专利名称：制造可溶性剂型的制作方法
技术领域：
本发明特别涉及可溶性剂型的制造，但并非专门说明可溶性剂型的制造。可溶性剂型携带至少一个药理学上或生物学上的活性成份，用于对动物(诸如人类)进行治疗或预防性治疗。
常规的以固体形式摄取的药物可制造为压缩固体片剂或药丸，或含有颗粒的凝胶状胶囊。然而，一些病人在吞咽这种片剂或胶囊的时候有困难。而且，使动物(诸如狗和猫)吞咽常规剂型也非常困难。已经制造出了能在舌头上或口腔中快速溶解的剂型来解决这个问题。除了能够做到当需要药物通过胃肠系统输送入血流时使吞咽剂型较为容易以外，这种所谓的快速溶解剂型可以使药物或药品通过口腔的粘膜输送，这样就提供了例如口腔、舌或舌下输送。药品通过口腔粘膜的输送通常可以使药物快速输送，并且在药物需要输送到中枢神经系统时具有特别的优势，因为它可以使药物快速输送到脑中，并且避免或至少抑制了药物通过胃肠道输送到非目标器官中，在非目标器官中药品的存在可能具有不利的副作用。并且，药品通过口中富含血液的上皮细胞吸收，而非通过胃肠的化学敌对环境吸收，通常是有利的。
这种快速溶解剂型按照惯例是由溶解的食物或药理级别的凝胶形成，形成一含有所需活性成份的凝胶溶液。然后凝胶溶液被冻成固体，将水分转化为冰，并且非结合的冰在低压条件下被去除，使得冰晶体纯化。也有可能需要第二次干燥来去除强力附着在蛋白质分子上的紧密结合(吸收了)的水。此过程的结果是形成了在口中或舌上有规律溶解或分解的剂型。然而，此过程相对复杂，而且通常需要作为一批一批的过程来实施。而且，凝胶是自然产物，易受其质量和溶解性变化的影响，并且某种类型的凝胶无法被某类人群所接受，例如，常规动物凝胶无法被素食者接受，同时在宗教范畴内猪凝胶无法被犹太人和穆斯林接受。
另一种制造快速溶解剂型的方法在WO 90/06969中有说明。此技术包括使用用于生产棉花糖或糖絮状物的糖纺技术，并且需要结合一油状物质(诸如植物油)到糖溶液中，然后以常规方式进行熔纺。此技术需要使用可熔纺的糖，这在某些环境下是不利的。例如，在生产熔化的糖时采用的高温可能对任何活性成份(例如，将被结合到剂型中的药品)有负作用。
申请人的共同未决的国际申请No.WO 00/67694(其全部内容作为参考引用在此)说明了另一种形成快速溶解剂型的方法，该方法采用电流体动力学(EHD)处理，其中，凝胶或聚合物液体，例如聚合物溶液，从出口或喷嘴流出，暴露于高电场(由跨越几十厘米距离的千伏级电压产生)中，形成锥形的液体射流，该液体射流在飞行中干燥形成纤维，沉积在接地的表面形成表面积较大的三维结构的低密度纤维垫。此技术适用于WO 00/67694中所述的批量处理，并且可使用任何合适的生物上可接受的或亲和的聚合物，也就是说，该聚合物(1)适用于电流体动力学处理，这通常意味着聚合物可溶解于易受EHD处理影响的溶剂或溶剂混合物，诸如乙醇或近似的酒精，或者乙醇或近似酒精和水的混合物，并且(2)可在剂型所放置的环境中溶解或将分解，例如，在剂型用于口腔输送时聚合物应该可以溶解于水。
本发明的一个目标是采用电流体动力学(EHD)处理来进一步简化剂型的生产。
一方面，本发明提供一种方法，该方法利用人造生物亲和聚合物的电流体动力学处理来制造用于口或鼻输送活性成份的剂型。优选的是，在一实施例中，剂型为快速溶解的，也就是说剂型在10秒钟左右时间内溶解，或被放置在口腔中或鼻前端。
一种体现发明的方法也可用于制造剂型，这种剂型用于输送活性成份或输送进入耳道或眼睛角膜上的成份，或用作阴道或肛门栓剂，或用于输送一活性成份到伤口表面或医生、牙医或外科大夫制造的开口表面，此时需要输送聚合物进入血流而不产生负作用。
一方面，本发明提供一个制造快速溶解剂型的方法，该方法包括通过一液体供应管将由含有不溶解于聚合物的颗粒材料的生物亲和聚合物组成的液体供应到供应管的出口；在出口和与出口隔开的表面之间形成一电场，使得从出口流出的液体形成液体射流，该液体射流干燥后形成聚合物纤维，该聚合物纤维含有该颗粒材料的颗粒并且沉积在表面上，形成由含有该颗粒的纤维组成的片剂体。
