含噻吩并嘧啶和抗血栓形成药、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂(2)的制作方法

专利名称：含噻吩并嘧啶和抗血栓形成药、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂(2)的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，它包含至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和至少一种抗血栓形成药。
本发明特别是涉及这样的药物制剂，它包含至少一种式I化合物 其中R1和R2各互相独立为H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、R5或R6，其中每一个被R7单取代，R4为具有1-10个碳原子的线性或分支的亚烷基，其中的一或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团置换，R5为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6为苯基或苯甲基，R7为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A 为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal 为F、Cl、Br或I，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和a)至少一种抗血栓形成药或
b)至少一种钙拮抗剂或c)至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
本发明进一步涉及所述制剂在治疗心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病(conditions of reduced patency of heart vessels)、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化和治疗女性性功能障碍的药物的制备中的用途。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和第二种活性成分组成的药物制剂描述于WO 00/15639。
式I化合物描述于WO 99/55708中。
例如，嘧啶衍生物公开于EP 201 188和WO 93/06104中。
例如，其它PDE-V抑制剂的用途描述于WO 94/28902中。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和钙拮抗剂(＝钙通道阻断剂)组成的药物制剂描述于WO 00/15639中。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和前列腺素或前列腺素衍生物组成的药物制剂描述于WO 00/15639和WO 0015228中。
与前列腺素或前列腺素衍生物联合用药的(其它)磷酸二酯酶IV或V抑制剂用于治疗勃起功能障碍的局部治疗描述于WO 9921558中。
R.T.Schermuly等在American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，160，1500-6(1999)描述了以低剂量的具有系统性PDE抑制剂，优选双重选择性PDE III/IV抑制剂作用的呈气雾剂形式的前列腺素I2(PGI2)的对急性和慢性肺动脉高血压的疗效。
R.Schermuly等在Pneumologie(54，Suppl.1，S42，2000)中描述了PDE-V在实验性肺动脉高血压中对依前列醇诱导的血管舒张的抑制作用的影响。
本发明目的在于提供呈药物制剂形式的新的药物，它比可用于同样目的的已知药物有更好的性能。
发现新的制剂已达到所述目的。
式I化合物及其盐具有极有价值的药理学性质且有很好的耐受性。尤其是它们表现出cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特异性抑制作用。
例如，J.Med.Chem.36，3765(1993)和ibid.37，2106(1994)描述了具有cGMP磷酸二酯酶-抑制活性的喹唑啉。
例如可通过WO 93/06104所述的方法确定式I化合物的生理学活性。
通过测定其IC50值(达到所述酶活性的50％抑制作用所需的所述抑制剂的浓度)，确定根据本发明的化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲合力。
可用经已知方法分离出的酶(例如W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)进行所述确定。
可用经修饰过的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的批量生产方法进行所述实验。
因此，所述化合物适用于治疗心血管系统疾病，尤其是心功能不全，以及治疗和/或治疗阳痿(勃起功能障碍)。
例如，用取代吡唑并嘧啶酮治疗阳痿描述于WO 94/28902中。
所述化合物作为去氧肾上腺素诱发的兔海绵体标本的收缩的抑制剂是有效的。例如，用F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中所述方法可以证实这种生理学作用。
对所述收缩的抑制作用证实根据本发明的化合物对阳痿的治疗和/或处理的有效性。
本发明的药物制剂，尤其是治疗肺动脉高血压的效果可如E.Braunwald在Heart Disease第五版，WB Saunders Company，1997，Chapter 6Cardiac Catheterisation，177-200中所述证实。
式I化合物可用作人用或兽用药品中的药物活性成分，它们可进一步用作制备其它药物活性成分的中间物。
根据权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法的特征在于a)使一种式II化合物 其中X如上定义，而L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化OH基团，与式III化合物反应 其中R1和R2如上定义，或b) 例如，通过将酯基水解为COOH基团或使COOH基团转化为酰胺或转化为氰基，使式I化合物的X基团转化为另一个X基团，和/或其特征在于将式I化合物转化为它的一种盐。
本发明还涉及所述化合物的所有光学活性形式(立体异构体)对映体、外消旋体、非对映异构体及其水合物和溶剂合物的应用。
术语式I化合物的溶剂合物用来指惰性溶剂分子对式I化合物的加合，它的生成归因于它们相互间的吸引力。例如溶剂合物有单水合物或二水合物或醇盐。
在上下文中，所述基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和L如式I、II和III中所定义，除非另有说明。
A为具有1-6个碳原子的烷基。
上式中，烷基优选为直链并具有1、2、3、4、5或6个碳原子且优选为甲基、乙基或丙基，更优选为异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也包括正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X为被R7单取代的R4、R5或R6基团。
R4为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中亚烷基优选例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基-亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
R5为，例如，亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
特别优选亚乙基、亚丙基或亚丁基。
R5为具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，例如优选环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
或者R5优选为具有5-7个碳原子的环烷基。
例如，环烷基为环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选F、Cl或Br，但也包括I。
基团R1和R2可相同或不同，且优选位于苯环的3-或4-位。例如它们相互独立地为H、羟基、烷基、F、Cl、Br或I或一起为亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，以及亚乙基氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。还优选它们分别为烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基。
例如基团R7优选为COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
对整个发明而言，出现不止一次的所有基团可相同或不同，即是相互独立的。
术语抗血栓形成药也包括所谓的抗凝剂和血小板聚集抑制剂。
本发明具体涉及包括抗血栓形成药、钙拮抗剂或前列腺素或前列腺素衍生物和至少一种式I化合物的药物制剂，在式I化合物中至少一种所述基团具有上述优选意义之一。化合物的一些优选的基团可通过下列亚式la至le表示，它们符合式I且其中未更详细指定的所述基团如式I定义，但其中在Ia中，X为R4、苯基或苯基甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；在Ib中，R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R4、苯基或苯基甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；在Ic中，R1和R2相互独立，各为H、A、OA或Hal，R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、苯基或苯基甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；在Id中，R1和R2相互独立，各为H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，其中的每一个被R7单取代，R7为COOH或COOA，A 为具有1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I；在Ie中，R1和R2相互独立，各为H、A、OH，OA或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
X 为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，其中的每一个被R7单取代，R7为COOH或COOA，A 为具有1-6个碳原子的烷基，Hal 为F、Cl、Br或I。
本发明优选涉及一种制剂，它包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷-羧酸及其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和抗血栓形成药。
除游离酸外，还优选乙醇胺盐。
优选的抗血栓形成药为维生素K拮抗剂、肝素化合物、血小板聚集抑制剂、酶、凝血因子Xa抑制剂、凝血因子VIIa抑制剂和其它抗血栓形成药。
优选的维生素K拮抗剂选自双香豆素、苯茚二酮、华法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素、双香豆乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮和噻氯香豆素。
优选的肝素化合物选自肝素、抗凝血酶III、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、达那肝素、停扎肝素和舒洛地昔。
优选的血小板聚集抑制剂选自地他唑、氯克罗孟、吡考他胺、氯吡格雷、噻氯匹定、乙酰水杨酸、双密达莫、卡巴匹林钙、依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔单抗、替罗非班、阿洛普令和英曲非班。
优选的酶优选自链激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶、纤溶酶、纤维蛋白酶、瑞替普酶和沙芦普酶。
优选的抗血栓形成药还有抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂。
例如，优选的化合物描述于EP 0 623 615 B1的第2页或EP 0 741133 A2的第2页第2行至第4页第56行中。
