专利名称：持续释放的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种持续释放的药物组合物，尤其是一种包括高度水溶性活性成份的持续释放药物组合物，以及该组合物的制备方法。
正如现有技术所已知的，在许多疾病的治疗过程中，不论是从治疗还是从预防角度都需要有一种持续释放形式的活性药物成份。一般来说这种持续释放最好在一段时间内提供一种恒定的释放率。尽管现有技术中已知有一些持续释放制剂，但将具有高度水溶性的活性药物成份应用于持续释放制剂受到了极大的限制。在本领域中已经发现活性成份的高度水溶性容易产生一种产物，这种产物易于形成称之为″剂量堆积″的现象。也就是说，活性成份的释放延迟一段时间，但是一旦释放，这种释放率就非常高。而且，活性成份的血浆浓度容易出现波动，从而增加了毒性的可能性。还有，已发现活性成份的血浆浓度出现某种程度的昼间变化。
现有技术中的制剂可能还会有其他的缺点，例如现有技术中的制剂的生物活性会被食物所减弱。由于复合剂量给药并不会产生变应性，因此这也是很重要的。
例如，典型的高水溶性活性成份包括鸦片样药物，这种药物在治疗急慢性疼痛时仍然起着重要的作用，尤其用于治疗与晚期疾病如癌症有关的疼痛。
吗啡被认为是一种选择用于治疗癌性疼痛的鸦片类药物。公知如果想获得足够的疼痛缓解优选口服给物途径，这种给药可以产生在严重程度及发生率方面都可以接受的付作用。直到现在，吗啡的液体或快释片剂是内科医生用于治疗癌性疼痛所能得到的仅有口服剂型。
在现有技术中对吗啡的口服给药有很多批评，这种批评者主要指出其缺乏有效性。但是，一些积累的证据，尤其是从医院中得到资料，表明如果对每个病人都使其给药剂量和剂量间隔具体最佳化，则这种批评是不成立的，应当在疼痛出现之前给一定剂量的吗啡，并严格其给药方式的规律性。具体地说，这也就是指吗啡的剂量从10mg至至多500mg，剂量间隔为每2小时至6小时。在治疗术后和癌性疼痛方面已建立了吗啡血浓度和疼痛缓解之间的一种关系。
这种研究表明对于每个病人有一个吗啡最小有效浓度(MEC)。在治疗术后疼痛中MEC有5倍的病人间差异，对癌性疼痛甚至更大。这种用于鸦片类药物的MEC概念也适用于度冷丁、美沙酮、芬太尼和酚哌丙酮重复的口服或肠胃外剂量给药产生血液鸦片样物质浓度波动，高峰浓度有时引起付作用，而低浓度通常与不能足够地缓解疼痛有关。因此，一种能够降低血液鸦片样物质浓度波动和能长时间缓解疼痛(持续释放制剂)的吗啡制剂对于改善晚期病人的疼痛缓解具有广泛的潜力。
目前，世界上只有一种这种制剂(MST Continus或MSContin)出售。但是，药物动力学和药效学数据结合起来表明这种产品实际上是一种具有某些持续释放特征的延迟续放制剂。尽管生产厂家建议剂量间隔为12小时，但长期临床经验表明8小时间隔对于持续疼痛控制是更为实际的。
因此，本发明的目的之一是克服，或者至少缓解，现有技术中相关的一个或几个难题。
因此，本发明的第一个内容就是提供一种持续释放的药丸组合物，包括一个药物核心成份，该药物核心包括至少一种具有至少1/30水溶解度的活性成份；和上述药物核心成份的核心包衣，该包衣在高酸性PH下部分溶解，从而使其中的活性成份能在一段较长时间内被肠道以一个相对恒定的速率所吸收。
本文所用术语″持续释放″是指其活性成份的释放速度在例如10至24小时或更多的时间间期内能使得其在血中浓度保持在治疗范围内但低于毒性水平。
本文所用术语″生物利用率″是药物产品中活性药物成份被吸收的程度以及达到药物作用部位的程度。
该活性成份可选自由下述成份组成的一组抗组胺剂、抗生素、抗结核剂、胆碱能药、抗毒蕈碱药、拟交感神经药、交感神经阻滞药，植物神经药物、铁制剂、止血药、心脏药物、抗高血压药物、血管舒张药物、非类固醇抗炎剂、鸦片激动剂、抗惊厥剂、安定药，兴奋剂，巴比妥酸盐、镇静药、祛痰药、止吐药、胃肠道药物、重金属拮抗剂、抗甲状腺药物、泌尿生殖系平滑肌松驰剂和维生素。不论药物的溶解度特征是PH依赖性或PH非依赖性，高溶解度的活性成份均适用于本发明。
下表中列出了高溶解度的活性成份例子抗组胺药马来酸哌吡庚啶 非常易溶9.3马来酸溴苯吡胺 1/5 3.59，9.12马来酸氯苯吡醇胺 1/1 8.1马来酸氯苯吡胺 1/4 9.2马来酸右旋氯苯吡胺 1/1.1盐酸苯海拉明 1/1 9.0琥珀酸苯吡甲醇胺 1/1 5.8，9.3盐酸甲吡咯嗪 1/2 7.5异丙嗪 1/0.6 9.1酒石酸异丁嗪 1/4柠檬酸苄吡二胺 1/1 3.9，9.0盐酸苄吡二胺 1/1盐酸吡咯吡胺 1/2 3.6.9.0抗生素青霉素V钾 1/1.5 0.5邻氯青霉素钠 1/2.5 2.7双氯青霉素钠 易溶2.7乙氧萘青霉素钠 易溶2.7苯唑青霉素钠 1/3.5 2.8羧茚青霉素钠 易溶2.6，2.7，3.3盐酸土霉素 1/2 3.3，7.3，9.1盐酸四环素 1/10 3.3，7.7，9.7磷酸氯林可霉素 1/2.5 7.7盐酸氯林可霉素 1/2 7.7盐酸氯林可霉素棕榈酸盐 易溶 -盐酸林可霉素1/1 7.6新生霉素钠 1/5 4.2，9.1呋喃妥因钠 可溶 7.2盐酸甲硝哒唑1/1 2.6抗结核药异烟肼 1/8 1.8，3.5，10.8胆碱能药物美斯的明1/5氯化乌拉胆碱1/1溴化新斯的明1/0.5 12.0溴化吡啶斯的明 1/1抗毒蕈碱药溴甲辛托品 可溶溴奎环二苯酯可溶盐酸双环胺 1/20 9溴环扁吡酯 1/5环苯甲哌甲硫酸盐易溶溴甲后马托品1/6 9.9硫酸莨菪碱 2/1 3.5溴本辛 1/5氢溴酸东莨菪碱 1/3 7.6安胃灵 易溶 3.2溴化丙胺太林 非常易溶 9.0氯化三乙已苯铵 1/3拟交感神经药甲磺酸双甲苯苄醇 9.1麻黄素 1/20 9.6盐酸麻黄素 1/3 9.6硫酸麻黄素 1/1 9.6硫酸间羟异丙肾上腺素 1/2 9.0，10.1，11.4盐酸苯丙醇胺 1/2.5 9盐酸假麻黄素 1/1 9.8盐酸羟苄羟麻黄碱 1/10 9硫酸舒喘宁 1/4 9.3，10.3硫酸叔丁喘宁 1/4 8.7，10.0，11.0交感神经阻滞药盐酸苯氧苄胺 1/25 4.4各种自律性药物尼古丁 可溶 7.9铁制剂葡萄糖酸[亚]铁 1/10硫酸亚铁 1/5止血药6-氨基已酸 1/1.54.43，10.73心脏药物盐酸醋丁酰心安 1/5 9.4盐酸硫氮酮易溶7.7磷酸双异丙吡胺 1/208.4醋酸哌氟酰胺1/209.3盐酸普鲁卡因1/0.25 9.23盐酸心得安 1/209.5葡萄糖酸奎尼丁 易溶4.0，8.6马来酸噻吗心安 易溶9盐酸氨酰甲苯胺 易溶7.8盐酸异搏定 1/204-6.5抗高血压药物巯甲丙脯酸 易溶3.7，9.8盐酸氯压定 1/138.2盐酸肼苯哒嗪1/257.3盐酸美加明 1/5 11.2酒石酸甲氧乙心安非常易溶9.68血管扩张药盐酸罂粟碱 1/2 6.4非类固醇抗炎药水杨酸胆碱 非常易溶水杨酸镁1/13甲氯灭酸钠 