一方面，本发明提供了一种制造剂型的方法，该方法包括以下步骤通过一液体供应管将含有生物亲和聚合物液体的液体供应到出口；在出口和与出口隔开的表面之间形成一电场，使得从出口流出的液体形成射流，该射流干燥后形成聚合物纤维，聚合物纤维沉积在表面上形成第一层纤维结构；在第一层纤维结构上沉积含有活性成份的材料，来在第一层纤维结构上形成含有活性成份材料区；然后形成生物亲和聚合物的第二层纤维结构，来将该活性成份区密封在由第一层和第二层纤维结构形成的纤维结构胶囊中。第一层和第二层纤维结构可用同样的方式形成并采用相同或不同的聚合物。
一方面，本发明提供了一种制造剂型的方法，该方法包括以下步骤通过一液体供应管将溶剂中含有生物亲和聚合物的液体供应到出口；在出口和与出口隔开的表面之间形成一电场，使得从出口流出的液体形成射流，该射流干燥后形成聚合物纤维，该聚合物纤维沉积在表面上形成一具有三维纤维结构的片剂体，该方法还包括在与液体供应管出口邻近的区域内阻止溶剂的蒸发，在那里形成射流的锥形和基本区域，用于形成聚合物纤维。在一个例子中，这可以通过控制液体供应出口区域的溶剂蒸气的局部压力来实现。
溶剂蒸气的局部压力可通过局部增加出口周围溶剂的蒸汽压力来控制。例如，这可以通过在出口周围放置含有溶剂的覆盖物或圈来实现。此溶剂可含有乙醇。在另一个例子中，可通过控制出口温度来控制蒸气压力，例如通过冷却出口来减少溶剂的蒸发。
一方面，本发明提供了一种制造剂型的方法，该方法包括以下步骤通过液体供应管将含有生物亲和聚合物的液体供应到出口；和在出口和与出口隔开的表面之间形成一电场，使得从出口流出的液体形成射流，该射流干燥后形成聚合物纤维，该聚合物纤维沉积在表面上，形成片剂体，该方法还包括在片剂体中结合一泡腾材料。
在上述每个方面中，生物亲和聚合物都应该在它将被放置的环境中溶解或者分解。至少在口腔应用中，这意味着聚合物应该是水溶性的。
在此使用的术语“生物接受聚合物”或“生物亲和聚合物”指的是当剂型以计划的方式被应用的时候，例如用于口腔的剂型被放置在口中时，对动物和人类没有明显不希望的负作用的聚合物。在剂型用于口或鼻时，适合的此类聚合物包括PVP(聚乙烯吡咯烷酮)和此聚合物的衍生物，例如结合了添加共聚体(诸如存在于BASF公司供应的Luviskol和Luvistec中的乙烯基乙酸盐或酯和乙烯基咪唑)的衍生物。
下面将通过例子并参考
本发明的实施例，其中图1示出了具有一喷嘴组件的处理设备的示意方框图；图2示出了一处理车间的概略端视图；图3沿图4的线III-III取的示出了图2所示的处理车间的视图，包括与喷嘴组件、溶剂和制剂容器的连接，并且为了清晰起见，省略了高压电源。
图4示出了图2所示的生产车间的喷嘴组件支撑框架的俯视平面图；图5示出了通过一适用于图2所示的生产车间的切割器的切割元件的非常概括的横剖面视图；图6示意性地示出了图1所示的处理设备的一个改进的部分；图7示出了具有喷嘴组件的另一个处理设备的示意性方框图；和图8示出了适用于鼻腔应用的剂型的示意性横剖面视图。
现在参考图1，一处理设备100包括一电流体动力学喷嘴组件1，该喷嘴组件1包括一液体供应管2，在此例中，该液体供应管2的形式是一具有液体供应出口2a的导电毛细管。提供一由液体供应管2支撑并围绕液体供应管2的容器，该容器以覆盖物或圈的形式存在并且可与一供应导管9连接，原因将在下面解释。
用于向液体供应管2供应生物亲和水溶性聚合物液体溶液的制剂容器7通过一供应导管6连接到泵5，该泵5自身又由一电绝缘供应管4通过一电绝缘连接器3连接到液体供应管2上。举个例子，泵5可能是蠕动泵。在制剂容器内的制剂可通过常规的搅拌装置(在图1中由一搅拌片70来示意性地表示)搅拌，例如，常规的搅拌装置可以是机械的或磁的搅拌器。当然，提供常规设备用来补充容器7和12并抑制溶剂蒸气从容器中逃逸也是很好的。