例如，优选的凝血因子Xa和VIIa抑制剂有a)描述于WO 9916751中的式I化合物及其盐， 其中R1为-C(＝NH)-NH2，它也可被-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OH或被常规氨基保护基单取代，或为 或 R2为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3为A、环烷基、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]n-O-Ar、[C(R6)2]nHet或-C(R6)2＝C(R6)2-Ar，R6为H、A或苄基，X 不存在或为-CO-、-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)2-CO-、-C(R6)2-C(R6)2-CO-、-C(R6)＝C(R6)-CO-、NR6CO-、-N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO-或-C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-，Y 为-C(R6)2-、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR6-，A 为具有1-20个碳原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子或被-CR6＝CR6-基团所置换和/或1-7个H原子可被F置换，Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、Ar’、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr单取代、双取代或三取代，Ar’为苯基或萘基其中的每一个为未取代的或被A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA单取代、双取代或三取代，Het 为含有一、二、三或四个相同或不同的杂原子例如氮、氧和硫的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环系统，它为未取代的或被Hal、A、Ar’、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，Hal 为F、C1、Br或I，n 为0、1或2，b)描述于WO 9931092中的式I化合物及其盐 其中R1为-C(＝NH)-NH2，它也可被-COA、-CO-[C(R5)2]m-Ar、-COOA、-OH或被常规氨基保护基单取代，或为 或 R2为H、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NR5COA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR5、CON(R5)2、CONHAr、COR5、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3为R5或-[C(R5)2]m-COOR5，或者R3和X一起为-CO-N-，形成一个五元环，其中R3为-C＝O，而X为N，R4为A、环烷基、-[C(R5)2]mAr、-[C(R5)2]mHet或-CR5＝CR5-Ar，R5为H、A或苄基，X 为O、NR5或CH2，Y 为O、NR5、N[C(R5)2]m-Ar、N[C(R5)2]m-Het、N[C(R5)2]m-COOR5、 N[C(R5)2]m-CON(R5)2、N[C(R5)2]m-CONR5Ar或N[C(R5)2]m-CONAr2，W 为键、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR5，A 为具有1-20个碳原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子或被-CR5＝CR5-基团所置换和/或1-7个H原子可被F置换，Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被R1、A、Ar’、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR5、CON(R5)2、CONHAr’、COR5、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr单取代、双取代或三取代，Ar’为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被R1、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR5、CON(R5)2、COR5或S(O)nA单取代、双取代或三取代，Het 为含有一、二、三或四个相同或不同的杂原子例如氮、氧和硫的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环系统，它为未取代的或被Hal、A、Ar’、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCOAr’和/或羟基氧所单取代或多取代，Hal 为F、Cl、Br或I，
m为0、1、2、3或4，n为0、1或2，c)描述于WO 9957096中的式I化合物及其盐 其中R1和R4相互独立，各自为-C(＝NH)-NH2，它也可被-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OH或被常规氨基保护基单取代，或为NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、 或 R2、R3和R5相互独立，各自为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、-O-[C(R6)2]m-COOR6、-[C(R6)2]p-COOR6、-O-[C(R6)2]m-CON(R6)2、-[C(R6)2]p-CON(R6)2、-O-[C(R6)2]m-CONHAr或-[C(R6)2]p-CONHAr，X 为-[C(R6)2]n-、-CR6＝CR6、-[C(R6)2]n-O-、-O-[C(R6)2]n-、-COO-、-OOC-、-CONR6-或-NR6CO-，R6为H、A或苄基，A 为具有1-20个碳原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子或被-CR6＝CR6-基团所置换和/或1-7个H原子可被F置换，Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、Ar’、OR6、OAr’、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、
NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr’单取代、双取代或三取代，Ar’为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA单取代、双取代或三取代，Hal 为F、Cl、Br或I，n 为0、1或2，m 为1或2，p 为1或2d)描述于WO 0012479中的式I化合物及其盐 其中R和R1相互独立，各自为H、A、-(CH2)m-R4、-(CH2)m-OA或-(CH2)m-Ar， 或 R2为Ar、R3为Ar，R4为CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2或C(＝NH)-NH2，R5为-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或
-C(＝O)-N＝C(NH2)2，其中的每一个为未取代的或被-COA、-COOA、-OH或被常规氨基保护基单取代或为 或 R6为H、A或NH2，Ar为苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代的或被A、具有3-6个碳原子的环烷基、OH、OA、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHA、NA2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、苄氧基、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)nNHA、-(CH2)nNA2、-O-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NHA、-O-(CH2)n-NA2、-O-(CH2)m-O-或R5单、双或三取代，A 为具有1-6个碳原子的烷基，X 不存在或为具有1-4个碳原子的亚烷基或羰基，Y 不存在或为NH、O或S，Hal 为F、Cl、Br或I，m 为0、1或2，n 为0、1、2或3，e)描述于WO 0020416中的式I化合物及其盐 其中R 为氢、具有1-6个碳原子的无直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，R1为Ar，R2为Ar’，(R3为H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOA或CONH2，Ar和Ar’相互独立，各为苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代的或被R、OH、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、苄氧基、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2、-CONHR、-CONR2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)nNHR、-(CH2)nNR2、-O-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NHR、-O-(CH2)n-NR2、R4或一起被-O-(CH2)m-O-单取代、双取代或三取代，R4为-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝O)-N＝C(NH2)2，其中的每一个为未取代的或被-COR、-COOR、-OH或被常规氨基保护基单取代，或为 或 A 为具有1-4个碳原子的烷基，Hal 为F、C1、Br或I，m 为1或2，n 为0、1、2或3，p 为0或1，f)描述于WO 0040583的式I化合物及其盐和溶剂合物， 其中R 为氢、具有1-6个碳原子的无直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，R1为Ar，R2为Ar’，R3为H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOA或CONH2，Ar和Ar’相互独立，各为苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代的或被R、OH、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、苄氧基、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2、-CONHR、-CONR2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHR、-(CH2)n-NR2、-O-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NHR、-O-(CH2)n-NR2、R4或一起被-O-(CH2)m-O-单、双或三取代，或为被NH2取代的异喹啉基，R4为-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝O)-N＝C(NH2)2，其中的每一个为未取代的或被-COR、-COOR、-OH或被常规氨基保护基单取代，或为 或 A 为具有1-4个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I，m 为1或2，n 为0或1，g)描述于WO 0051989中的式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R1和R2相互独立，各为H、A、环烷基-[C(R7R7’)]n-或Ar-[C(R7R7’)]n-R3和R4相互独立，各为H、Ar、Het或R5，其中两个基团中至少一个为R5，R5为苯基、萘基或联苯基，其中的每一个被-C(＝NH)-NH2取代，其也可被-COA、Ar-[C(R7R7’)]n-CO-、COOA、OH或被常规氨基保护基、-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、 或 单取代，并且它还可任选被A、Ar’、Het、OR6、NR6R6’、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CO-NR6R6’、COR7、CO-Ar’、SO2NR6R6’、S(O)nAr’或S(O)nA单取代或双取代，R6和R6’相互独立，各为H、A、CR7R7’-Ar’或CR7R7’-Het，R7和R7’相互独立，各为H或A，X和Y 相互独立，为(CR7R7’)n，A 为具有1-20个碳原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换和/或另外1-7个H原子可被F置换，Ar为苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代或被A、Ar’、Het、OR6、NR6R6’、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CO-CO-NR6R6’、CON6Ar’、COR7、COAr’、SO2NR6R6’、S(O)nAr’或S(O)nA单取代、双取代或三取代，Ar’ 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OR7、NR7R7’、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CO-NR7R7’、COR7、SO2NR7R7’或S(O)nA单取代、双取代或三取代，