易溶4.0甲氧萘丙酸钠可溶4.15甲苯酰吡酸钠 易溶 3.5鸦片激动剂盐酸可待因 1/30 8.2磷酸右待因 1/4 8.2硫酸可待因 1/30 8.2酒石酸吗散痛 1/25 7.1重酒石酸二氢可待因酮 1/10 8.3盐酸二氢吗啡酮 1/3 8.2盐酸哌替啶 非常易溶 8.7盐酸美沙酮 1/2 8.3硫酸吗啡 1/21 8.0，9.9盐酸丙氧芬 1/0.3抗惊厥药苯巴比妥钠 1/3 7.41苯妥英钠 易溶 8.3三甲双酮 1/13乙琥胺 1/4.59.0丙戊酸钠 1/5 4.8安定药马来酸乙酰奋乃静 1/10盐酸氯丙嗪 1/0.49.3盐酸氟奋乃静 1/10 3.9，8.1乙二磺酸甲哌氯丙嗪 1/2 3.7，8.1盐酸丙嗪 1/1 9.4盐酸甲硫哒嗪 1/9 9.5盐酸三氯丙拉嗪1/2 8.1柠檬酸锂 1/2盐酸吗啉吲酮 易溶6.9盐酸氨砜噻吨 1/8兴奋剂盐酸苄甲苯丙胺易溶6.6硫酸右旋苯丙胺1/109.9磷酸右旋苯丙胺1/209.9盐酸二乙胺苯丙酮 易溶盐酸氟苯丙胺 1/209.1盐酸去氧麻黄碱1/2盐酸哌醋甲酯 易溶8.8酒石酸苯双甲吗啉 易溶7.6盐酸苯甲吗啉 1/0.4 8.4柠檬酸咖啡因 1/4 14巴比妥酸盐异戊巴比妥钠 1/1 7.8仲丁巴比妥钠 易溶7.9司可巴比妥钠 1/3 7.5镇静药盐酸羟嗪 1/1 2.6，7.0甲乙哌啶酮1/1412祛痰药碘化钾 1/0.7止吐药Benzaquinamide hydrochloride 1/10 5.9盐酸灭吐灵 1/0.7 7.3，9.0盐酸三甲氧苯酰胺 1/28.3胃肠药物盐酸雷尼替丁 1/28.2，2.7重金属拮抗剂青霉胺 1/91.8盐酸青霉胺 1/18.0，10.8抗甲状腺药物他巴唑 1/5泌尿生殖平滑肌松驰剂盐酸黄酮哌酯 易溶盐酸羟丁宁 易溶 6.96维生素盐酸硫胺 1/14.8，9.0维生素C1/34.2，11.6未分类的药剂盐酸金刚烷胺 1/2.5 10.4秋水仙碱 1/20 1.7，12.4羟乙二磷酸二钠 易溶亚叶酸钙 非常易溶 3.1，4.8，10.4亚甲蓝 1/25 -1氯化钾 1/3氯磷定 1/2 8在下面的描述中，通过以鸦片类药物，吗啡为例来说明活性成份。但是，这只是用于举例说明，并不因此限制本发明。优选的活性成份是选自下列一组中的鸦片药物，它们是可待因吗散痛、氢可酮、氢化吗啡(hydromorphine)、度冷丁、美沙酮、吗啡和丙氧吩的盐类。吗啡的作用是主要作为中枢神经系统μ，k和可能作为δ受体的激动剂。通过作用于这些受体可出现下述的药理作用。由于中枢对痛觉的作用导致痛觉消失，伴随有对有害知觉的中枢传递的调节作用。它还引起瞌睡和欣快感(且有时有焦虑不安的感觉，尤其是在那些无疼痛的人中出现)。
本发明的药丸组合物可以包括多层包衣的核心成份。
该药物组合物可以以任何合适的单位剂量形式提供。可以使用胶囊剂型。
该药物小丸组合物可以以药丸或片剂形式提供，可以通过将小丸任意地与添加的合适赋形剂一起压制成片剂。
本发明优选的一方面是这种核心包衣在使用时可产生一种用于该持续释放组合物的溶解曲线，这种溶解曲线与含有等量的至少一种立即可利用形式的活性成份的胶囊、片剂或液体制剂所提供基本相等的生物利用度所需要的最小溶解度相等或更大。
本文所用″溶解曲线″是指活性成份释放量与时间的函数曲线。可以使用药物释放试验(724)测定这种溶解曲线，这种试验参考了标准的试验USP××II1990.(Test(711))。该曲线特征在于所择的条件。因此，可以以溶媒的预选溶解速度、温度、和PH产生该溶解曲线。
可以在接近胃的PH水平下测定第一个溶解曲线。在接近肠道至少一个部点的PH值下可以测定至少第二个溶解曲线。
强酸性PH近似于胃的PH而弱酸至碱性PH接近肠道PH。本文所用术语″强酸性PH″是指大约1至4范围内的PH。该术语″弱酸至碱性PH11是指大于4，直至约7.5的PH，优选约6至7.5。
可以使用大约1.2的PH模拟胃的PH。
可以使用大约6.0至7.5优选7.5的PH模拟肠道的PH。
因此，在本发明的另一优选方面，以接近胃的PH水平测定第一溶解曲线，而在接近肠道至少一点的PH水平测得第二溶解曲线；用于持续释放组合物的第一和第二溶解曲线分别等于或大于含有至少一种可立即利用形式的活性成份的胶囊、片剂或液体提供基本相等的生物利用度所需的最小溶解度。
更优选的是，该组合物在使用时，相对于未包衣形式的活性成份来说，在24小时期间该活性组份血浆浓度表现出较小的波动，处于稳定状态，和/或相对于含有至少一种持续释放形式的活性组份的已知胶囊或片剂来说，该活性组份的血浆浓度表现出较小的昼间变化。
例如，已经获得的溶解曲线表现出与商业上已知的吗啡组合物包括MS Contin，MST Continus和吗啡溶液基本相等或更好的生物利用度。
因此，本发明的一个优选方面是提供了一种持续释放的药丸组合物包括一种含有吗啡化合物的核心成份；和一种用于该核心成份的核心包衣，它可以在强酸性PH条件下部分溶解，并且其中包裹的吗啡化合物可以在一段时间内在肠道中以相对恒定的速度被吸收利用，从而使得吗啡的血浓度保持在治疗范围内持续一段时间。
应当清楚的是由于吗啡化合物是以持续释放丸剂形式提供的，可以在24小时内得到非常小的活性成份血浆浓度波动而保持一稳定状态，并且相对于未包衣形式的活性成份来说可允许更少的给药次数。这样可以获得更有效的治疗活性且减少毒性。
同样，已经发现本发明的药物丸剂组合物比已知的制剂表现出更少的活性成份血浆浓度昼间变化，例如，当每天给药2次，3次或4次时。
而且，本发明的药物丸剂组合物没有出现剂量堆积的现象。该药物丸剂组合物产生的活性成份的相对生物利用度不会被食物所掩盖，这样当服药时不必考虑到饮食的因素从而改善了药物药效作用。
更进一步说，由于核心包衣可以在酸性PH下部分溶解，例如在病人的胃中会出现这种情况，这样在胃中会出现活性成份的缓慢释放。这种活性成份的缓慢释放速度也是一种相对恒定的速度。
甚至在没有足够碱性条件以溶解该肠道核心包衣成份的胃肠道中该活性成份也可以被吸收利用。
因此，该活性成份基本上立即在病人的幽门括约肌之后的吸收区域内可被吸收利用。该吸收区域的一般特征是PH处于1.2和5.5之间。这种吸收可以在小肠中出现，但是由于这种吸收将持续一段时间，因此当进入大肠之后还会出现部分吸收现象。
当活性成份是一种吗啡化合物时，该吗啡化合物可以是任何合适的形式。吗啡化合物可以以无水或有水形式存在。该吗啡化合物可以是盐的形式，如下所述化合物水溶解度醋酸吗啡 1/2.25乳酸吗啡 1/10衭康酸吗啡1/20硝酸吗啡 1/1.5低碱式磷酸吗啡1/5酒石酸吗啡1/11戊酸吗啡 1/5氢溴酸吗啡1/25盐酸吗啡 1/17.5硫酸吗啡也是优选的，尤其优选的是硫酸吗啡五水合物。