当提供覆盖物8时，供应管9通过连接器10连接到供应管11，供应管11自身与溶剂容器12连接，溶剂容器12被布置用来以一充分匹配溶剂从覆盖物8中蒸发的速率来将制剂溶剂供应到覆盖物8。例如，覆盖物8可容纳或包含一吸收材料(诸如毛毡)来保留溶剂。
导电液体供应管2连接到一高压电源30上，该高压电源30被布置用来提供千伏级电压。一般来说，由高压电源30供应的电压范围可从10千伏到30千伏。
处理设备100被(借助在图1中未示出的装置)支撑，这样喷嘴出口2a在导电支撑表面19上被隔开一段距离或间距S，该导电支撑表面19接地(大地)。象下文将要具体描述的那样，支撑表面19可以是一个可移动表面，诸如常规带驱动传送机(例如，假设有接地的导电通路，所述带可以是电的导体)的带，这样可以使沉积在表面19上的材料从沉积区域移走。
在使用图1所示的处理设备100时，一水溶性聚合物的生物亲和制剂被泵5抽到液体供应出口2a，并且高压电源30在出口2a和表面19之间形成一高压电场。聚合物具有这样的浓度和分子量，入在WO00/67694中讨论的，其全部内容在此处引作参考。以至于在出口2a形成的锥形液体和射流随着溶剂的蒸发而干燥，形成纤维，该纤维的直径为10微米级，并沉积在表面19上，增大形成一具有相对开放的三维结构的纤维垫或网，以至于纤维垫或网具有非常大的表面积。带19由带驱动马达(在图1中未示出)定时驱动，定时控制在表面19上形成的纤维网或垫的厚度。一般来说，带19的移动速度可为每分钟几米，当然，实际速度取决于理想的纤维垫厚度。
提供一环境控制单元31来控制形成纤维的环境，以便控制纤维的干燥。例如，环境控制单元31可控制环境中聚合物制剂溶剂的相对湿度、温度、气流和溶剂局部压力中的一个或多个参数，增加温度和气流就增加干燥速率，增加溶剂局部压力就减少干燥速率。支撑表面19也可为有孔的(例如具有多孔金属网的形式)，以使溶剂从纤维垫的每个面蒸发出去。
纤维干燥的程度与其在表面19沉积的程度一样，也可通过控制从出口2a出来到表面19的飞行时间来控制，由出口2a和表面19之间的间距S来调节。这可通过在一垂直可移动的支撑结构上装接设备来实现。
一个单独的温度控制单元32可被设置用来控制出口2a区域的局部温度。也可以控制放置喷嘴组件的环境来减少氧气量或清除氧气，从而最小化溶剂蒸发造成火灾的风险。
由于纤维垫或网从出口2a的位置被运走，它可能经过进一步的处理。这个进一步处理可能是在纤维垫或网上沉积更多的材料。这个进一步沉积可能由与图1所示的设备相似的设备实现，从而在纤维垫或网上沉积不同聚合物纤维，或者沉积由EHD或另一种处理产生的另一种材料的颗粒或微滴，该设备位于图1中所示的设备的下游。由任何这种进一步处理产生的纤维垫或网被供应到常规切割装置，将纤维垫或网分割为剂型，然后以常规方法装入盒中或者包装进泡沫塑料包装中，例如用一类似于比萨刀的切割器来将垫或网切割成条状，然后再切割成为剂型。
图2到4示出了剂型生产车间的一个例子的非常概括的示意图，该生产车间由与图1所示设备相似的设备构成。
图2示出了生产车间的端视图，而图3示出了生产车间的侧视图，它显示有到喷嘴组件1以及制剂和溶剂容器7和12的连接，并且省略了高压电源，图4示出了运输喷嘴组件组合的支撑框架或支架的俯视图。如图2到图4所示，支架包括一框架13，该框架13包括3条纵向平行等间隔的支撑杆15和多条(例子中显示了5条)横杆，每条杆的一端都装接在各自的连接块17上，该连接块17以可滑动的方式连接在相应的支撑杆15上，这样每个横杆16的位置可由支撑杆15的长度来调整。横杆16的位置调整可由手动实现，或者以常规方式由马达控制来实现。
每个纵向支撑杆15的每一端都通过一与连接块17相似的连接块17a(图3)连接到由连接部件17b固定的支撑柱14上，用来支撑生产车间所处环境中的平台或顶板26。连接块17a与连接块17一样，可使支撑杆15沿着柱14的长度方向移动，使得横杆16的高度可以调整，从而调整在其上运输的喷嘴组件1。此外，此调整可由手动控制，也可由马达控制。