Het 为具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以是未取代的或被A、OR7、NR7R7’、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CO-NR7R7’、COR7、SO2NR7R7’、S(O)nA和/或羰基氧单取代、双取代或三取代，Hal 为F、Cl、Br或I，n 为0、1或2，h)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R 为-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，它们也可被OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、-COO(CH2)nNAA’、-OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、-COO-CAA’-R3、COOA、COSA、COOAr、-COOAr’或被常规氨基保护基单取代，或为 或 R1为具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子置换，或为Ar、Ar’或X，R2为被S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基，R3为-C(Hal)3、-O(C＝O)A或 Ar为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’单取代、双取代或三取代，Ar’为-(CH2)n-Ar，A和A’ 相互独立，各自为H或具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基，Het 为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以是未取代的或被A取代，X 为-(CH2)n-Y，Y 为COOA或 Hal 为F、C1、Br或I，m 为0或1，n 为1、2、3、4、5或6，p 为0、1或2，i)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R 为-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，其中的每一个也可被OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、-COO(CH2)nNAA’、-OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、-COO-CAA’-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’或被常规氨基保护基单取代，或为 或 R1为具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基、其中一或两个CH2基团可被O或S原子置换，或为Ar、Ar’或X，R2为被S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基，R3为-C(Hal)3、-O(C＝O)A或 Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’单取代、双取代或三取代，Ar’ 为-(CH2)n-Ar，A和A’ 相互独立，各自为H或具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基，Het 为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以是未取代的或被A取代，X为-(CH2)n-Y，
Y 为COOA或 Hal 为F、Cl、Br或I，m 为0或1，n 为1、2、3、4、5或6，p 为0、1或2，j)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R1为H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、 或 R2、R2’和R2”相互独立，各自为H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、
SO2A、SO2NH2或SO2NHA，R3和R4共同为(CH2)p、CO(CH2)p、COO(CH2)n、COOCH(A)-、COOCH(Ar)-、CONH(CH2)n、CH2CH(OR7)-(CH2)n-、CH2-O-(CH2)n、CH2-S-(CH2)n、CA2-O-(CH2)n、CA2-S-(CH2)n、CHAr-S-(CH2)n、(CH2)2NHCH2或(CH2)2-N(R8)-CH2，R5、R5’、R5”、R5_和R5””相互独立各自为(CH2)n-COOH、(CH2)n-COO-(CH2)n-Ar、Ar、Py或R2，R6为OH、A或Ar，R7为H、A、Ar或Het，R8为H、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、(CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA、(CH2)m-CONA2、A、COA、SO2A或SO3H，R9为H、A或苄基，U 为CO或CH2，V 为NH或CO，W 不存在或为CO，X 为CH或N，Y 不存在或为CH2、CO或SO2，A 为具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子、-CH＝CH-或-C≡C-置换和/或1-7个H原子可被F置换，Ar为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、
COOA、COO-(CH2)m-Ar’、COO-(CH2)m-Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COAr’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO-(CH2)mAr’、(CH2)mNHCOO-(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA或C(＝NH)NHCOOAr’单取代、双取代或三取代，Ar’ 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9或S(O)2A单取代、双取代或三取代，Het 为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以是未取代的或被A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA、C(＝NH)COOAr’和或羰基氧单取代、双取代、三取代或四取代，Py 为2-、3-或4-吡啶基，其中的每一个为未取代的或被A、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHA或NA2单取代或多取代，
Hal为F、Cl、Br或I，n 为1或2，m 为0、1或2，p 为2、3或4，k)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R1为H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、 或 R2、R2’和R2”相互独立，各为H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、
SO2A、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2，R3为A、(CH2)n-Ar或(CH2)n-Het，R4为A，R3和R4一起为(CH2)p、(CH2)n-N(R8)-(CH2)2、(CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(CH-CH2-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-、(CH2)2-O-(CH2)2、(CH2)2-S(O)m-(CH2)2或P26， R5、R5’、R5”、R5_和R5””相互独立，各自为(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOA、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、Ar、Py或R2，R6为OH、A或Ar，R7、R7’、R7”和R7_相互独立，各自为H、Hal、OH、OA、COOH、COOA、COO-(CH2)mAr、CONH2、CONHA或CONA2，R8为H、A、COA、COOA、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、COO-(CH2)m-Ar、COO-(CH2)m-Het、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA、(CH2)m-CONA2、SO2A或SO3H，R9为H、A或苄基，U 为CO或CH2，V 为NH或CO，W 不存在或为CO，X 为CH或N，Y 不存在或为CH2、CO或SO2，A 为具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子、-CH＝CH-或-C≡C-取代和/或1-7个H原子可被F置换，Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、COO-(CH2)m-Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COAr’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO-(CH2)mAr’、(CH2)mNHCOO-(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA或C(＝NH)NHCOOAr’单取代、双取代或三取代，Ar’ 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9或S(O)2A单取代、双取代或三取代，Het为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以是未取代的或被A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、