根据本发明的持续释放药丸组合物的优点可以概括如下(I)处于稳定状态的吗啡血浆浓度大于或等于75％最大血浆浓度(t＞0.75Cmax)时所持续的时间大约是3.5小时或更大(t＞0.75Cmax对于MS Contin据报导是3.5小时)。
(II)处于稳定状态的血浆吗啡浓度峰值至低谷的变化是在60-100％之间(据报道MS Contin的这些变化大约是300％而对于吗啡溶液每4小时是大约200％)(III)昼间变化可以减少(IV)当与食物共同服用时不会降低吗啡吸收的程度或改变吗啡吸收的速度，而与抑制状态的给药相比较，食物对MS Contin中吗啡吸收的影响是未知的)(V)血液吗啡药物动力学的个体间和个体内变化被减小因此，本发明的一个优选方面是提供了一种吗啡化合物的持续释放口服丸剂组合物，在给药后的一段持续时间内用于治疗疼痛相关性疾病，在此时间内，体内处于稳定状态的吗啡血液浓度大于75％最大血液浓度(t＞0.75Cmax)所持续的时间大约是3.5小时或更长。
优选的t＞0.75Cmax是大约3.75至15小时或更长，更优选的大约是6至15小时。
这种丸剂组合物在使用时最好产生一种如前所定义的适用于该持续释放组合物的溶解曲线，它等于或大于含有等量的立即可利用形式的吗啡化合物的胶囊，片剂或液体提供如前所述基本等量生物利用度所需的最小溶解曲线。
本发明的另一个优选方面提供了一种吗啡化合物的持续释放口服丸剂组合物，在给药后的一段持续时间内可用于治疗疼痛相关性疾病，在该时间内，体内达到峰值血液浓度的时间(tmax)是4.5小时或更长，优选的是4.5至7.6小时或更长。
更优选的是，该丸剂组合物在使用时，可以产生一种如前所定义的用于持续释放组合物的溶解曲线，它等于或大于含有等量立即可利用形式的吗啡化合物的胶囊、片剂或液体提供如前所定义的基本等量生物利用度所需的最小溶解曲线。
本发明的另一优选方面是提供一种持续释放丸剂组合物，以用于在一预定剂量和间隔条件下给病人给药，它含有一种核心成份，该核心成份含有一治疗有效量的至少一种具有至少三十分之一水溶解度的活性成份，和一种包裹在所说核心成份上的包衣，它包括下述成份(a)至少35％重量份的基质聚合物，该聚合物不管PH如何均是不溶的；(b)1至30％的肠溶衣聚合物，它在1至4的PH下基本上不溶，但在6至7.5的PH下是溶解的；(c)1至60％的在1至4的PH下溶解的酸易溶化合物，以在胃中足以提供该活性成份的缓慢释放率。
所说的百分比是以组份(a)，(b)，和(c)的总重量为基数的重量比；所说包衣中组份(a)，(b)和(c)的比率应当达到如此效果以致于该活性成份在肠道中以相对恒定的释放速度释放以便于吸收，使得该组合物在所说预定间隔的期间传送给病人一治疗有效量的所说活性组份，从而保持处于稳定状态的至少75％最大血液浓度的活性成份血液浓度在3小时以上，且该活性成份达到其最大浓度所持续的时间在约2到约30小时之间。
优选的活性成份是选自下列一组的鸦片激动剂，它包括可待因、吗散痛、氢可酮、氢化吗啡、度冷丁、美沙酮、吗啡和丙氧吩的盐类。
更优选的活性成份是吗啡化合物。
该核心包衣在强酸性PH下的溶解速度要取决于部分酸溶解成份、pH依赖和PH非依赖聚合物的量以及包衣的厚度。典型的核心包衣可在大约5至200μm的范围内，优选约25至50μm。因此，应当明白，通过改变核心包衣的厚度和/或组份可以改变其吸收速率。
已经发现通过改变聚合物的比率可以按需改变不同PH下易溶药物的溶解速度。本发明的三元系统聚合物比现有技术中已知的只使用的二元系统聚合物允许更大的灵活性。
肠溶衣聚合物可以选自醋酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基-纤维素(HPMCP)，聚邻苯二甲酸乙酸烯酯，异丁烯酸共聚物、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，紫胶、醋酸偏苯三酸纤维素和它们的混合物。特别优选的肠溶衣聚合物包括带有羧基的合成树指。已发现商品名″Eudragit L100＝55″出售的异丁烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物也是适用的。
包衣中肠溶衣聚合物的含量大约为1至60％重量比，优选2至20％重量比，更优选5至15％重量份，该百分比以核心包衣除去填充剂和增塑剂的总重量为基数。
该部分酸溶性成份可以选自聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维，羟丙基甲基纤维，聚乙二醇，聚乙烯醇和它们的单体如糖、盐或有机酸及其混合物。
该部分酸性溶解成份在包衣中的含量可以是大约1至60％重量比，优选15至40％重量比，更优选的是20至35％重量比，该百分比以核心包衣除去填充剂和增塑剂的总重量为基数。
该不溶性基质聚合物可以是不管PH如何而基本不溶的任何合适的药学上可接受的聚合物。该聚合物可以选自乙基纤维素，丙烯酸和/或异丁烯酸酯聚合物或它们的混合物，可以使用其类似物。可以使用带有低季胺含量的丙烯酸酯或异丁烯酸酯的共聚物或聚合物。已发现丙烯酸乙酯∶异丁烯酸甲酯(1∶1)的共聚物是适用的。
该不溶性基质聚合物在包衣中的含量要可以是大约1至85％重量比，优选35至75％重量比，更优选是45至65％重量比，该百分比是以核心包衣除去填充剂和增塑剂的总重量为基数。
该核心包衣还可以包括至少一种增塑剂；和可选择的至少一种填充剂。
因此在一种优选方案中核心包衣包括0至大约50％重量比，优选2.5至30％重量比(以核心包衣的总重量为基数)的至少一种增塑剂，它选自邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯，乙酰基柠檬酸三乙酯，甘油三乙酸酯，柠檬酸三丁酯，聚乙二醇和甘油等；和0至大约75％(以包衣的总重量为基数)的填充剂，它选自不溶性材料，如二氧化硅，二氧化钛，滑石，氧化硅，淀粉，陶土，Pclacrilin Potassium，粉状纤维素，和微晶纤维素及其混合物。
增塑剂可以选自邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯，乙酰基柠檬酸三乙酯，三醋精，柠檬酸三丁酯，聚乙二醇和甘油及其类似物。应当明白所使用增塑剂在很大程度上取决于包衣制剂中所使用的聚合物，以及该增塑剂与包衣溶液或分散液的相容性。应当指出的是酸或水溶性增塑剂也可以用来作为部分酸溶性成份。增塑性可用于改善核心包衣的物理稳定性。一种特别优选的增塑剂是一种具有高玻璃化温度和/或相对低分子量的聚合物。
增塑剂的含量可以是任何合适有效用量。已经发现以核心包衣的总重量为基数大约0至50％重量比优选2.5至30％重量比的用量是合适的。
填充剂可以是任何合适的有效用量。已发现以核心包衣的总重量为基数0至大约75％重量份优选15至60％重量份的含量更优选25至45％重量是合适的。