每个横杆16支撑一排喷嘴组件1。如图2所示，每排包括五个喷嘴组件，但是，喷嘴组件的数量可多可少。
每个喷嘴组件1的结构在图1中显示。如图2所示，一个喷嘴组件排中每个喷嘴组件共享一个制剂容器7、溶剂容器12、泵5和高压电源30。因此，一个喷嘴组件排的连接元件3由各自的供应导管4a至4e连接到相应的五个导管蠕动泵5，借此每个供应导管4a至4e与从制剂容器7(图2)出来的相应的供应导管6a至6e连通。每个喷嘴组件的连接元件10通过相应的供应导管11a至11e连接到溶剂容器12，这使得溶剂可被供应到相应的覆盖物8。喷嘴组件1的毛细管2通过连接线离开或穿过横杆16而连接到高压电源30，该连接线在图2中未示出。如图2所示，喷嘴组件排的末端可由连接到高压电源30的导电屏蔽罩24包围，来减少纤维垫在表面19的边缘出现拖尾的可能性。在另一种可能的例子中，屏蔽罩可以是绝缘的，这样由于屏蔽罩的绝缘特性使得任何落在屏蔽罩上的纤维、离子或微滴都不会放电，但是会产生其自身的排斥电场。
每个由横杆16支撑的喷嘴组件排将具有与图2所示结构相同的结构。在所有的喷嘴组件排供应相同的制剂时，它们可都连接到同一个制剂和溶剂容器、泵和高压电源。然而，通常将使用不同的喷嘴组件排供应不同材料到表面19，并且这样一来每个喷嘴排将与不同的制剂容器、溶剂容器、泵和高压电源相联系。这也使得不同的喷嘴组件排连接到极性相反的高压电源上。同样，虽然未示出，不同的喷嘴组件排也可放置在不同的高度上或具有不同的间距S。
如图2和图3所示，支架或框架13被支撑在传送带组件上，所以一拖着环状带19的圆滚轮20提供了表面19，表面19与喷嘴出口2a中间有一间距S。环状带19接地，并且每个滚轮20是一个驱动滚轮，如图2所示，该驱动滚轮通过一带驱动装置40连接到驱动马达41。如图3所示，位于喷嘴组件下方的切割装置将最终的纤维垫或网切成所需尺寸的剂型。然后这些剂型以已知的方式通过料斗50被供应到更远的传送带组件60上，该传送带组件60携带可剥开的泡沫塑料包装元件61，这样以常规方式填充每个泡沫塑料包装元件来制造剂型包装，该剂型包装允许用户通过剥开单个泡的覆盖层来取出单个剂型。在另一个可能的例子中，从料斗50出来的剂型可被分发到丸剂或片剂的瓶中。
可采用任何合适的切割装置类型，如在WO 00/67694中所说明的那样。
下面将要说明几个体现本发明的方法，这些方法用于利用图1所示的喷嘴组件制造快速溶解剂型。
在第一个例子中，采用Luvitec VI55(一种乙烯吡咯烷酮乙烯咪唑共聚物)作为水溶性生物亲和聚合物。此聚合物溶解于乙醇，其浓度是在4克聚合物固体粉末溶解于10毫升溶剂中，在此例中溶剂为乙醇。图1所示的液体供应管2是一内部直径(在此例中是去除了带容器的皮下注射器针头)为1毫米的金属喷嘴，并且泵5被设置为提供每小时20毫升的流速。喷嘴出口2a与接收表面19之间的间距S为20厘米，在此例中接收表面19为一接地金属板。高压电源30被设置为提供+20千伏(KV)电压。环境被控制在湿度为45％，温度为23摄氏度。
从出口2a流出的制剂形成一锥形和射流，射流在向表面19的飞行过程中干燥产生带电纤维，该纤维沉积在表面19上形成三维纤维垫或网。由10毫升聚合物制剂喷雾以每小时20毫升流速连续喷半小时产生的纤维垫，其直径约为10厘米，厚度约为3毫米。随着纤维连续沉积，在表面19上形成的纤维垫的宽度增加，因为已经沉积的纤维将新沉积的纤维与表面19隔开，这样使得沉积在表面上的带电纤维更容易地被吸引到暴露有表面19的垫子边缘。
重复以上实验，改变喷嘴出口2a和表面19之间的间距S，因而改变从出口2a到表面19的飞行时间，并且也改变了从出口2a流出的液体所处的环境温度T。
结果，发现减小出口2a和表面19之间的间距S(因此减少了飞行时间)导致纤维垫更致密，更不易碎以及更不易溶解于水，然而当出口2a和表面19之间的间距增加时，所得到的纤维垫不致密，因此更易溶解，但也更易碎并且容易以任意间距分层，层分离的频率取决于纤维沉积时的干燥程度。