C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA、C(＝NH)NHCOOAr’和/或羰基氧单取代、双取代、三取代或四取代，Py 为2-、3-或4-吡啶基，其中的每一个为未取代的或被A、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHA或NA2单取代或多取代，Hal为F、Cl、Br或I，n 为1或2，m 为0、1或2，p 为2、3、4或5，1)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R 为CN、CH2NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，它们也可被Ar’、OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、-COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或被常规氨基保护基单取代，或为 或 R1为R4、Ar、Ar’或X，R2为被SA、SOA、SO2A、SONHA、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基，R3为CHal3、OCOA或 R4为具有1-20个碳原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子和/或-CH＝CH-基团置换和/或另外1-7个H原子可被F置换，A为氢或具有1-20个碳原子的烷基，A’ 为具有1-10个碳原子的烷基，Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’或SO2NA’2单取代、双取代或三取代，Ar’ 为(CH2)n-Ar，Het 为具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以为未取代的或被A’、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CN、Hal、NHCOA’、NHSO2A’、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、COA、SO2NH2、SA’、SOA’、SO2A’和/或羰基氧单取代、双取代或三取代，X为(CH2)nY，Y为COOA或 Hal为F、Cl、Br或I，
n 为1、2、3、4、5或6，m 为0或1，m)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R 为CH2NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，它们也可以被OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、-COO(CH2)nNAA’、-OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、-COO-CAA’-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’或被常规氨基保护基单取代，或为 或 R1为具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子置换，或为Ar、Ar’或X，R2为被S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基，R3为-C(Hal)3、-O(C＝O)A或 Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’单取代、二取代或三取代，
Ar’ 为-(CH2)n-Ar，A 为氢或具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状的烷基，A’ 为具有1-10个碳原子的无支链、支链或环状烷基，Het 为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以为未取代的或被A取代，X 为-(CH2)n-Y，Y 为COOA或 Hal 为F、Cl、Br或I，m 为0或1，n 为1、2、3、4、5或6，p 为0、1或2，n) 式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中
R1为苯基或萘基，其中的每一个被-C(＝NH)NH2取代，它们也可被-COA、-CO-[C(R6)2-Ar’、-COOA、-OH或被常规氨基保护基、-NHC(＝NH)-NH2 或 或 单取代，且它们可任选被-A、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR5COA、-NR5COAr’、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar’、-COOR5、-CON(R5)2、-CONR5Ar’、-COR6、-COAr’或S(O)nA取代；R2为-N(R5)2、-NR5COA、-NR5COAr或-NR5COOR5；R3和R4相互独立为-H、-A、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR5COA、-NR5COAr’、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar’、-COOR5、-CON(R5)2、-CONR5Ar’、-COR6、-COAr’、-S(O)Ar’或S(O)nA；R5为H、-A、-C(R6R7)Ar’或-C(R6R7)Het；R6和R7相互独立为-H、-A或-(CH2)1-Ar’；R8为H或A；X 为-O-、-NR5、-CONR5、-N(SO2Ar)-或-N(SO2Het)-；W 为-(CR6R7)n-、-OCR6R7、1，3-亚苯基、1，3-亚苯基-C(R6)2-、1，4-亚苯基或1，4-亚苯基-C(R6)2-；V 为-(C(R6)2)m-；A 为具有1-20个碳原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子或被-CH＝CH-置换并且另外1-7个H原子可被F置换；Ar为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被-A、-Ar’、-Het、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR5COA、
-NR5COAr、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar’、-COOR5、-CON(R5)2、-CONR5Ar’、-COR6、-COAr’或-S(O)nA单取代、双取代或三取，Ar’ 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被-A、-OR6、-N(R6)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR6COA、-NR6SO2A、-COOR6、-CON(R6)2、-COR6、-SO2NR6或-S(O)nA单取代、双取代或三取代，Het 为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以为未取代的或被-A、-OR6、-N(R6)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR6COA、-NR6SO2A、-COOR6、-CON(R6)2、-COR6、-SO2NR6、-S(O)nA和/或羰基氧单取代、双取代或三取代；Hal 为-F、-Cl、-Br或-I；l为0、1、2、3、4或5；m为0或1；n为0、1或2；o)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R1为苯基或萘基，其中的每一个被-C(＝NH)NH2取代，它们也可被-COA、-CO-[C(R7)2]n-Ar’、-COOA、-OH或被常规氨基保护基、-NHC(＝NH)-NH2、-CON＝C(NH2)2、 或 单取代，并且它们可任选被-A、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR5COA、-NR5COAr’、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar’、-COOR5、-CON(R5)2、-COR7、-COAr’或S(O)nA取代；R2为-S(O)nA、-CF3、-COOR7或-OA；R3和R4相互独立为-H、-A、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR5COA、-NR5COAr’、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar’、-COOR5、-CON(R5)2、-CONR5Ar’、-COR7、-COAr’或-S(O)nA；R5和R6相互独立为-H、-A、-[C(R7R8)]nAr’或-[C(R7R8)]nHet；R7和R8相互独立为-H或-A；W 为-[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]1-或-OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)]1-；A 为具有1-20个碳原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子或被-CH＝CH-基团置换并且另外1-7个H原子可被-F置换；Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被-A、-Ar’、-Het、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR5COA、-NR5COAr、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar’、-COOR5、-CON(R5)2、-CONR5Ar’、-COR7、-COAr’、-SO2NR5、-S(O)nAr’或-S(O)nA单取代、双取代或三取代，Ar’ 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被-A、-OR7、-N(R7)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR7COA、-NR7SO2A、-COOR7、-CON(R7)2、-COR7、-SO2NR7或-S(O)nA单取代、双取代或三取代，Het为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以为未取代的或被-A、-OR7、-N(R7)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR7COA、-NR7SO2A、-COOR7、-CON(R7)2、-COR7、-SO2NR7、-S(O)nA和/或羰基氧单取代、双取代或三取代；Hal 为-F、-Cl、-Br或-I；l 为0或1；m 为1或2；n 为0、1或2；p)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R1为H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]NH2、C[NH]NHA、C[NH]NOH、C[NH]NOA、C[NH]NOCOA、C[NH]NOCOAr、C[NH]OA、C[NH]NHN2、C[NH]NHNHA、C[NH]NHCOOA、C[NH]NHCOA、C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar、C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het、NHC[NH]NH2、NHC[NH]NHCOOA、NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar或Ql，R2为H或一或多个A、CF3、Br、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NHSO2A、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2或SO2NHA，R3为H、COH、COA、COCF3、COOA或SO2A，R4为H、A、-(CH2)n-Ar、-(CH2)n-Het、-(CH2)m-COOR7、-(CH2)m-CONHR7、-(CH2)n-S(O)mA、-(CH2)o-NH2、-(CH2)o-NHCOOA、-(CH2)o-NHCOA、-(CH2)o-NHAr、-(CH2)o-NHC[NH]NH2、-(CH2)o-(C[A]OH)-A、-(CH2)o-OH、-(CH2)o-OA、-(CH2)o-OAr、-(CH2)o-OHet、-(CH2)o-OCOOA、-(CH2)o-OCOA、-(CH2)o-OCOAr、Ar或Het，R5为-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOA、-(CH2)n-COO(CH2)n-Ar、Ar、Py或R2，R6为OH、A或Ar，R7为H、A、Ar或Het，U 为CO或CH2，V 为NH、CO或O，W 为健或CO，X 为CH或N，Y 为键或为CH2、CO或SO2，n 为1或2，m 为0、1或2，o 为1、2、3、4或5，p 为2、3或4，A 为具有1-20个碳原子的(线性、支链或环状的)烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子或被-CH＝CH-或-C≡C-基团置换和另外1-7个H原子可被F置换，Ar为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、CF3、Hal、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar、