因此，更优选的一方面是，该核心包衣的配方是乙基纤维素 45-60％)％不包括异丁烯酸 )增塑剂丙烯酸乙酯)和填充剂1∶1共聚物 5-15％)聚乙二醇 20-35％)邻苯二甲酸二乙酯 2.5-30％滑石 25-45％以核心包衣的总重量为基数。
活性成份在核心成份中可以是任何合适的有效量。活性成份的用量取决于药物产品中活性成份的效力和所需剂量强度和单位剂量的体积。以核心成份的总重量为基数，活性成份的含量大约是0.1至95％重量份。活性成份优选是一种吗啡化合物。吗啡化合物的含量以核心成份总重量为基数计算大约中10至60％重量份。以核心成份的总重量为基数计算粘合剂的含量大约是0.1至45％重量份，优选0.1至20％重量份。
粘合剂可以是任何合适的类型。合适的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素和羟乙基纤维素，糖及其混合物。粘合剂可以是以颗粒溶液形式提供。可以包括一种水或有机溶剂。可以使用甲醇、乙醇或它们混合物作为溶剂。
根据核心中包含的活性成份的量，该核心心籽的大小和用量基本在大约100μm至1700μm之间变化。因此，根据活性成份的效力，以核心成份的总重量为基数，该核心心籽大小在大约5至99％重量份，优选40至90％重量份之间变化。该核心心籽的直径应当使得最终的核心成份直径在大约200至2000μm之间。
核心心籽可以是任何合适的类型，可以使用一种糖心籽或一种活性心籽。
该核心成份还可以进一步包括其他的载体或赋形剂、填充剂、稳定剂和着色剂。
合适的填充剂可以是选自非溶性物质如二氧化硅、滑石，二氧化钛，氧化铝，淀粉，高岭土，Polacrilin Potassium，粉状纤维素和微晶纤维素及其混合物。可溶性填充剂可以是选自甘露醇，蔗糖，乳糖，葡萄糖，氯化钠，山梨醇及其混合物。
在本发明的一个优选方案中，该核心成份包括一有效量的至少一种吗啡化合物；可选择性地包括至少一种核心心籽；和至少一种粘合剂。
该核心成份可以具有如下配方硫酸吗啡 10至60％重量份核心心籽 30至89.9％重量份羟丙基甲基纤维素 0.1至10％重量份或者该核成份具有如下配方硫酸吗啡 10至60％重量份核心心籽 30至87.5％重量份聚乙烯吡咯烷酮2.5至10％重量份该核心包衣组合物可以是溶液，分散液或混悬液的形式。
在溶液剂型中，溶剂的含量以核心包衣组合物的总重量为基数计算可以是大约25至97％重量份，优选85-97％。用于聚合物的溶剂可以是一种如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷及其混合物的溶剂。
在分散液或混悬液剂型中，该稀释媒介的含量以核心包衣组合物的总重量为基数计算为大约25至97％重量份优选75～97％，并且它主要是包括水。
可以按下述组合份含量制备典型的核心包衣制剂核心包衣制剂A.非溶性基质聚合物 45-65％)％不包括肠溶性聚合物4-10％)％溶剂和填充剂酸溶性聚合物15-35％)增塑剂 4-30％溶剂85-97％的总包衣制剂B.非溶性基质聚合物 45-65％)％不包括溶剂和填充剂肠溶衣聚合物4-15％)酸溶性聚合物15-35％)增塑剂 4-30％稀释溶媒75-97％的总包衣制剂或者，也可以选择性地加入除溶剂之外不超过核心包衣制剂50％的填充剂。可以使用标准的技术生产这种包衣的丸剂，例如在澳大利亚专利617,573中所述的方法，本文引用了该专利的全部公开内容作为参考。
可以按照现有技术中所使用的类似剂量方案将本发明的持续释放药物丸剂组合物给药。
持续释放形式的多颗粒胶囊剂可以按每8小时至24小时给药一次。
本发明的另一个优选方面是提供了一种结合有吗啡化合物的药物丸剂组合物，如果每天给药2次或3次或4次可有效地缓解疼痛。各种不同的剂量如10mg，20mg，50mg，100mg，200mg，500mg，或任何其他所需的剂量强度胶囊均可以制得。
该药物颗粒组合物可以是多颗粒胶囊、香粉剂、片剂。
根据本发明的另一方面，给需要这种治疗的病人提供了一种治疗疼痛相关性疾病的方法。该方法包括给病人使用一种有效量的持续释放药物颗粒组合物，包括一种核心成份，它包括至少一种具有水溶解度至少为1/30的吗啡化合物；和一种包裹该核心成份的核心包衣，它在强酸PH下是部分溶解的，其中包裹的吗啡化合物可在肠道中以相对恒定的速度释放一段时间以供吸收利用，使得吗啡的血液浓度在一段时间内保持在治疗范围内。
根据本发明此方面的治疗方法尤其适用于治疗急慢性疼痛，特别是疼痛相关性后期疾病如癌症和慢性背痛以及术后疼痛。
优选的药物持续释放组合物是以单位剂量形式提供的，并且以大约8至24小时的间隔给药。
下面将以实施例对本发明作更为详细的描述，但是应当指出的是下述的描述只是为了解释本发明，而不应以任何形式从整体上限制上述的本发明。
实施例11.配方1核心组份1
硫酸吗啡五水合物 194g核心心籽(糖心籽) 170g聚乙烯吡咯烷酮37g乙醇 185g混杂核心包衣组份1聚乙二醇 12g乙基纤维素25g邻苯二甲酸二乙酯 2g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物5g滑石 22g乙醇 667g2.配方2核心组份2硫酸吗啡五水合物 194g核心心籽(糖心籽) 170g聚乙烯吡咯烷酮37g乙醇 185g各种核心包衣组份2聚乙二醇 25g乙基纤维素41g邻苯二甲酸二乙酯 3g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物4g
滑石 37g乙醇 1106g3.配方3核心组份3硫酸吗啡五水合物 264g核心心籽(糖心籽) 722g羟丙基甲基纤维素 14g乙醇 986g各种混合的核心包衣组份3聚乙二醇 47g乙基纤维素90g邻苯二甲酸二乙酯 19g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物20g滑石 88g乙醇 2509g4.配方4核心组份4硫酸吗啡五水合物 1796g核心心籽(糖心籽) 6167g羟丙基甲基纤维素 90g核心包衣组份4乙基纤维素644g聚乙二醇 230g
Eudragit L100-55 187g邻苯二甲酸二乙酯 131g滑石 625g球形(Spheronised)核心制备(核心组份1和2)将核心心籽置于球化机(Spheronised)中，然后用一种活性成份和非活性赋形剂的干澡混合物包裹该心籽，同时伴随着加入一种粘合剂组份溶液。
然后将如此形成的湿核心在流化干燥床上干燥一小时。
旋转包衣核心制备(核心组份3和4)将该核心心籽置于一种旋转流化床机中，然后用一种活性组份和非活性赋形剂的混悬液或溶液包裹该核心心籽，所说的赋形剂包括至少一种合适液体形式的粘合剂。如此形成的湿核心在一种合适的干燥机中干燥1小时。