这些现象的原因被认为是这样的，减少飞行时间使得纤维有更少的机会干燥，以至于纤维更柔软并更快地失去其电荷，因为尚未蒸发的溶剂比固体纤维更易导电；而增加飞行时间使得纤维有更多时间干燥，以至于它们更坚硬，并且在表面19上保持电荷的时间更长，这样就得到了更不致密的纤维垫。
改变环境温度也会影响沉积纤维的干燥程度，对于给定的间距S，干燥程度随着温度的增加而增加。
作为这些实验的结果，其结论是，为了制造具有相似密度的纤维垫，出口2a和表面19之间的间距需要为温度每摄氏度的变化而改变1到2厘米，温度增加时间距减小，并且温度降低时间距增加。
在上述实验中，所得到的纤维直径为10微米级别，在某一特定样本中，纤维具有相对的单分散性，所以所有纤维都有效地具有相同的直径。这就导致了对于一给定的聚合物质量，具有较大表面积，使所得到的纤维垫比本体聚合物有更显著的溶解性。
也在改变液体供应管2或喷嘴内部直径的条件下进行了实验。然而，发现纤维直径与此变量无关，并且也可使用具有超过范围1到2毫米的不同直径的液体供应管，而不会影响纤维的直径，只要喷嘴直径不那么小以至于限制了制剂供应，也不那么大以至于重量超过维持液体供应管2中连续液体柱的表面张力。
如从以上实验中所了解到的，需要一个相对较高的聚合物浓度来保证得到更大浓度的纤维制剂，该更大浓度的纤维制剂用于小分子量而不是相同聚合物的大分子量版本。然而，这种高浓缩制剂也能出现问题，因为制剂倾向于在出口2a处太快地干燥，在大的钟乳石形状的液滴周围形成了一外壳。此外壳的形成能够阻止纤维形成所需的液体锥形及其射流的形成，或者可能破坏已经形成的锥体，从而破坏纤维形成。如果形成了这种外壳，那么在外壳破裂之前将不会出现喷雾以及纤维形成，这就导致了纤维形成间断，并且在出口处有半干的聚合物液滴。这种液滴也具有增加体积的倾向，并且偶尔落在已经形成的纤维垫上，从而损坏产品。
发现可以通过增加流速或稀释制剂而补偿这种过早的干燥。然而，增加流速或者稀释制剂导致更湿的纤维形成，如上文所述，这种更湿的纤维制造的纤维垫比以前致密、不易碎并且溶解性差。采用更大分子量的同样的聚合物需要更低的聚合物浓度来制造纤维，因此不易过早干燥。然而，大分子量聚合物倾向于更不易溶解，并且这样将导致剂型的溶解变慢。
然而，本发明者已经发现上面提到的形成大的钟乳石形状液滴的问题可得到控制，通过控制出口2a区域中制剂溶剂的局部压力来抑制锥体形成区域的溶剂蒸发。本发明者已经发现最方便的控制溶剂局部压力的方法是将溶剂放置在邻近出口2a且稍高于出口2a之处，如上文关于图1的部分所说明的，这可以通过在邻近出口2a的液体供应管2上放置以覆盖物或圈8形式存在的溶剂容器来实现。
在此例中，溶剂覆盖物8是由吸收材料(诸如毛毡或棉绒)制成，该吸收材料被放置在出口2a上方1到2毫米处并被溶剂浸湿，在此例中溶剂为乙醇。更多溶剂从溶剂容器12通过供应导管11以设定的流速被供应到圈或覆盖物8，随着溶剂的蒸发来补充溶剂。如果需要，构成覆盖物8的吸收材料可套在一绝缘材料网状罩中。
可通过利用温度控制单元32对构成圈或覆盖物8的吸收材料加热或冷却来调节溶剂的局部压力或其蒸发速率，例如，该温度控制单元可以是可控制的吹风机，它向覆盖物8吹冷空气或热空气。
因此，通过设置覆盖物8并从容器12供应溶剂到覆盖物8来局部地增加锥体形成区域内的溶剂的局部压力，从而避免这种外壳的形成。这种溶剂局部压力的增加抑制溶剂蒸发，并使带有高浓度聚合物制剂的可靠的纤维得以形成。这方便了小分子量聚合物(在制剂中需要高聚合物浓度来产生纤维)的使用，这一点特别有利，因为小分子量聚合物纤维比大分子量聚合物纤维倾向于更快速分解。
如上文所说明，在出口2a处制剂过早干燥的问题可以通过控制在出口2a的制剂溶剂的局部压力来避免。也可采用其它的在锥形区域抑制溶剂蒸发的方法，例如可采用局部温度控制来降低出口处的温度，从而减少蒸发。
