mL 3.8％柠檬酸三钠的60mL注射器中。然后在注射器中充分混合，将抗凝结的全血转移到50mL圆锥形聚乙烯管中。血液在室温下以200xg离心12分钟以沉积非血小板细胞。血小板富集的血浆转移到聚乙烯管，在室温下储存待用。将剩余的血液以2000xg再次离心15分钟获得缺少血小板的血浆。血小板计数通常为300,000～500,000个/微升。血小板富集的血浆(0.45mL)等分入硅化处理的透明小容器，在37℃搅拌(1100rpm)1分钟后加入50uL预稀释的受试化合物。混合1分钟后，加入50uL 200uMADP引发血小板聚集。用Payton双通道血小板聚集计(PaytonScientific，Buffalo，NY)记录聚集3分钟。一系列受试化合物稀释液相对于最大作用(盐水对照)的抑制百分数用来确定剂量反应曲线。所有化合物都一式二份测试，根据剂量反应曲线对最大测试浓度抑制50％或50％以上的化合物图示计算50％最大抑制浓度(IC50)；否则，IC50表示为大于最高测试浓度。
权利要求
1.一种下式化合物或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物 其中 为4-8元单环或7-12元双环，任选饱和或不饱和，任选被一个或多个选自以下取代基取代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基、硝基、烷氧基、羟基烷基、硫代烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰胺、酰基、酰基氨基、烷基砜、磺酰胺、烯丙基、链烯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、链炔基、甲酰胺、氰基和-(CH2)n-COR，其中n为0-2，R为羟基、烷氧基、烷基或氨基；A1为下式的5-9元单环或7-12元多环杂环 ，其包含至少一个氮原子以及任选1-5个选自O、N、S、SO2或CO的杂原子或基团；任选饱和或不饱和；任选被一个或多个选自以下的Rk取代羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷基、卤代烷基、氰基、氨基、烷基氨基、卤素、酰基氨基、磺酰胺和-COR，其中R为羟基、烷氧基、烷基或氨基；或者A1为 其中Y1选自N-R2、O以及S；R2选自以下的基团H；烷基；芳基；羟基；烷氧基；氰基；链烯基；链炔基；酰氨基；烷基羰基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；卤代烷基羰基；卤代烷氧基羰基；烷硫基羰基；芳硫基羰基；酰氧基甲氧基羰基；R2与R7一起构成4-12元包含两个氮的杂环，任选被一个或多个选自以下的取代基取代低级烷基、硫代烷基、烷基氨基、羟基、酮基、烷氧基、卤代、苯基、氨基、羧基或羧基酯以及稠合苯基；或者R2与R7一起构成5-9元杂芳环，任选被一个或多个选自以下的取代基取代低级烷基、苯基、烷氧基和羟基；或者R2与R7一起构成与芳基或杂芳基环稠合的5元杂芳环；R7(当不与R2一起时)和R8独立选自以下基团H；烷基；链烯基；链炔基；芳烷基；氨基；烷基氨基；羟基；烷氧基；芳基氨基；酰氨基、烷基羰基、芳基羰基；烷氧基羰基、芳氧基、芳氧基羰基；卤代烷基羰基；卤代烷氧基羰基；烷硫基羰基；芳硫基羰基；酰氧基甲氧基羰基；环烷基；双环烷基；芳基；酰基；苯甲酰基；或者NR7和R8一起构成4-12元含一个氮的单环或双环，任选被一个或多个选自以下的取代基取代低级烷基、羧基衍生物、芳基或羟基，其中所述环任选包含一个选自O、N和S的杂原子；R5选自H或烷基；或者A1为 其中Y2选自烷基；环烷基；双环烷基；芳基；单环杂环；Z1选自CH2、O、CH2O、NH、CO、S、SO、CH(OH)或SO2；Z2为包含0-3个选自O、S或N的杂原子的1-5个碳的连接基；或者Z1-Z2可以进一步包含甲酰胺、砜、磺酰胺、链烯基、链炔基或酰基；其中Z1-Z2的碳和氮原子任选被以下基团取代烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基砜、芳基、烷氧基烷基、烷基氨基、杂芳基、羟基、链烯基、链炔基、羧基烷基、卤素、卤代烷基或酰基氨基；Z2-Z1在相对于X-取代基的间位或对位与环A连接；n为整数1或2；Rc为选自以下的基团氢、烷基、卤素、羟基、硝基、烷氧基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷基、硫代烷基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰氨基、酰基、酰基氨基、磺酰基、磺酰胺、烯丙基、链烯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、链炔基、链炔基烷基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺基、氰基和-(CH2)nCOR，其中n为0-2，R选自羟基、烷氧基、烷基和氨基；X选自以下基团-CHRe、-NHRf-、-O-、-S-、-SO2-和CO，其中Re为H、低级烷基、烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、羟基、链炔基、链烯基、卤代烷基、硫代烷基、芳烷基或芳基；其中当Re为羟基时，该羟基可任选与链中的羧酸官能团构成内酯；其中Rf选自H、烷基、芳基、苄基或卤代烷基；Y选自(CH2)p、-CRg、-NRg、CO或SO2，其中Rg选自以下基团H、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、链炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