颗粒制备(a)将干燥的球形核心1和2置于一种流化床包衣设备中。然后将混合物的核心包衣组份1和2喷洒到核心1和2上以分别形成制剂1和2丸剂。在此方法结束时，将小丸在流化床上干燥。
(b)将干燥的核心3和4置于旋转的流化床或传统的流化床包衣设备上。然后将混合的核心包衣组份3和4喷洒到核心3和4上形成制剂3小丸。
使用测试方法USP××II 1990(实验711)对小丸组合物1，2和3进行溶解测试。将样本溶于预先除气过的水性溶媒中并平衡至37℃。该溶媒是不含酶的USP PH1.2溶媒和PH7.5磷酸盐缓冲液。从所规定的容器中在特定时间间隔时抽取已知体积的样本，并按合适的测试方法进行测试。将硫酸吗啡的mg数与时间的函数绘制成曲线作为溶解曲线。
该测试在PH1.2和PH7.5条件下进行。
将含有样本的容器以大约50r.p.m进行旋转，并保持水性溶媒在大约37℃。
结果示于表1至6和
图1至6。制剂1在PH1.2和7.5下所测得的结果分别示于表1和2。包裹制剂1丸的混合包衣在PH1.2时可出现溶解，在PH7.5时可观察到显著加快的溶解速度。对制剂2小丸在PH1.2和7.5下得到的结果分别示于3和4，它们类似于从组合物A获得的结果。
由制剂3小丸测得的结果类似于制剂1在PH7.5下测得的结果。但是制剂3所测得的结果说明了该阶段的释放显著延长。
表1制剂1在PH1.2的溶解数据(三样本的平均数据)时间(分钟) 释放的mgSD ％释放率 SD30 0.000.00 0.00 0.0060 2.290.09 4.04 0.15120 8.430.18 14.88 0.28180 14.66 0.39 25.87 0.71
表2制剂1在PH7.5下的溶解数据(三份样本的平均数)时间(分) 释放的mgSD％释放率 SD30 1.850.09 3.28 0.1760 9.030.25 16.07 0.45120 23.20 0.42 41.29 0.77180 35.39 0.50 63.00 1.01表3制剂2在PH1.2条件下的溶解数据(三份样本的平均数据)时间(分) 释放的mgSD ％释放率 SD301.640.003.22 0.01606.260.0912.25 0.16120 20.24 0.1839.63 0.46180 36.39 0.2771.27 0.72240 47.47 0.4992.97 1.12
表4制剂2在PH1.5下的溶解数据(三份样本的平均数据)时间(分) 释放的mg SD ％释放率 SD302.63 0.005.12 0.03608.69 0.0916.940.11120 21.62 0.3342.130.40180 33.66 0.5965.600.79240 42.47 0.8282.781.13
表5制剂3在PH1.2下的溶解数据(三份样本的平均数据)时间(分) 释放的mg SD％释放率SD30 1.44 0.39 2.120.5360 3.03 0.33 4.480.39120 6.78 0.30 10.03 0.36180 10.17 0.18 15.04 0.34240 13.87 0.41 20.51 0.29300 17.45 0.31 25.81 0.30360 21.29 0.21 31.49 0.27420 24.75 0.32 36.62 0.46480 28.60 0.64 42.30 0.37540 32.63 0.42 48.28 0.45600 35.80 0.92 52.95 0.3724hours 67.60 1.26 100.04 3.79
表6制剂3在PH7.5下的溶解数据(三份样本的平均数)时间(分) 释放的mg SD ％释放率SD30 2.19 0.11 3.230.1760 7.05 0.89 10.38 1.26120 18.071.05 26.63 1.44180 28.121.03 41.44 1.35240 37.861.05 55.80 1.32300 47.601.48 70.16 1.96360 56.330.54 83.03 0.47420 63.032.01 92.90 2.76480 65.970.61 97.23 0.75540 69.130.41 101.89 0.79600 70.200.43 103.47 0.4524hours 74.762.36 110.19 3.04SD＝标准差实施例2已在背痛的病人(进食和禁食)和健康自愿者(禁食)身上对本发明的两个持续释放吗啡组合物进行试验。这些试验的结果表明Faulding已有一种比商业上的产品MS Contin在吗啡持续传递方面更优越的产品。而且也对食物对吗啡吸收的影响进行了研究。
本发明的持续释放口服吗啡组合物命名为制剂1和制剂2。1.A部分在6个患有慢性疼痛疾病的病人身上于禁食条件下进行一种单剂量3途经的交叉研究。在相隔一周的三个时间，病人接受一个50mg口服吗啡剂量，可以是一种溶液(参照剂型)或两种作为包裹在胶囊中小丸的持续释放制剂之一(命名为制剂1，一种PH依赖性释放制剂；和制剂2，一种PH非依赖性释放制剂)。在经过一夜的禁食后给药。在给药后的特定时间间隔时取静脉血样，对持续释放制剂在给药后30小时取血而对参照的溶液制剂在给药后10小时取血。使用带电化学检测的高压液相色谱分析(HPLC)对血样中吗啡浓度进行定量测定。表3.1概括了曲线(AUC)下的平均面积；Cmax(最大血液浓度)，Tmax(达到峰值血液浓度的时间)；T1/2(显著的末期半衰期)； T≥0.75Cmax(血液浓度大于75％Cmax的时间)以及相对生物利用度(F％)。
该结果表明相对于参照溶液来说制剂1和制剂2均提供了持续释放，这可由下述数据得以评价(1)制剂的Cmax较低；(2)制剂的Tmax更长；和(3)制剂的血中吗啡浓度达到高于0.75Cmax的时间更长。
与参照溶液相比较每个制剂的Cmax值有显著的降低。该溶液的平均(±SD)Cmax是73.6±30.9ng/ml而制剂1和2的相应值分别是21.6±7.1ng/ml和23.2±4.8ng/ml。以变化系数表示的制剂1和2的Cmax可变性显著小于相同病人的溶液可变性。
与用参考溶液获得的数值相比该制剂的Tmax值显著增加。对于溶液来说该平均(±SD)Tmax是1.07±1.09小时而对于制剂1和2的相同值分别是5.33±1.2小时和4.25±1.33小时。对于制剂Tmax值的可变性小于相同病人中用溶液获得的Tmax值。
对于本发明制剂来说，血液吗啡浓度大于或等于0.75Cmax的时间明显大于参照溶液剂型的时间，对于制剂1的平均时间是190分钟，而对制剂2的时间是237分钟，相比而言，参照溶液的时间只有59分钟。以参照溶液时间的百分比表示这些数据，血中吗啡浓度大于0.75Cmax的时间相对于溶液而言，制剂1是322％而制剂2具有400％更长的时间。
由制剂和参照溶液获得的AUC之间没有显著性差异(表3.1)。
