专利名称：药物洗脱医学装置和方法
技术领域：
本发明总体上涉及可植入药物递送医学装置，更具体地说，涉及药物递送支架。
背景技术：
药物包衣的支架可通过将强效治疗性化合物递送至目标部位而改善在心血管系 统和体内其它血管上进行的血管成形术和狭窄过程的总体效力。支架可携带抗炎性和抗血 栓形成药物，在支架插入和展开(employment)后逐步释放。这些药物和包衣可降低支架递 送和安置后对局部组织床(local tissue bed)的伤害，有助于愈合过程并显著降低血管变 窄或收縮的复发。 优选的含药支架应适合于提供一种或多种药物的所需洗脱速率并提供足够量的
生物活性剂而不影响支架在展开和使用期间的机械结构。优选的药物洗脱系统应适合于容
纳各种药物从而能时间受控地进行递送。此外，优选的药物递送支架应能分阶段递送有效
量的药物。 发明概述 本发明一方面提供药物洗脱支架，其包括支架框架和设置在该支架框架上的药物 洗脱部分。药物洗脱部分包括设置在该支架框架上的第一糖层，设置在该第一糖层上的至 少一种治疗剂层和设置在该至少一种治疗剂层上的第二糖层。 本发明另一方面提供制造药物洗脱支架的方法。该方法包括以下步骤提供具有 支架框架的支架，并用药物洗脱部分包衣该支架框架的至少一部分。该药物洗脱部分包括 设置在该支架框架上的第一糖层，设置在该第一糖层上的至少一种治疗剂层和设置在该至 少一种治疗剂层上的第二糖层。
以下给出的各实施方式的附图及详述说明了本发明。附图不应理解成将本发明局 限于具体的实施方式，而是为了解释和理解。详述和附图只是说明而非限制本发明，本发明 的范围由随附的权利要求书及其等价形式所限定。附图并未按比例绘制。结合详述与附图 更易于理解本发明的前述各方面和其它相伴的优点。
附图简述
图1是本发明支架递送系统的示意图。 图2是本发明药物递送支架的一种实施方式的横断面视图。 图3是本发明药物递送支架的另一种实施方式的横断面视图。 图4是按照本发明的一种实施方式，药物-聚合物支架的制造方法的流程图。 图5是按照本发明的一种实施方式，血管治疗方法的流程图。 图6是按照本发明的另一实施方式，血管治疗方法的流程图。 详述 现在将参考附图描述本发明，其中类似的数字指代类似的结构。
图1说明了按照本发明的一个实施方式，治疗血管疾病的系统100。系统100包括 与递送导管30联接的药物洗脱支 10。药物洗脱支架10包括通常是管状的支架框架12 和药物洗脱部分14。
该支架框架12可包括金属基材(metallic base)或聚合物基材 (polymericbase)。在一个实施方式中，该支架框架包含选自下组的材料不锈钢、镍钛记忆 合金、钽、MP35N合金、钼、钛、合适的生物相容合金、合适的生物相容聚合物或它们的组合。
示范性实施方式的导管30包括使药物洗脱支架在身体的血管内扩张并展开的球 囊32。在穿过导管30内的引导丝内腔34的引导丝的帮助下将药物洗脱支架10放置到血 管内后，对填充导管30和球囊32内的管腔的液体，例如造影液或盐水溶液加压，使球囊32 膨胀。药物洗脱支架10扩张直至达到所需直径，然后将造影液减压或泵出，分离球囊32与 支架10，而将支架10保留展开在身体血管中。或者，导管30可包括能回縮从而使得自扩 张型支架10扩张的护套。通常在受控环境，例如导管实验室(catheter lab)或医院中插 入支架。帮助将支架放置入身体血管中的递送导管通常经腿部的小切口插入股动脉，并直 接经血管系统插入血管中所需位置。穿过递送导管内腔的引导丝帮助支架框架的放置和定 向。可通过，例如，将荧光成像系统或x-射线观察系统与支架上的不透过射线的标记、递送 导管上的不透过射线的标记，或注射入递送导管内腔和与支架联接的可膨胀导管球囊中的 造影液联用来监测支架的位置。在将支架放置到体内所需位置后，可通过以下方式展开支 架例如用球囊使支架框架膨胀，或将护套抽出从而使得自膨胀型支架扩大。临床使用前， 可采用常规医学方法对支架灭菌。 药物洗脱部分14包括生物相容的糖和治疗剂。为简明起见，本文所用的术语"糖"
包括糖和糖衍生物。合适的生物相容的糖和糖衍生物包括但不限于葡聚糖、右旋糖、葡萄
糖、蔗糖、山梨糖、半乳糖、葡糖胺、甘露醇、木糖醇和它们的组合。本领域技术人员应知道本
文未列出的其它糖和糖衍生物适合于本发明并包括在本发明的范围内。 药物洗脱部分14构建成类似"三明治"，其中治疗剂层"夹"在两个糖层之间。下