、羟基、烷氧基和羧基烷基；其中p为0或1；或者基团X-Y可以包含选自以下的部分酰基、烷基、磺酰基、氨基、醚、硫醚、甲酰胺基、亚磺酰氨基和烯烃；Y3和Y4独立选自以下基团烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、烷基砜、链烯烃或链炔烃；其中所述烷基任选包含0-4个选自以下的杂原子N、O、S以及SO2；或者当Y3为芳基或杂芳基时，Y4可以为芳基、杂芳基、链烯烃、链炔烃、烷氧基、羟基、氰基、烷氧基烷基或烷基砜；Y5为C；Y3、Y4和Y5可以任选构成砜(SO2)基团；或者Y3与Y4一起构成3-8元单环或7-11元双环，包含2-3个双键，包含0-4个选自O、NRg、S、CO或SO2的杂原子或官能团，任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链炔烃、氰基、烷基砜、磺酰胺、烷氧羰基和羧基烷基；Rb为X2-Rh，其中X2为选自O、S或NRj的基团，其中Rh和Rj独立选自以下基团H、烷基、芳基、芳烷基、酰基和烷氧基烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物，其中 包括以下包含至少一个氮原子的杂环环系 或 或 B2 B3B4其中Za为H、烷基、烷氧基、羟基、胺、烷基胺、二烷基胺、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、卤素或卤代烷基，R1为H、烷基、烷氧基烷基、酰基、卤代烷基或烷氧基羰基，更具体来说，部分实施方案实例包括吡啶基氨基、咪唑基氨基、吗啉代吡啶、四氢萘啶、噁唑基氨基、噻唑基氨基、嘧啶基氨基、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡啶酮或喹诺酮。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物，其中 包括以下杂环环系 对于吡啶基衍生杂环，取代基X4和X5选自以下基团H、烷基、支链烷基、烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷基、硫代烷基、卤素、氨基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和酰基氨基；本发明另一实施方案中，取代基X4和X5可以为甲基、甲氧基、胺、甲基胺、三氟甲基、二甲基胺、羟基、氯代、溴代、氟代和氰基；X6可以优选为H、烷基、羟基、卤素、烷氧基和卤代烷基；吡啶环可以与4-8元环稠合，任选饱和或不饱和。
4．权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物，其中当Z1为CO或SO2时，式I的连接A1-Z2包括杂环衍生环系，例如吡啶、咪唑、噻唑、噁唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶；本发明A1-Z2的其它杂环包括 B＝NH，O，S B＝NH，O，SB＝NH，O，S B＝NH，O，SR＝H，Me R＝H，Me R＝H，Me， R＝H，Me B＝NH，O，S B＝N，CH B＝N，CH B＝NH，O，SR＝H，Me R＝H，Me R＝H，MeR＝H，Me B＝N，CHR＝H，Me。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物， 其中n＝1；A为Rc取代的苯环；Y为(CH2)p；其中p＝0；Y5为C。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物， 其中n＝1；A为Rc取代的苯环；Y为(CH2)p；其中p＝0；Y5为C；Y3与Y4一起构成单环或双环B。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物，其中环B为以下其中一个环系 其中Rd选自以下基团氢、烷基、酰基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷基砜、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳烷基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物， 其中n＝1；A为Rc取代的苯环；Y为(CH2)p；其中p＝0；Y5与Y3和Y4一起构成砜(SO2)基团。
9.权利要求1的化合物，该化合物选自以下的化合物或它们的药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、互变异构体、消旋体或多晶型物1-[2-氧代-2-[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]乙基]环戊烷乙酸；1-[2-[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]乙基]环戊烷乙酸；1-[2-氧代-2-[4-[2-(2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]乙基]环戊烷乙酸；4-{4-[2-(6-氨基吡啶-2-基)乙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸；3，3-二甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸；1-[[4-[3-(2-吡啶基氨基丙氧基)