由合适制剂的AUC与参照溶液的AUC的比率计算每个病人对制剂的相对生物利用度。对于制剂1的相对生物利用度是83.5％而对制剂2是102.6％。
AUC和相对生物利用度数据表明三种不同制剂吗啡的吸收程度是相似的，而Cmax、Tmax和T≥0.75Cmax数据表明本发明制剂表现出一种真正持续释放制剂的典型缓慢和延长吸收。
表3.1A部分研究的结果参数溶液 制剂1制剂2平均数 平均数 观察到的 平均数 观察到的DIFF DIFFAUC 199.77 170.72 -29.0 5193.77 -6.0(ng.h/mL)SD ±66.32 ±86.3±46.35CV％33 5124Cmax73.57 21.60 -52.0 23.16 -50.4(ng/mL)SD ±30.92 ±7.12±4.76CV％42 3321Tmax1.075.33 4.26 4.25 3.18(小时)SD ±1.1 ±1.21±1.33CV％103 2331生物利用度 100.0 83.53 -16.47 102.62 2.62(F％)SD ±0.00 ±27.87 ±25.77CV％ 0 33 25t1/23.026.58 3.567.65 4.63(小时)SD ±1.97 ±5.33 ±5.59CV％ 65 81 73t≥0.75Cmax59.0189.8130.8 237.3178.3(分钟)SD ±37±76 ±95CV％ 63 40 402./B部分在6个患有慢性疼痛的病人身上于进食条件下进行一种单剂量3途径交叉研究。在此研究的A部分和B部分使用相同的病人。在相隔1周的三个时间，病人接受一种50mg服吗啡药剂，制剂可以是一种溶液(参考剂型)或包裹在胶囊中颗粒形式的两种持续释放制剂之一(命名为制剂1，一种PH依赖性释放制剂；和制剂2，一种PH非依赖性释放剂)。在过夜禁食后给药。在剂量给药后的特定时间间隔采取静脉血样，对于持续释放制剂给药后30小时取血而对参照溶液给药10小时后取血。使用带电化学检测的高压液相色谱分析(HPLC)定量测定血样中的吗啡浓度。表3.2概括了曲线下的平均面积(AUC)；Cmax(最大血中浓度)；Tmax(达到峰值血浓度的时间)；T≥0.75Cmax(血浓度大于75％Cmax的时间)和相对生物利用度(F％)。
在有食物存在下的结果表明制剂1和2相对于参照溶液来说提供了一种持续释放，这可由下述情况所评价(1)制剂的Cmax较低；(2)制剂的Tmax更长；和(3)对制剂来说血中吗啡浓度大于0.75Cmax的时间更长。
与参照溶液相比，每种制剂的Cmax值显著降低。溶液的平均(±SD)Cmax是80.7±26.4ng/ml而制剂1和制剂2的相应数值分别是22.0±8.1ng/ml(和32.6±18.1ng/ml。以变化系数表示的制剂1和2的Cmax可变性与所有制剂是相似的。在进食条件下获得的每种制剂的Cmax值类似于在禁食条件下(A部分)相同病人获得的Cmax值。
相对于用参照溶液获得的数值而言本发明制剂的Tmax值显著增加。对溶液的平均(±SD)Tmax是1.32±1.65小时而对于制剂1和制剂2的相同数值分别是5.83±0.75和4.5±0.84小时。对于本发明制剂的Tmax值可变性小于用溶液获得的数值。对每种制剂来说在进食和禁食条件的Tmax值是类似的。
与参照溶液剂型相比而言，本发明制剂的血中吗啡浓度大于或等于0.75Cmax的时间明显增大。对于制剂1的平均时间是231.2分钟而对于制剂2的时间是168.5分钟，相比而言，参照溶液只有52.5分钟。以参照溶液时间的百分数表示这些数据，与参照溶液相比，血中吗啡浓度大于0.75Cmax的时间制剂1是443％而制剂2具有323％更长的时间。对于每种制剂来说，在进食和禁食条件下大于0.75Cmax的时间数据是相似的。
在进食条件下，由该制剂获得的AUC和由参照溶液获得AUC之间有显著性差异(表3.2)，参照溶液比任一制剂具有更大的AUC。对制剂来说平均面积非常相似，制剂1和制剂2的平均值分别是204.13±106.11ng.h/ml和225.09±138.52ng.h/ml。在进食条件下溶液的平均AUC是281.98±112.58ng.h/ml。如由变化系数所表示的，全部制剂之间的AUC个体间变化是相似的。
在进食和禁食条件下获得的AUC数据比较表明以进食/禁食比率表示的参照溶液的AUC是1.41(范围0.94至1.9)，只有一个病人比单位数量要大。对于制剂来说有一种类似的趋势，那就是当在饭后立即给药制剂时所获得的平均AUC比在禁食状态下获得的相同值要大。
可以有一个基本概念，即每种制剂都不会出现″剂量堆积″。数据表明在有食物存在的情况制剂中吗啡的生物利用度至少等于和有可能大于在禁食状态下相同制剂的生物利用度，并且在食物对吗啡吸收的影响方面制剂与溶液的表现相似。
相对于参照溶液获得的生物利用度来说制剂的相对生物利用度是制剂1为79.4％而制剂2是78.2％。
AUC和相对生物利用度数据表明制剂的吗啡吸收程度类似于但比进食状态下的溶液稍小，而Cmax、Tmax和T≥0.75Cmax数据表明制剂表现出了一种真正持续释放制剂的典型缓慢和延长吸收。
表3.2B部分研究的结果参数 溶液 制剂1 制剂2平均值平均值 观察到的 平均值 观察到的DIFF DIFFAUC 281.98204.13 -77.85225.09 -56.89(ng.h/mL)SD±112.58 ±106.11 ±138.52CV％ 4052 62Cmax80.66 22.00 -58.6632.63 -48.03(ng/mL)SD±26.44 ±8.05±18.07CV％ 33 3755Tmax1.32 5.834.51 4.503.18(小时)SD±1.65 ±0.75±0.84CV％ 125 1319生物利用度100.079.4-20.6 78.2-21.8(F％)SD ±0.00 ±47.3 ±27.1CV％ 0 60.0 35.0t≥0.75Camx52.2231.2 179.0 168.5 116.3(分钟)SD ±39.3 ±73.9 ±55.5CV％ 75 32 33实施例3在8个患有慢性疼痛相关性非末期疾病的成年病人身上进行一种单剂量双途经交叉研究。所有研究剂量是在禁食下服用，并且在每个研究阶段的前12小时禁食。平均数据代表由8个服参照溶液的病人和9个服制剂3胶囊的病人得到的数据。
在相隔一周的两个时间，自愿者接受一个100mg剂量的口服吗啡，在0.4和8小时给药33.33mg剂量的溶液或一种包裹在胶囊中的持续释放颗粒制剂(制剂3，一种PH依赖性释放制剂)。该胶囊剂型在给药时服200ml水，并且在给药后4小时和8小时再服200ml的液体来反映吗啡溶液剂量的液体吸收。吗啡溶液剂量(100mg)的给药是在0.4和8小时给三次相等的33.33mg剂量，且在每次给药时服总体积为200ml液体。在给药前和在三次口服溶液剂量的第一次之后18小时的特定时间以及在持续释放制剂给药后的32小时收集静脉血。使用带电化学检测的高压液相色谱分析(HPLC)定量计算研究血样中的吗啡浓度。表4.1概括了0至18小时浓度与时间曲线下的平均面积(AUC)；Cmax(最大观察到的血浓度)；Tmax(达到最大观察到的血浓度的时间)；T≥0.75Cmax(最大观察到的血浓度大于或等于75％Cmax的时间)和相对生物利用度(F％)。