文参考图2和3将更详细地描述。 可通过本领域已知的任何方式，例如浸渍涂布、喷涂、真空沉积或它们的组合将药 物洗脱部分14的各层或药物组分设置在支架表面上。在另一实施方式中，药物洗脱部分14 可以是固定于支架框架的预制药物洗脱部分。在一个实施方式中，预制药物洗脱部分14借 助包含葡聚糖的自粘合剂(self adhesive)施加于支架框架表面。在一个实施方式中，可 通过浇铸预制药物洗脱部分。 图2和3图示了具有药物洗脱部分的支架框架的两个示范性实施方式的横断面视 图。 图2图示了本发明的药物洗脱支架200的横断面。药物洗脱支架200包括支架框 架212和药物洗脱部分214。在一个实施方式中，药物洗脱部分214包括设置在支架框架 212上的第一内糖层216、第二外糖层220和夹在该第一和第二糖层216和220之间的至少 一种治疗剂222。在一个实施方式中，糖层216和220的糖是葡聚糖。在另一实施方式中， 所述糖是蔗糖。各层216、222和220可以通过图1的上述那些方法沉积在支架框架212上 和/或下方的层上。 在一个实施方式中，构建并布置第二外糖层220以控制至少一种治疗剂的洗脱速 度。例如，在一个实施方式中，将糖层220硬化至预定的硬度以控制下方的治疗剂的洗脱。 预定的硬度可以是一旦接触体液即快速溶解的较软糖层到在长时间，例如一天到数周内溶 解的较硬或玻璃状的层。在一个实施方式中，对支架进行包衣从而使得外层或外层各部分具有各种硬度，以便在1分钟到数周期间洗脱下方的治疗剂层。可通过干燥、加热、化学涂 布或本领域技术人员已知的任何其它方法使糖层220硬化。 在另一实施方式中，外糖层的厚度控制洗脱速度。在一个实施方式中，糖层220的 厚度介于约0. 01-0. 30微米之间。在一个实施方式中，层220的厚度介于约25. 0-35微米 之间。在一个实施方式中，药物洗脱部分的总厚度介于约O. 01-30微米之间。在另一实施 方式中，糖层220的厚度介于约5-20微米之间。 图3图示了本发明的药物洗脱支架300的横断面。在该实施方式中，药物洗脱部 分314包括3个糖层316、320和326，以及两个治疗剂层322、324。在该实施方式中，糖洗 脱部分314包括设置在第三中间糖层326和外糖层320之间的第一治疗剂322，和设置在内 糖层316和第三中间糖层326之间的第二治疗剂324。 在一个实施方式中，药物洗脱部分314可包含具有第一药学特征的第一治疗剂 322，和具有第二药学特征的第二治疗剂324。在一个实施方式中，构建并布置药物洗脱部分 314，从而在支架300展开后以分阶段方式洗脱第一和第二治疗剂322、324。第三中间糖层 326可以在第一和第二糖层322、324之间提供，将第一和第二治疗剂322、324隔开，从而用 糖包封各治疗剂。在一个实施方式中，构建并布置中间糖层326以控制第二治疗剂324的 洗脱速度。可与上述糖层216、220和治疗剂层222相似的方式施加糖层316、320、326和治 疗剂层322、324。 在一个实施方式中构建并布置第二外糖层320以控制至少一种治疗剂的洗脱速 度。例如，在一个实施方式中，将糖层320硬化至预定的硬度以控制下方治疗剂的洗脱。预 定的硬度可以是一旦接触体液即快速溶解的较软糖层到在长时间，例如一天到数周内溶解 的较硬或玻璃状的层。在一个实施方式中，对支架进行包衣从而使得外层或外层各部分具 有各种硬度，以便在1分钟到数周期间洗脱下方的治疗剂层。可通过干燥、加热、化学涂布 或本领域技术人员已知的任何其它方法使糖层320硬化。 在另一实施方式中，糖层320、326的厚度控制治疗剂层322、324的洗脱速度。在 一个实施方式中，糖层320、326的厚度介于约0.01-0. 30微米之间。在一个实施方式中，糖 层320、326的厚度介于约25. 0_35微米之间。在另一实施方式中，糖层320的厚度介于约 25. 0-35微米之间，糖层326的厚度介于约0. 01-0. 30微米之间。在另一实施方式中，药物 洗脱部分的总厚度介于约0. 1-30微米之间。在另一实施方式中，糖层320的厚度介于约 5-20微米，糖层326的厚度介于约5-20微米之间。 在一个实施方式中，治疗剂322和/或324连接于运载体。在另一实施方式中，治 疗剂322和/或324在葡聚糖或含葡聚糖的层中提供。例如，可先将治疗性化合物或药物 溶解于葡聚糖或含葡聚糖的材料中再施加于支架。 术语"治疗剂"包括一种或多种"治疗剂"或"药物"。术语"治疗剂"和"药物"可 互换使用。药物洗脱部分可包含本领域已知的任何合适的治疗剂或药物。在一个实施方式 中，治疗剂选自下组反义药物、抗肿瘤药、抗增殖药、抗血栓形成药、抗凝剂、抗血小板药、 抗生素、抗炎药、治疗性肽、基因治疗药、治疗性物质、有机药物(organic drug)、药学化合 物、重组DNA产物、重组RNA产物、胶原、胶原衍生物、蛋白质、蛋白质类似物、糖、糖衍生物、 或它们的组合。 