COO-(CH2)m-Het、-CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr、COA、COA、CH2Ar’、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NHA、-(CH2)m-NA2、-(CH2)m-NHCHO、-(CH2)m-NHCOA、-(CH2)m-NHCOOA、-(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr、-(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Het、-(CH2)m-Hal、-(CH2)m-Het、NO2、CN、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]OA、C[NH]NH2、C[NH]NHOH、C[NH]NHCOOA或C[NH]NHCOOAr单取代、双取代或三取代，Het 为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以为未取代的或被A、CF3、Hal、OH、OA、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-[CH2]m-Ar、CONH2、CONHA、COA、COAr、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]OA、C[NH]NH2、C[NH]NHOH、C[NH]NHCOOA、C[NH]NHCOOAr和/或羰基氧单取代、双取代、三取代或四取代，Py为未取代或被A、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHA或NA2单取代或多取代的2-、3-和/或4-吡啶基，Hal 为F、Cl、Br或I，q)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中R1为-(CH2)n-NH2、-CON＝C(NH2)2、-NHC(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，它们也可被-OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nN(A)2、-OCOO(CH2)m-Het、-CO-C(A)2-R5、-COOA、-COSA、-COOAr、-COOAr’或被 或 单取代，R2为H或COOA，R3为具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子置换，或者为Ar、Ar’、X或Hal，R4为被S(O)kA、S(O)kNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基，R5为-CHal3、-O(C＝O)A或 Ar为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、S(O)nA、S(O)nNH2、S(O)nNHA或S(O)nNA2单取代、双取代或三取代，Ar’ 为-(CH2)n-Ar，Het 为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以为未取代的或被A取代，A 为H或具有1-20个碳原子的无支链、支链或环状烷基，X 为-(CH2)n-Y，Y 为COOA或 Hal 为F、Cl、Br或I，n 为1、2、3、4、5或6，m 为0或1，k 为0、1或2，l 为0、1、2、3或4，式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中-D＝E-为-N＝C(NH2)-或-C(NH2)＝N-，R1和R2相互独立为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’或S(O)nA，R3为SO2(NR6)2、S(O)nA、CF3、COOR6、OA或CN，R4和R5相互独立为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’或S(O)nA，R6为H、A、[C(R7)2]nAr’或[C(R7)2]nHet；R7为H或A，W为CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]1-、-NR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]1-、-[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]1-或-OC(R6)2CONR6[C(R6)2]1-，A为具有1-20个碳原子的烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子或被-CH＝CH-基团置换并且另外1-7个H原子可被F置换；Ar 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、Ar’、Het、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’、SO2NR6、S(O)nAr’或S(O)nA单取代、双取代或三取代，Ar’ 为苯基或萘基，其中的每一个为未取代的或被A、OR7、N(R7)2、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CON(R7)2、COR7、SO2NR7或S(O)nA单取代、双取代或三取代，Het 为通过N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以为未取代的或被A、OR7、N(R7)2、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CON(R7)2、COR7、SO2NR7、S(O)nA和/或羰基氧单取代、双取代或三取代，Hal 为F、Cl、Br或I，n为0、1或2，
m 为1或2，l 为0或1，s)式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物， 其中D 为苯基或吡啶基，其中的每一个为未取代的或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代，R1为H、Ar、Het、环烷基或A，其可以被OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、环烷基、CN、COOR2或CON(R2)2取代，R2为H或A，E 为可被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代的亚苯基，或为哌啶-1，4-二基，W 为Ar、Het或N(R2)2，且若E＝哌啶-1，4-二基，它或者为R2或者为环烷基，X 为NH或O，A 为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，其中一或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换和/或另外1-7个H原子可被F置换，Ar 为未取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H或S(O)mA单取代、双取代或三取代的苯基，Het 为具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和单环或双环或芳香杂环基团，它可以是未取代的或被
Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H或S(O)mA和/或羰基氧单取代、双取代或三取代，Hal为F、C1、Br或I，n 为0或1，m 为0、1或2，例如，其它优选的凝血因子Xa抑制剂有下列文献中所述的化合物a)WO 97/30971，第4页第5行至第13页第19行；b)EP 0 921 116 A1，第2页第1行至第51行；c)EP 0 540 051 B1，第2页第41行至第3页第14行；d)EP 0 798 295 A1，第69页第10行至第71页、第53页；其它优选的化合物选自去纤苷、地西卢定和来匹卢定。
本发明优选地涉及一种制剂，它包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-环己烷羧酸及其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和钙拮抗剂。
除所述游离酸外，优选所述乙醇胺盐。
优选给出的钙拮抗剂选自选择性或非选择性的钙拮抗剂。
优选给出的选择性钙拮抗剂选自二氢吡啶衍生物、苯基烷基胺衍生物、苯并硫氮杂_衍生物和其它选择性钙拮抗剂。
二氢吡啶衍生物优选选自氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平和乐卡地平。
所述苯基烷基胺衍生物优选选自维拉帕米和戈洛帕米。
所述苯并硫氮杂_衍生物优选地尔硫_。
其它的选择性钙拮抗剂优选来贝拉地尔。
非选择性钙拮抗剂优选选自芬地林、苄普地尔、利多氟嗪和哌克昔林。
本发明优选涉及一种制剂，它包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-环己烷羧酸及其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。除所述游离酸外，优选所述乙醇胺盐。
优选给出的前列腺素或前列腺素衍生物选自PGE0、PGA1、PGB1、PGF1α、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE3、PGF3α、前列地尔(PGE1)、地诺前列素(PGF2)、地诺前列酮(PGE2)、依前列醇钠(PGI2；依前列醇钠)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦前列素、米索前列醇、硫前列酮、卡前列素、thromethamin、lipoprost、metenoprost和噻前列素。
给出的特别优选的前列腺素或前列腺素衍生物选自前列地尔(PGE1)、地诺前列素(PGF2)、地诺前列酮(PGE2)、依前列醇钠(PGI2；依前列醇钠)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦前列素、米索前列醇、硫前列酮、卡前列素thromethamin、地诺前列素thromethamin、lipoprost、metenoprost和噻前列素。
给出的特别优选的是PGE1或依前列醇，尤其优选依前列醇。
式I的化合物及其制备的起始原料还可经本领域已知的方法，确切地说，在已知且适于所述反应的反应条件下制备，这些方法描述于文献(例如在标准手册中，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可采用本领域已知但未在本文中更详地描述的改进的方法。
在式II或III的化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有指定的意义，尤其是指定的优选的定义。
如果L为反应的酯化OH基团，则它优选为具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯磺酰基氧基及2-萘磺酰氧基)。
可优选通过使式II化合物与式III化合物反应得到式I化合物。
如果需要，也可原位生成起始原料，不使其从反应混合物分离出来，而代之以立即使其再转化成式I化合物。
另一方面，逐步进行本反应是可能的。
普遍知道式II和III的起始化合物，如果它们不是已知的，可通过本领域已知的方法制备它们。例如可通过由噻吩衍生物和CN-取代的亚烷基羧酸酯(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))生成的相应的羟基嘧啶与POCl3的反应得到式II化合物。
或者通过相关的四氢苯并噻吩并嘧啶化合物的脱氢作用或通过使用常规用于嘧啶衍生物制备的醛或腈环化2-氨基苯并噻吩-3-羧酸衍生物制备所述羟基嘧啶(例如Houben Weyl E9b/2)。
详细说来，在约-20至150℃，优选20-100℃的温度下，在有或无惰性溶剂的存在下，进行式II化合物与式III化合物的反应。