研究结果表明，在禁食条件下，测试产品制剂3的给药相对于参照溶液来说提供了一种持续地释放，这可以由下述内容所评价(1)制剂3的Cmax值较低；(2)制剂3的Tmax值更长；和(3)制剂3的T≥0.75Cmax参数值更长。
与参照溶液相比较制剂3的Cmax值显著降低，制剂3和溶液的平均值(±SD)分别为(34.24±12.25)ng/ml和(157.72±59.76)ng/ml。该溶液的Cmax值认为是三次溶液剂量给药的第一次之后Cmax值的三倍。以变化系数表示的制剂3和溶液的Cmax可变性对于两个产品来说是最小的。
相对于每次溶液给药获得数值而言，制剂3获得的Tmax值有显著增加。溶液的平均(±SD)Tmax是(0.63±0.23)小时而制剂3是(7.67±2.06)小时。制剂3Tmax值的可变性小于溶液获得的值(27％比37％)。
最大观察到的血浓度大于或等于0.75Cmax的平均时间对制剂3来说是6.25小时，表明该产品是有足够的持续释放特性。
在参照溶液和制剂3的AUC(0至18小时)值之间没有显著性差异(表4.1)。
相对于参照溶液的制剂3的相对生物利用度是(102.06％)，表明制剂3的吗啡吸收程度是足够的。
在制剂3给药后获得的Tmax和T＞0.75Cmax值说明，在禁食条件下，与第一种原型制剂1和制剂2的特性相比，制剂3具有改善的持续释放特性。对于制剂3浓度与时间平均数值的曲线也证实了这一观点。
表4.1禁食研究的结果平均值参数 溶液 制剂平均值 平均值 观察到的(n＝8) (n＝9) 差异AUC(0-18h) 374.21 361.03 -13.18(ng.h/mL)SD 155.52 131.94CV％ 42 37Cmax157.72 34.24 -123.48(ng/mL)SD 59/76 12.25CV％ 38 36Tmax0.637.677.04(h)SD 0.232.06CV％ 37 27生物利用度 100.0102.062.06(F％)SD 0.00 18.47CV％ 018t1/23.48 5.77 2.29(h)SD 2.20 3.70CV％ 63 64t≥0.75CmaxNA 6.25 NA(h)SD1.28CV％ 20NA＝未测实施例4进行一种随机的，3-相，开放标记研究以比较下述的稳定状态药物动力学(A)口服快速释放硫酸吗啡溶液；(B)口服本发明的制剂4；
(C)口服控制释放硫酸吗啡片剂(MSC Continus)。
研究中的50个病人是经历过中等至严重的癌性稳定性疼痛的病人。在这50个病人当中，34个是随机分组的而24个病人完成了研究。在随机分组之后有10个病人退出。
合适的病人开始在前期阶段至少8天每4小时接受溶液(A)。剂量水平调至能控制疼痛，并且在至少三天此阶段保持一恒定水平。
在交叉阶段，所有病人每12小时接受胶囊(B)，每4小时接受溶液(A)和每12小时接受片剂(C)，以一种随机的交叉方式服用7天。24小时剂量水平与在前期阶段的最后三天当中提供足够的疼痛缓解所需水平相同。结果ABCCmax(μg.L) 48.3 32.1 42.3Tmax(Hr) 0.75.73.4AUC(μg-Hr/L)268 298272Cmin(μg/L) 12.4 17.79.2t≥0.75Cmax9.14 3.12*Fluct13.70 0.91 4.27**21.73 0.60 1.51*Fluct1是(Cmax-Cmin)/Cmin**Fluct2 是(Cmax-Cmin)/AV浓度Figure1- 表示前期阶段的吗啡血浆水平
Figure2-图1中0-12小时的扩展结论(i)A 、B和C中吗啡的AUC值相似；(ii)本发明的制剂表现出一种真正的持续释放曲线，也即，t≥0.75Cmax为9小时以上，与立即释放溶液(A)和MSC片剂(C)的数据比较，有非常低的波动指标。
最后，应当指出在不背离如本文所述的本发明精神的情况下可以对本发明进行各种其他的修改和变化。图7显示血液中吗啡浓度对时间的曲线，包括吗啡溶液和吗啡制剂3。图8显示表现出导入期(lead-in period)的血浆中吗啡的水平。图9是图8中第0-12小时的放大图。
权利要求
1.一种持续释放药物小丸组合物，包括一种核心成份，该成份包括至少一种具有至少1/30水溶解度的活性成份；和一种该核心成份的核心包衣，它在强酸性PH下是部分溶解的，而其中的活性成份在肠道中以一种相对恒定的速度释放持续一段时间以供吸收。
2.根据权利要求1的持续释放药物小丸组合物，其中的活性成份是一种选自下列一组的鸦片激动剂，包括可待因、吗散痛、二氢可待因酮、氢化吗啡、度冷丁、美沙酮、吗啡和丙氧芬的盐。
3.根据权利要求2的一种持续释放药物小丸组合物，其中的活性成份是吗啡化合物。
4.根据权利要求2的一种持续释放药物小丸组合物，其中的核心包衣在使用时产生一种如前所定义的用于该持续释放组合物的溶解曲线，它等于或大于含有等量立即可利用形式活性成份的胶囊、片剂或液体提供如前所定义的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲线。
5.根据权利要求4的一种持续释放药物小丸组合物，其中在接近胃的PH水平条件下测定第一溶解曲线，在接近肠道中至少一点的PH水平下测定第二溶解曲线；该持续释放组合物的第一和第二溶解曲线均等于或大于含有等量立即可利用形式活性成份的胶囊、片剂或液体提供基本相同生物利用度所需的最小溶解曲线。
6.根据权利要求5的一种持续释放药物小丸组合物，其中的组合物在使用时相对于未包衣形式的活性成份处于稳定状态的活性成份血浆浓度在24小时期间内表现出很少的波动，和/或相对于现有技术中含有持续释放形式活性成份的胶囊或片剂而言本发明活性成份血浆浓度表现出较少的昼间变化。
7.一种用于给病人以预定剂量和间隔给药的持续释放药物小丸组合物，它包括一种含有治疗有效量的至少一种具有至少1/30水溶解度的活性成份的核心成份，和一种包裹在所说核心成份上的包衣成份，该包衣成份包括下列成份(a)至少35％重量比的基质聚合物，它是非PH依赖性不溶物质；(b)1至30％的肠溶衣聚合物，它在1至4的PH下基本上不溶，但在6至7.5PH下是溶解的；(c)1至60％的在PH1-4下可溶的酸溶性化合物，它可在胃中提供活性成份的缓慢释放率；所说的百分比是以组份(a)、(b)、(c)的总重量为基数的百分比；所说包衣中组份(a)、(b)、(c)的比率应当达到如此效果以致于该活性成份在肠道中以一相对恒定的速度释放以供吸收，从而使该组合物在所说预定间隔期间传送给病人一种治疗有效量的所说活性成份，以保持稳定状态的活性成份血中浓度在至少75％最大血液浓度(T＞0.75Cmax)大约3.5小时或更长，以及该活性成份达到其最大浓度的时间(TCmax)是4.5小时或更长。