本发明和本文所述的药物洗脱支架具有许多不同的应用。该支架可用于心血管系统(例如，用于冠状动脉、股动脉、外周动脉或体内的其它动脉中)、脑血管系统、泌尿生殖 系统、胆管、腹部通道(abdominal passageway)、胃肠道或体内的其它生物导管。例如，支 架可以是食道支架或胆支架。血管疾病的治疗可包括防止或纠正与心血管系统、脑血管系 统、泌尿生殖系统、胆管、腹部通道和体内的其它生物导管相关的各种疾病和缺陷。将药物 支架10插入体内血管中可有助于治疗，例如心脏病、各种心血管疾病和其它血管疾病。导 管展开的药物洗脱支架10通常用于治疗冠状动脉、股动脉、外周动脉和体内其它动脉中的 一个或多个闭塞、阻塞、狭窄或患病区域。虽然本文是结合支架描述药物洗脱部分，但其可 应用于适合药物递送的其它可植入医学装置。例如，药物洗脱部分可用于引导丝、导管(包 括球囊血管成形术导管)或滤器(包括腔静脉滤器)中。药物洗脱部分还可应用于其它可 植入和接触血液的生物医学装置，例如包衣的起搏器前导物(coated pacemaker leads)、 微型递送泵、加料和递送导管、心脏瓣膜、人工肝脏和其它人工器官。 图4是按照本发明的一种实施方式，药物洗脱支架的制造方法400的流程图。方 法400始于401。在一个实施方式中，方法400包括提供支架410。药物洗脱部分在步骤 420-440施加于支架框架。所提供支架的支架框架在步骤420用第一糖层包衣。第一层治 疗剂在步骤430设置到第一糖层的表面。随后在步骤440在第一治疗剂层上设置第二糖层。 在方法400的该阶段，包衣支架框架的剖面类似于图2所示的情况。本领域技术人员应知 道可视具体应用的需要而重复步骤420-440，可增加糖和治疗剂的层数以适合于具体的应 用。在一个实施方式中，重复步骤430和440以提供具有与图3所示支架300类似或相同 剖面的支架。本领域技术人员还应知道，在将后一层设置到以前包衣的层上之前，可采用本 领域已知的任何方法干燥或固化以前包衣的层。 在一个实施方式中，使最外糖层硬化以提供预定的控制洗脱速度。在另一实施方 式中，使中间糖层硬化以控制的下方治疗剂的洗脱速度。在另一实施方式中，使至少一个中 间糖层与外糖层硬化以控制紧邻各糖层的下方的治疗剂的洗脱速度。各层的厚度可以与上 述厚度相同或相似。 可通过浸渍涂布、喷涂或它们的组合提供药物洗脱部分。在一个实施方式中，药物 洗脱部分可以是联接于支架的预制药物洗脱部分。在一个实施方式中，可借助包含葡聚糖 的自粘合剂施加药物洗脱部分。可通过浇铸预制药物洗脱部分。方法400终于步骤450。
图5是递送自膨胀型药物洗脱支架的方法500的流程图。方法500始于步骤501。 提供自膨胀型支架(步骤510)并在步骤520用药物洗脱部分包衣该支架。可采用上述以 及图4所示的方法400用药物洗脱部分包衣步骤510提供的支架。在步骤530，将支架设置 在导管上并用限制性护套覆盖。随后，在步骤540，将包衣的支架递送至目标部位，护套縮回 以使该支架膨胀从而接触体腔。在步骤550，一旦递送，治疗剂在预定时间内递送至治疗部 位。方法500结束于步骤560。 图6是递送球囊可膨胀支架的方法600的流程图。方法600始于步骤601。提供 球囊可膨胀支架(步骤610)并在步骤620用药物洗脱部分包衣该支架。可采用上述以及 图4所示的方法400用药物洗脱部分包衣步骤610提供的支架。在步骤630，将支架设置在 球囊上方的导管上。随后，在步骤640，将包衣的支架递送至目标部位，球囊膨胀以使该支 架膨胀从而接触体腔。在步骤650，一旦递送，治疗剂在预定时间内递送至治疗部位。方法 600结束于步骤660。
虽然参考具体实施方式
描述了本发明，但本领域技术人员应该知道可在形式和细节中作出改变和改进而不脱离本发明的构思和范围。
权利要求
一种药物洗脱支架，其包括支架框架；和设置在该支架框架上的药物洗脱部分，其中所述药物洗脱部分包含设置在该支架框架上的第一糖层；设置在该第一糖层上的至少一种治疗剂层；和设置在该至少一种治疗剂层上的第二糖层。
2. 如权利要求1所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述第一糖层和第二糖层中至少 一个包含葡聚糖。
3. 如权利要求2所述的药物递送支架，其特征在于，所述第二糖层构建成控制所述至 少一种治疗剂的洗脱速度。
4. 如权利要求3所述的药物洗脱支架，其特征在于，使所述第二糖层硬化至预定硬度 以控制所述至少一种治疗剂的洗脱速度。
5. 如权利要求3所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述第二糖层的厚度介于25-35微 米之间。