已经用其它聚合物重复了上述实验。尤其是，除了Luvitec以外，还采用了PVP(聚乙烯吡咯烷酮)和其它PVP衍生物，诸如LuviskolVA55E(由德国路德维系港67056BASF制造的乙烯吡咯烷酮/乙烯基醋酸盐共聚物)。因此，在另一个例子中，采用一种浓度为10毫升乙醇中5克聚合物的Luviskol VA55E制剂作为制剂，并且在与上文给出的用于Luvitec制剂相同的处理条件下生产具有更粗纤维的纤维垫，该纤维与采用Luvitec制剂生产的纤维相比，它更坚固但是更不易碎且不易溶解。
利用聚合物制剂进行了更多实验，该聚合物制剂含有上述Luviskol和Luvitec制剂的结合物。结合两种制剂导致了纤维垫的性质介于单独利用Luvitec形成的纤维垫和单独利用Luviskol形成的纤维垫的性质之间。增加制剂中Luvitec的量会增加合成纤维的溶解性和易碎性，而增加Luviskol的量会减少合成纤维垫的溶解性和易碎性。采用Luviskol与Luvitec的混合比为1∶1而得到的纤维垫具有好的溶解性，并且不太易碎(可使纤维垫太脆弱，以至于难以处理)。
已经采用了相似的处理条件，并利用PVP作为水溶性的生物亲和聚合物来生产纤维垫。例如，采用了一个PVP浓度，即分子量为40,000的6克PVP在10毫升乙醇中，或者对于分子量为360,000的PVP，采用的浓度是10毫升乙醇中有1.5克PVP。然而，采用PVP生产出的纤维垫比采用Luviskol或Luvitec生产的纤维垫倾向于具有较差的可溶性，因为采用分子量为40,000的PVP生产的纤维垫更象外壳、易碎且更不易溶解，而采用分子量为360,000的PVP生产的纤维垫比采用分子量为40,000的PVP生产的纤维垫稀疏，但还是比采用Luviskol或Luvitec生产的纤维垫更不易溶解。
然而，本发明者已经发现合成的纤维垫或网的特性可得到改善，所以纤维垫更不致密且更易溶解，通过在聚合物制剂中加入不溶于聚合物制剂的颗粒材料悬浮物。颗粒的加入由于可能增加惯性而提供更大的高度或距离S(以及较长的干燥时间)，并且通过减少溶剂在制剂中的比例和使沉积表面的纤维变松而减少所需的干燥时间，这就在表面上提供了更大程度的干燥。
颗粒材料可由任何一个或多个不同类型材料构成，唯一的限制是颗粒材料是生物亲和的，并且几乎不溶解于和悬浮于聚合物制剂。
颗粒材料类型的例子惰性材料(也就是说，当剂型以计划的方式使用时，对使用者没有显著的生物、化学或生理影响的材料)，诸如白垩或高岭土颗粒或者不溶解于聚合物制剂的另一种生物亲和聚合物颗粒；在剂型用于口腔输送之处，调味料，诸如甜味剂，人工合成的和天然的都可以(诸如单糖和多糖)，和/或唾液刺激物，和/或泡腾颗粒，泡腾颗粒就是在口中泡腾，但在聚合物制剂中不泡腾的颗粒；活性成份颗粒。所有这些类型的颗粒可以是固体、空心或多孔的。制剂中的悬浮中空颗粒被用来产生纤维，所以中空颗粒加入纤维或者在纤维飞行时或沉积后在纤维上沉积中空颗粒将增加片剂的可溶性，并且颗粒自身将比固体颗粒更易溶解或分解。可采用的其它类型的颗粒包括微型胶囊(例如，由不溶于聚合物制剂的另一种生物亲和聚合物构成)；惰性(即含有空气、气体或惰性液体)或者含有固体、粒状、液体或凝胶状的活性成份；活性成份溶解于或分散于其中的聚合物颗粒；覆盖有包衣材料的活性成份颗粒，其不溶解于聚合物制剂(诸如另一种生物亲和聚合物)。可使用这些类型颗粒中的任一种或多种颗粒，并且在颗粒中加入活性成份时，可使用一种或多种不同的活性成份，这取决于剂型所需的性质。颗粒的大小可以相同(单分散的)，也可以在一个尺寸范围之内，一般为圆形，直径小于1毫米，通常直径范围在亚微米级到100微米之间。颗粒并不一定是球形，例如，也可以是椭球、粒状、片状或杆状。
意外地，本发明者已经发现了颗粒尺寸无须比纤维小。已经用大小或大小分布在亚微米级到大于100微米的颗粒(大尺寸颗粒倾向于为小尺寸颗粒聚集而成)得到了近似效应。悬浮颗粒被捕获在合成纤维中，所以即使它们的直径比纤维直径大许多倍，颗粒还是有一层聚合物包衣。