添加酸结合试剂，例如，碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的碳酸盐或碳酸氢盐或其它弱酸的盐，或添加有机碱，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或添加过量的胺组分，可能是有益的。
合适的惰性溶剂的实例是烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇单甲基醚或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
例如通过水解酯或氰基生成COOH基团，使式I化合物的X基团转化为另一X基团也是可能的。
例如，可用NaOH或KOH的水溶液、水/THF溶液或水/二噁烷溶液于0-100℃温度下皂化酯基。例如用亚硫酰氯可使羧酸转化为相应的羧酸酰氯，且可使之转化为酰胺。从已知方法的水消除反应中得到腈。
用碱可以将式I的化合物的酸转化为相关的酸加成盐，例如通过使等当量的酸和碱在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的碱特别是那些可以得到生理上可接受的盐的碱。
因此，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I的酸转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。特别是那些可以得到生理上可接受的盐的有机碱例如乙醇胺也是特别适用于该反应的。
用碱可以将式I的化合物的酸转化为相关的酸加成盐，例如通过使等当量的酸和碱在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的碱特别是那些可以得到生理上可接受的盐的碱。
因此，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I的酸转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。特别是那些可以得到生理上可接受的盐的有机碱例如乙醇胺也是特别适用于该反应的。
另一方面，用酸可以将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如通过使等当量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的酸特别是那些可以得到生理上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，还包括有机酸，特别是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可以用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明还涉及包括至少一种式I化合物和/或其生理上可接受的盐和至少一种抗血栓形成药、钙拮抗剂或至少一种前列腺素或前列腺素衍生物，还包括一种或多种赋形剂和/或助剂的药物制剂。
特别是通过非化学方法制备所述药物制剂。可以将所述活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起，转变为合适的剂量形式。
这些制剂可以作为药物用在人用或兽用药物中。合适的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适合肠内(enteral)(如口服)、胃肠外或局部给药并且不与所述新化合物，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林反应。片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂是特别适合口服给药的，适合直肠给药的是栓剂，适合胃肠外给药的是溶液，优选油基溶液或水溶液，另外还有悬浮剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的有软膏、乳膏或粉剂。所述新的化合物也可以被冻干以及使用产生的冻干产品例如制备注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂以及调味剂和/或许多其它活性成分如一种或多种维生素。它们还可作为经鼻喷雾剂给药。
通常，所述物质优选以大约每剂量单位1和500mg之间，特别是5和100mg之间的剂量给药。日剂量优选在大约0.02和10mg/kg体重之间。但是，对于每一个病人的具体剂量取决于多种因素，如所使用的具体化合物的效果、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的次数和方法、排泄率、药物的联合使用情况以及所治疗的具体疾病的严重性。优选口服给药。
因此，本发明还涉及所述药物制剂在制备治疗心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化和治疗女性性功能障碍的药物中的用途。
本发明特别涉及本发明的制剂在制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物中的用途。
所述新药物制剂的组分优选联合给药。但，它们也可分别同时或相继给药。
本发明也涉及由各分开的由下列药物包装组成的配套药物(aset)(药剂盒)(a)有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐，和(b)有效量的抗血栓形成药。
所述配套药物包括合适的容器例如盒、分开的瓶、袋或安瓿。例如，所述配套药物包括分别装有溶解或冻干形式的有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐和抗血栓形成药的安瓿。
本发明还涉及由各分开的由下列药物包装组成的配套药物(a)有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐，和(b)有效量的钙拮抗剂。
所述配套药物包括合适的容器例如盒、分开的瓶、袋或安瓿。例如，所述配套药物可包括分别装有溶解或冻干形式的有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐和钙拮抗剂的安瓿。
本发明还涉及由各分开的由下列药物包装组成的配套药物(a)有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐，和(b)有效量的前列腺素或前列腺素衍生物。
所述配套药物包括合适的容器例如盒、分开的瓶、袋或安瓿。例如，所述配套药物可包括分别装有溶解或冻干形式的有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐和前列腺素或前列腺素衍生物的安瓿。
本发明进一步涉及4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐在制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物中的用途。
本发明又涉及包括至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和至少一种前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂在制备经口治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物中的用途。
在上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规处理”表示如果需要则加入水，如果需要则根据终产物的组成将pH调至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离各相，经硫酸钠干燥有机相并蒸发，将产物经硅胶层析和/或重结晶纯化。
质谱(MS) EI(电子冲击离解)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+
“A”与以下化合物的类似反应，与2-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)乙酸甲酯反应，得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
类似于3，4-亚甲二氧基苄基胺的反应与3-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应，得到3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸甲酯。
类似于“A”的反应与4-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似于3，4-亚甲二氧基苄基胺的反应与4-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应，得到4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似于“A”的反应与5-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应，得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似于3，4-亚甲二氧基苄基胺的反应与5-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应，得到5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似于“A”的反应与7-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应，得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似于3，4-亚甲二氧基苄基胺的反应与7-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应，得到7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似于“A”的反应与2-[4-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)环己-1-基]乙酸甲酯反应，得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似于3，4-亚甲二氧基苄基胺的反应与2-[4-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)环己-1-基]乙酸甲酯反应，得到2-{4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似于苄基胺的反应与3-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应，得到3-(4-苄基氨基苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丙酸甲酯；与4-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应，得到4-(4-苄基氨基苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丁酸甲酯；与5-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应，得到5-(4-苄基氨基苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)戊酸甲酯；类似于“A”的反应与4-(4-氯代苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)环己烷羧酸甲酯反应，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。
及与3，4-亚甲二氧基苄基胺反应，得到4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。实施例2使3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶解于乙二醇单甲酯中，加入32％NaOH，于110℃搅拌该混合物5小时。加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取该混合物。加入石油醚，生成3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸，m.p.218℃。
使沉积出的晶体溶解于异丙醇中，加入乙醇胺。结晶得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸、乙醇胺盐。