6. 如权利要求3所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述第二糖层的厚度介于5-20微 米之间。
7. 如权利要求3所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述至少一种治疗剂包含具有第 一药学特征的第一治疗剂，和具有第二药学特征的第二治疗剂；所述葡聚糖的第二外层构 建和布置成在支架展开后以分阶段方式洗脱所述第一和第二治疗剂。
8. 如权利要求1所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述支架还包括设置在所述第二 糖层上的第二治疗剂层，和设置在所述第二治疗剂层上的第三糖层。
9. 如权利要求8所述的药物洗脱支架，其特征在于，构建所述第三糖层以控制所述至 少一种治疗剂的洗脱速度。
10. 如权利要求9所述的药物洗脱支架，其特征在于，使所述第三糖层硬化至预定硬度 以控制所述第二治疗剂层的洗脱速度。
11. 如权利要求9所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述第三糖层的厚度介于25-35 微米之间。
12. 如权利要求9所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述第三糖层的厚度介于5-20微 米之间。
13. 如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架框架包含一种金属基材或聚合物 基材。
14. 如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架框架的基材包含选自下组的材 料不锈钢、镍钛记忆合金、钽、MP35N合金、钼、钛、合适的生物相容合金、合适的生物相容 聚合物或它们的组合。
15. 如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述治疗剂选自下组反义药物、抗肿瘤 药、抗增殖药、抗血栓形成药、抗凝剂、抗血小板药、抗生素、抗炎药、治疗性肽、基因治疗药、 治疗性物质、有机药物、药学化合物、重组DNA产物、重组RNA产物、胶原、胶原衍生物、蛋白 质、蛋白质类似物、糖、糖衍生物、或它们的组合。
16. —种药物洗脱支架的制造方法，所述方法包括提供具有支架框架的支架；禾口用药物洗脱部分包衣该支架框架的至少一部分，其中所述药物洗脱部分包含设置在该 支架框架上的第一糖层；设置在该第一糖层上的至少一种治疗剂层；和设置在该至少一种 治疗剂层上的第二糖层。
17. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括 控制所述至少一种治疗剂的洗脱速度。
18. 如权利要求17所述的方法，其特征在于，控制洗脱速度包括提供厚度介于25-35微 米之间的第二糖层。
19. 如权利要求17所述的方法，其特征在于，控制洗脱速度包括使所述第二糖层硬化 至预定的硬度。
20. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，包衣所述支架框架包括浸渍涂布或喷涂。
21. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在所述第二糖层上设置 第二治疗剂层和在所述第二治疗剂层上设置第三糖层。
22. —种支架递送系统，其包括 导管；设置在该导管远端的支架，该支架具有支架框架；禾口设置在该支架框架上的药物洗脱部分，其中该药物洗脱部分包含设置在该支架框架上 的第一糖层；设置在该第一糖层上的至少一种治疗剂层；禾口 设置在该至少一种治疗剂层上的第二糖层。
全文摘要
药物洗脱支架包括支架框架和设置在该支架框架上的药物洗脱部分。该药物洗脱部分包括设置在该支架框架上的第一糖层、设置在该第一糖层上的至少一种治疗剂层和设置在该至少一种治疗剂层上的第二糖层。药物洗脱支架的制造方法包括以下步骤提供具有支架框架的支架，并用药物洗脱部分包衣该支架框架的至少一部分。该药物洗脱部分包括设置在该支架框架上的第一糖层，设置在该第一糖层上的至少一种治疗剂层和设置在该至少一种治疗剂层上的第二糖层。
文档编号A61L31/10GK101790391SQ200880024965
公开日2010年7月28日 申请日期2008年7月11日 优先权日2007年7月20日
发明者J·威尔考科斯, J·艾伦, R·布朗, S·杜伊格 申请人:麦德托尼克瓦斯科尔勒公司