颗粒尺寸(颗粒或颗粒块)对合成的产品有影响。具有更大的颗粒或块的纤维垫倾向于更松散/更硬/更易碎。
制剂中颗粒的实际浓度可以改变，例如，在颗粒材料被提供用来改善纤维垫或网的性质时，从每毫升聚合物制剂0.1克到1.0克，并且在颗粒材料包含活性成份时，颗粒材料可以构成最终产品剂型重量的80％以上，取决于所需的活性成份的剂量。
在一个实验中，每10毫升乙醇中含有5克分子量为40,000的PVP和1克分子量为360,000的PVP的聚合物制剂通过在每10毫升聚合物制剂中添加2克冰糖形式的颗粒材料而得以改进。此改进后的制剂通过液体管2(内部直径为1毫米)以每小时20毫升的流速供应。环境温度还是23摄氏度，间距S为30厘米，高压电源30提供的电压还是+20千伏，并且喷雾或纤维生产持续20分钟。结果，形成的纤维垫约为16厘米乘19厘米的椭圆区域，厚度为2.3毫米，并且密度为每立方厘米0.145克。纤维是白色的，并且纤维垫具有不脆、不易碎的性质。直径15毫米、质量63毫克的圆形药丸从纤维垫上被切割或冲压下来。这些药丸放入18摄氏度的自来水中10秒以后会充分溶解。
更多的实验利用同一制剂和同一处理条件来进行，所不同的是间距S被缩短至20厘米，所以纤维的干燥时间变短。在此例中，合成的纤维垫由10厘米乘11厘米的椭圆形白色纤维组成，该椭圆形白色纤维的中央有一3厘米乘4厘米左右的透明区域。透明区域具有塑料的性质，并且密度约为每立方厘米1克，这说明它是非晶质固体。周围区域的厚度为1.5毫米，密度为每立方厘米0.39克，并且非常易碎。从此纤维垫上切割下来的直径15毫米、质量111毫克的圆形药丸在18摄氏度的自来水中需要40秒钟才能充分溶解。
通过比较两组结果可以看出，间距S的改变显著影响纤维垫的性质。然而，虽然当间距S缩短时所得到的纤维垫的外观不甚理想，并且合成的产品由于其周围区域的易碎性而更难以处理，从此纤维垫产生的圆形药丸仍能相对快速且充分地溶解于自来水中。
如上所述，纤维的飞行时间影响合成的纤维垫的密度，并且在间距S缩短至20厘米的情况下，纤维垫上的透明区域直接位于出口2a之下，所以透明区域产生的原因是在此区域中纤维的飞行时间比周围区域要短。的确，在此例中，透明区域中的纤维非常潮湿以至于它们完全地结合在一起。如上所述，在采用20厘米间距S时，可以通过增加环境温度来避免此透明区域的形成。
更多的实验使用一种聚合物制剂来实行，该聚合物制剂在10毫升乙醇中含有2克分子量为40,000的PVP和1克分子量为360,000的PVP，在聚合物制剂中改变悬浮物中冰糖的量。在这些例子中，采用内部直径为1毫米的盖有迭尔林的金属喷嘴形式的液体供应管，由高压电源30提供的电压为+20千伏，表面19为一接地金属表面，间距S为26厘米，环境温度为22摄氏度，相对湿度为24％，并且纤维形成持续了20分钟。
在第一个实验中，无颗粒材料悬浮于聚合物制剂。在此例中，合成的纤维垫具有13厘米乘16厘米左右的椭圆形区域，其厚度为1毫米，密度为每立方厘米0.212克，该纤维垫由致密的白色纤维构成。从此纤维垫上切割下来的圆形药丸直径为15毫米，质量约为4毫克。发现这些药丸非常易碎，并且在18摄氏度水中的溶解性非常好。
在第二个实验中，给上述聚合物制剂中每10毫升添加1克冰糖，用来产生颗粒悬浮物。所得到的纤维垫具有15厘米乘17厘米左右的椭圆形区域，其厚度为1.2毫米，密度为每立方厘米0.177克，该纤维垫由致密的白色纤维构成。通过补偿颗粒材料的质量，即将纤维垫的质量减少四分之一来评估每立方厘米0.132克左右的纤维密度。从纤维垫上仍旧切割下来直径15毫米、质量40毫克的药丸。这些药丸与不添加冰糖产生的药丸相比不易碎，但是仍然具有非常好的溶解性。