8.一种根据权利要求7的持续释放药物小丸组合物，其中的活性成份是一种选自下列一组的鸦片激动剂，包括可待因、吗散痛、二氢可待因酮、氢化吗啡、度冷丁、美沙酮、吗啡和丙氧芬的盐。
9.一种根据权利要求8的持续释放药物小丸组合物，其中的活性成份是一种吗啡化合物。
10.一种根据权利要求9的持续释放药物小丸组合物，其中的包衣含有作为组份(a)的乙基纤维素、丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酯聚合物，一种丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物，或其混合物；作为组份(b)的醋酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，虫胶、乙酸苯三酸纤维素及其混合物；和作为组份(c)的聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇和它们的单体及其混合物。
11.一种根据权利要求10的持续释放药物小丸组合物，其中的包衣包括大约35至75％重量比的不溶性基质聚合物；大约2至30％重量比的肠溶性聚合物；和大约15至40％重量比的部分酸溶性成份。
12.一种单位剂量形式的药物持续释放产品，包括许多的小丸颗粒，每个小丸颗粒包括一个核心成份，它包括至少一种具有至少1/30水溶解度的活性成份；和一种用于该核心成份的核心包衣，它在强酸性PH下部分溶解，并且其中的活性成份在肠道中以一相对恒定的速度释放一段时间以供吸收，使得活性成份的血中浓度在一段时间内保持在治疗范围内。
13.一种持续释放药物小丸组合物包括一种含有吗啡化合物的核心成份；和一种用于该核心的核心包衣，它在强酸性PH下部分溶解，并且其中的吗啡化合物在肠道中以一种相对恒定的速度释放持续一段时间以供吸收，使得吗啡的血中浓度在一段时间内保持在治疗范围内。
14.一种根据权利要求13的持续释放药物小丸组合物，其中的吗啡化合物是一种硫酸吗啡化合物。
15.一种根据权利要求13的持续释放药物小丸组合物，其中该组合物，相对于现有技术中持续释放形式的吗啡化合物来说，在使用时，处于稳定状态的吗啡化合物的血浆浓度在24小时期间表现出较少的波动，和/或相对于现有技术中持续释放形式的吗啡化合物来说表现出较少的血浆浓度昼间变化。
16.一种吗啡化合物的持续释放口服小丸组合物，它可在给药后的一段时间内用于治疗疼痛相关性疾病，其中，在体内吗啡化合物血中浓度处于稳定状态下大于75％最大血中浓度的时间(T＞0.75Cmax)大约是3.5小时或更长。
17.一种根据权利要求16的持续释放口服小丸组合物，其中该T＞0.75Cmax大约是3.75至15小时或更长。
18.根据权利要求17的一种持续释放口服小丸组合物，其中T＞0.75Cmax大约是6至15小时。
19.根据权利要求16的一种持续释放口服小丸组合物，其中该小丸组合物在使用时可产生一种如前所定义的用于持续释放组合物的溶解曲线，它等于或大于含有等量立即可利用形式吗啡化合物的胶囊，片剂或液体提供如前所定义的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲线。
20.根据权利要求19的一种持续释放口服小丸组合物，其中该组合物在使用时与未包衣形式的吗啡化合物相比表现出24小时稳定状态吗啡化合物血浆浓度的较少波动和/或与现有技术中含有吗啡化合物的持续释放形式的胶囊或片剂相比表现出血浆浓度的较少昼间变化。
21.一种吗啡化合物的持续释放口服小丸组合物，它可在给药后一段时间内用于治疗疼痛相关性疾病，其中，在体内达到峰值血中浓度的时间(Tmax)是4.5小时或更长。
22.根据权利要求21的一种持续释放口服小丸组合物，其中Tmax是4.5至7.6小时。
23.根据权利要求22的一种持续释放口服小丸组合物，其中小丸组合物在使用时产生一种如前所定义的用于持续释放组合物的溶解曲线，它等于或大于含有等量立即可利用形式吗啡化合物的胶囊、片剂或液体提供如前所定义的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲线。
24.一种根据权利要求23的持续释放口服小丸组合物，其中该组合物在使用时，相对于未包衣形式的吗啡化合物而言表现出24小时稳定状态的吗啡化合物血浆浓度较少波动和/或相对于现有技术中含有吗啡化合物的持续释放形式的胶囊或片剂表现出较少的血浆浓度昼间变化。
25.一种对需要这种治疗的病人进行治疗疼痛相关性疾病的方法，该方法包括给病人使用一有效量的持续释放小丸药物组合物，包括一种含有至少一种具有至少1/30水溶解度的吗啡化合物的核心成份；和一种该核心的核心包衣成份，它在强酸性PH下部分溶解，其中的吗啡化合物在肠道中以一种相对恒定的速度释放持续一段时间以供吸收，使得吗啡的血中浓度在一段时间内保持在治疗范围内。
26.一种根据权利要求25的方法，其中的疼痛相关性疾病涉及到急性和慢性疼痛的治疗。
27.一种根据权利要求26的方法，其中的持续释放药物小丸组合物是以单位剂量形式提供的，并且在大约8到24小时的间隔给药。
28.一种用于在给药后一段时间内治疗疼痛相关性疾病的吗啡化合物的持续释放口服小丸组合物，其中，在体内，吗啡血中浓度处于稳定状态大于75％最大血中浓度的时间(T＞0.75Cmax)大约是9小时或更长。
29.一种持续释放药物小丸组合物，包括一种核心成份包括大约10-25％的吗啡化合物；大约65-89.9％重量比的核心心籽；和大约0.1％至10％重量比的一种粘合剂；和一种用于核心成份的核心包衣，它在强酸性PH下部分溶解，并且其中活性成份在肠道中以一种相对恒定的速度在一段时间释放以供吸收。
全文摘要
本发明公开了一种持续释放的药物组合物及其制备方法，该组合物包括一种含有吗啡化合物的核心成份和一种用于该核心的核心包衣，该核心包衣在强酸性pH下部分溶解，并且其中的吗啡化合物在肠道中以一种相对恒定的速度释放持续一段时间以供吸收，使得吗啡的血中浓度在一段时间内保持在治疗范围内。该组合物可用于治疗急慢性疼痛特别是疼痛相关性后期疾病如癌症和慢性背痛以及术后疼痛。
文档编号A61K9/30GK1468597SQ0212191
公开日2004年1月21日 申请日期2002年5月24日 优先权日1993年6月30日
发明者A·M·莫雷拉, M·C·费希尔, A M 莫雷拉, 费希尔 申请人:F.H.福尔丁有限公司