苯基]甲基]环丙烷乙酸；[[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]磺酰基]乙酸；1-[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]环丁烷乙酸；1-[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]环戊烷乙酸；[[[4-[2-[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]乙氧基]苯基]甲基]磺酰基]-乙酸；3，3-二甲基-4-{4-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)乙氧基]苯基}丁酸；3-苄基-3-甲基-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-丁酸；4-{3-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；4-{3-氰基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；4-{3-乙炔基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；5-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-苯甲酸；1-乙酰基-4[[4-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]苯基]甲基]-4-哌啶乙酸；(1-乙酰基-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-3-基)乙酸；4-{3-溴-5-氟-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酸；4-{3-氟-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；4-{3-甲氧基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；4-{3-氯-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；3-甲基-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-苄基}-戊-4-烯酸；4-{2-溴-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；4-{2-氰基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；4-{2-乙炔基-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}-3，3-二甲基-丁酸；3，3-二甲基-4-{2-(苯基乙炔基)-4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-苯基}丁酸。
10.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1-9的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物αvβ3整联蛋白介导性疾病的方法，所述方法包括给予αvβ3有效抑制量的权利要求1-9的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所治疗的疾病选自肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、血管形成、骨质疏松症、恶性肿瘤体液性高钙血症、平滑肌细胞移行、再狭窄、动脉粥样硬化、黄斑变性、视网膜病以及关节炎。
13.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物αvβ5整联蛋白介导性疾病的方法，所述方法包括给予αvβ5有效抑制量的权利要求1-9的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所治疗的疾病选自肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、血管形成、骨质疏松症、恶性肿瘤体液性高钙血症、平滑肌细胞移行、再狭窄、动脉粥样硬化、黄斑变性、视网膜病以及关节炎。
15.一种治疗其需要患者瘤形成的方法，所述方法包括联合给予权利要求1-9的化合物和化疗药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)表示的一类化合物或其药学上可接受的盐、包含式(I)化合物的药用组合物以及选择性抑制或拮抗α
文档编号A61K45/00GK1471512SQ01818108
公开日2004年1月28日 申请日期2001年8月29日 优先权日2000年8月30日
发明者I·K·汉纳, Y·于, H·F·鲁, N·S·钱德拉库马, R·M·胡夫, M·A·鲁塞尔, M·L·博伊斯, L·A·施雷茨曼, B·B·陈, B·N·德赛, S·R·纳加拉彦, A·F·加西基, T·D·彭宁, T·罗杰斯, J·A·温德特, A·希勒维希, Y·王, B·德维达斯, I K 汉纳, 加西基, 博伊斯, 彭宁, 德赛, 施雷茨曼, 温德特, 瘴, 纳加拉彦, 胡夫, 芩, 钱德拉库马, 锼, 陈, 鲁, 鲁塞尔 申请人:法马西亚公司