类似地得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸，m.p.225℃；乙醇胺盐，m.p.150℃；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸，m.p.210℃；乙醇胺盐，m.p.141℃；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸，盐酸盐，m.p.245℃。
从实施例1所列酯中类似地得到下列羧酸2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]乙酸，3-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸，7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷-1-基}乙酸，
2-{4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷-1-基}乙酸，3-(4-苄基氨基苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丙酸，4-(4-苄基氨基苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)丁酸，5-(4-苄基氨基苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)戊酸，4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，乙醇胺盐，m.p.167℃；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，乙醇胺盐，m.p.143℃。
类似于实施例2，1.2g所述酯生成1.0g4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.189-190℃。
类似于实施例1，“B”和3，4-亚甲二氧基苄基胺生成4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，使该酯水解得到4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸，钠盐，m.p.＞260℃。
类似地得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺盐，m.p.130℃；和
4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺盐，m.p.202℃。
使所述产物转移到氨水中，搅拌该混合物一小时，并经常规后处理，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-丙酰胺。
2-{4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸，分解温度220-230℃；4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.252℃；4-[4-(3，4-亚乙二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯乙酸。
类似于与3，4-二氯苄基胺的反应，得到下列化合物4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.160℃；7-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯乙酸。
类似于与3-氯-4-乙氧基苄基胺的反应，得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.185-187℃；4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯乙酸。
类似于与3-氯-4-异丙氧基苄基胺的反应，得到下列化合物4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.130℃；7-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.240-241℃；
4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯乙酸。
下列实施例涉及药物制剂
权利要求
1.一种药物制剂，它包括至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和至少一种抗血栓形成药。
2.一种药物制剂，它包括至少一种式I的化合物 其中R1和R2相互独立，各自为H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、R5或R6，其中的每一个被R7单取代，R4为具有1-10个碳原子的线性或分支的亚烷基，其中一或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团置换，R5为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6为苯基或苯甲基，R7为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(a)2或CN，A 为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal 为F、Cl、Br或I，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及a)至少一种抗血栓形成药或b)至少一种钙拮抗剂或c)至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
3.根据权利要求2的药物制剂，它包括至少一种式I化合物 其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、R5或R6，其中的每一个被R7单取代，R4为具有1-10个碳原子的线性或分支的亚烷基，其中一或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团置换，R5为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6为苯基或苯甲基，R7为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A 为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal为F、Cl、Br或I，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种抗血栓形成药。
4.根据权利要求3的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求3的式I化合物，其中X为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种抗血栓形成药。
5.根据权利要求3的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求3的式I化合物，其中R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种抗血栓形成药。
6.根据权利要求3的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求3的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA或Hal，R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种抗血栓形成药。
7.根据权利要求3的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求3的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，其中的每一个被R7单取代，R7为COOH或COOA，A 为具有1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种抗血栓形成药。
8.根据权利要求3的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求3的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，其中的每一个被R7单取代R7为COOH或COOA，A 为具有1-6个碳原子的烷基，Hal 为F、Cl、Br或I；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种抗血栓形成药。
9.根据权利要求3的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求3的选自以下的式I化合物(a) 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸；(b) 4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸；(c) 7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸；(d) 7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸；(e) 5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸；(f) 2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-环己烷-1-基}乙酸；(g) 4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸；(h) 4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸；(i) 4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯乙酸；(j) 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种抗血栓形成药。
10.根据权利要求9的药物制剂，它至少包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐和至少一种抗血栓形成药。
11.根据权利要求1-10的药物制剂，其中的抗血栓形成药选自维生素K拮抗剂、肝素化合物、血小板聚集抑制剂、酶、凝血因子Xa抑制剂、凝血因子VIIa抑制剂和其它抗血栓形成药。
12.根据权利要求11的药物制剂，其中的维生素K拮抗剂选自双香豆素、苯茚二酮、华法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素、双香豆乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮和噻氯香豆素。
13.根据权利要求11的药物制剂，其中的肝素化合物选自肝素、抗凝血酶III、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、达那肝素、停扎肝素和舒洛地昔。
14.根据权利要求11的药物制剂，其中的血小板聚集抑制剂选自地他唑、氯克罗孟、吡考他胺、氯吡格雷、噻氯匹定、乙酰水杨酸、双密达莫、卡巴匹林钙、依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔单抗、替罗非班、阿洛普令和英曲非班。
15.根据权利要求11的药物制剂，其中的酶选自链激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶、纤溶酶、纤维蛋白酶、瑞替普酶和沙芦普酶。
16.根据权利要求10的药物制剂，其中其它抗血栓形成药选自去纤苷、地西卢定和来匹卢定。
17.根据权利要求1-10的药物制剂，其中的抗血栓形成药选自血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂。
18.根据权利要求2的药物制剂，它包括至少一种式I化合物 其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、R5或R6，其中的每一个被R7单取代，R4为具有1-10个碳原子的线性或分支的亚烷基，其中一或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团置换，R5为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6为苯基或苯甲基，R7为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A 为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal 为F、Cl、Br或I，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和至少一种钙拮抗剂。
19.根据权利要求18的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求18的式I化合物，其中X 为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个各被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种钙拮抗剂。
20.根据权利要求18的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求18的式I化合物，其中R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种钙拮抗剂。
21.根据权利要求18的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求18的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA或Hal，R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种钙拮抗剂。
22.根据权利要求18的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求18的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，其中的每一个被R7单取代，R7为COOH或COOA，A 为具有1-6个碳原子的烷基，Hal 为F、Cl、Br或I；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种钙拮抗剂。
23.根据权利要求18的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求18的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，其中的每一个被R7单取代R7为COOH或COOA，A 为具有1-6个碳原子的烷基，Hal 为F、Cl、Br或I；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种钙拮抗剂。
24.根据权利要求18的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求18的选自下列的式I化合物(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸；(f) 2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-环己烷-1-基}乙酸；(g)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸；(h)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸；(i)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯乙酸；(j)4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种钙拮抗剂。
25.根据权利要求23的药物制剂，它至少包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐和至少一种钙拮抗剂。
26.根据权利要求2和18-25的药物制剂，其中的钙拮抗剂选自选择性和非选择性钙拮抗剂。
27.根据权利要求26的药物制剂，其中的选择性钙拮抗剂选自二氢吡啶衍生物、苯基烷基胺衍生物、苯并硫氮杂_衍生物和其它选择性钙拮抗剂。
28.根据权利要求27的药物制剂，其中的二氢吡啶衍生物选自氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平和乐卡地平。
29.根据权利要求27的药物制剂，其中的苯基烷基胺衍生物选自维拉帕米和戈洛帕米。
30.根据权利要求27的药物制剂，其中的苯并硫氮杂_衍生物为地尔硫_。
31.根据权利要求27的药物制剂，其中的其它选择性钙拮抗剂为来贝拉地尔。
32.根据权利要求26的药物制剂，其中的非选择性钙拮抗剂选自芬地林、苄普地尔、利多氟嗪和哌克昔林。
33.根据权利要求2的药物制剂，它包括至少一种式I化合物 其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、R5或R6，其中的每一个被R7单取代，R4为具有1-10个碳原子的线性或分支的亚烷基，其中一或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团置换，R5为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6为苯基或苯甲基，R7为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A 为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal为F、C1、Br或I，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
34.根据权利要求33的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求33的式I化合物，其中X 为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
35.根据权利要求33的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求33的式I化合物，其中R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
36.根据权利要求33的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求33的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA或Hal，R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为R4、苯基或苯甲基，其中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
37.根据权利要求33的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求33的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，其中的每一个被R7单取代，R7为COOH或COOA，A 为具有1-6个碳原子的烷基，Hal 为F、Cl、Br或I；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
38.根据权利要求33的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求33的式I化合物，其中R1和R2互相独立，各自为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X 为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，其中的每一个被R7单取代，R7为COOH或COOA，A 为具有1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I；和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
39.根据权利要求33的药物制剂，它包括至少一种根据权利要求33的选自下列的式I化合物(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]戊酸；(f)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-环己烷-1-基}乙酸；(g)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸；(h)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯甲酸；(i)4-[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯乙酸；(j)4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸，和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物及至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
40.根据权利要求39的药物制剂，它至少包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐和至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
41.根据权利要求2和33-40的药物制剂，其中的前列腺素或前列腺素衍生物选自前列地尔(PGE1)、地诺前列素(PGF2)、地诺前列酮(PGE2)、依前列醇钠(PGI2；依前列醇钠)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦前列素、米索前列醇、硫前列酮、卡前列素、thromethamin、地诺前列素thromethamin、lipoprost、metenoprost和噻前列素。
42.根据权利要求41的药物制剂，其中的前列腺素为PGE1或依前列醇。
43.根据权利要求42的药物制剂，其中的前列腺素为依前列醇。
44.根据前述权利要求之任一项的药物制剂，它包括一种或多种赋形剂和/或助剂。
45.根据权利要求1-44之任一项的药物制剂在制备治疗心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管开放不完全的疾病、末梢血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、过敏性大肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬化和治疗女性性功能障碍的药物中的用途。
46.根据权利要求45的制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物的用途。
47.由分开包装的以下药物组成的配套药物(a)有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐，和(b)有效量的抗血栓形成药。
48. 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐在制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药物中的用途。
49.由分开包装的以下药物组成的配套药物(a)有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐，和(b)有效量的钙拮抗剂。
50.由分开包装的以下药物组成的配套药物(a)有效量的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]环己烷羧酸、乙醇胺盐，和(b)有效量的前列腺素或前列腺素衍生物。
51.包括至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和至少一种前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂在制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的口服药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及含有至少一种式(I)化合物及其生理学上可接受的盐和/或溶剂合物和a)至少一种抗血栓形成剂或b)至少一种钙拮抗剂或c)至少一种前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂，在式(I)化合物中，R
文档编号A61P27/06GK1481243SQ01820821
公开日2004年3月10日 申请日期2001年11月28日 优先权日2000年12月19日
发明者H·－M·埃根维勒, V·埃尔曼, H -M 埃根维勒 申请人:默克专利股份公司