在第三个实验中，通过在上述聚合物制剂中每10毫升添加5克冰糖来对上述制剂进行改进，再次产生了颗粒悬浮物。在此例中，所得到的纤维垫具有21厘米乘24厘米左右的椭圆形区域，纤维垫厚度为2.2毫米，密度为每立方厘米0.96克，并且纤维垫再次由致密的白色纤维构成。通过补偿冰糖的质量，即将纤维垫的质量减少八分之五，来评估每立方厘米0.036左右的纤维密度。从纤维垫上再次切割下来直径15毫米、质量约为40毫克的药丸。虽然这些药丸稍微脆一些(这可通过稍微缩短间距S来补偿)，但它们比较不易碎，并且仍然具有非常好的溶解性。
虽然三个实验中的每一个实验生产的药丸在自来水中具有相似的溶解性，需要注意的是，密度小的药丸漂浮得越好，这样一来，在任何时间暴露在自来水中的纤维越少。考虑到这一点，密度小的药丸应该在口中溶解得更快，即加入了冰糖的药丸应该比没加入冰糖的药丸溶解得更快。
已经使用上述三种制剂进行了更多实验，但是纤维产生的持续喷射时间加长(例如，达到一小时)，这样产生更厚的纤维垫，并且因此造成药丸更厚。在这些例子中，无添加的药丸(即不含冰糖的药丸)与含有冰糖的药丸相比，显示出较差的溶解性。
通过允许悬浮物沉淀，然后在与上文所述相同的条件下喷射剩余的聚合物制剂(含有无论哪一种溶解的冰糖)，证实了一个事实，即冰糖的影响原因不在于溶解于制剂的微量冰糖的存在。所得到的纤维垫与使用不含任何冰糖的制剂得到的纤维垫类似。
更多实验采用不同的水溶性生物亲和聚合物来进行。在一个实验中，生产出两种聚合物制剂(一种制剂含有分子量为49,000的聚合物PVA，另一种制剂含有分子量为130,000的聚合物PVA)，每种聚合物制剂在10毫升溶剂中含有1克聚合物，该溶剂为水和乙醇1∶1的混合物。每种制剂生产出两批，并且在每10毫升聚合物制剂中含有3克多糖颗粒，该多糖颗粒悬浮在每种制剂的其中一批中。处理条件如下含有分子量为49,000的PVA的制剂流速为每小时10毫升间距S为16厘米施加的电压为+30千伏含有分子量为130,000的PVA的制剂流速为每小时10毫升间距S为16厘米施加的电压为+20千伏如上所述PVP制剂的例子，无添加的制剂(即不含有多糖悬浮物的制剂)生产出具有中央透明区域的纤维垫，而添加的制剂(即含有多糖悬浮物的制剂)生产出具有相似区域但更厚(从小于1毫米到1至2毫米之间)的纤维垫，这表示采用添加的制剂生产的纤维垫不太致密。从采用添加的制剂得到的纤维垫也更坚固，并且更容易处理，因此更易从表面19上分离出来。
更多的实验采用分子量为65,000的聚合物聚已酸丙酯来进行，该聚合物的浓度为每毫升丙酮中含有0.2克聚合物，并且在制剂中有冰糖悬浮物，其密度为每10毫升制剂含有3克冰糖。虽然冰糖颗粒倾向于在颗粒通过其进入纤维的液体供应管中沉淀(由于制剂的低密度和低粘性)，而确实通过液体供应管进入纤维的颗粒看起来使产品较为稀疏。
通过加入直径35微米的颗粒材料玻璃珠来提供浓度为10毫升乙醇中含有3克玻璃珠加上5克分子量为40,000的PVP40K和0.1克分子量为360,000的PVP360K的制剂，并且通过加入2微米PTFE(聚四氟乙烯)球的颗粒来提供浓度为10毫升聚合物制剂中悬浮有2克单分散性的2微米PTFE球的制剂，该聚合物制剂的浓度为每10毫升乙醇中含有5克PVP40K和0.1克PVP360K。当然，这种珠一般不用于可吸收的片剂中。反之，这些实验用来显示因为采用化学惰性玻璃或者PTFE珠作为颗粒所得到的结果相似，所以颗粒的作用并不是化学效应，因此采用任何一种不溶解于或不显著溶解于聚合物制剂(或与聚合物制剂不发生反应)的颗粒应观察到相似的效果。
颗粒的介入看起来增加了纤维的硬度，因此减小了所得到的纤维垫的密度。增加颗粒浓度将增加纤维的脆性和易碎性，并且相应地，可利用颗粒浓度来控制合成的纤维垫的脆性或易碎性。
在上面的例子中，可加入聚合物制剂的悬浮物中的最大的颗粒浓度取决于聚合物，并且本发明者已经发现在小纤维(纤维的长度较短)制剂出现之前，可悬浮在聚合物制剂中的颗粒材料的量可通过采用更大分子量的同一聚合物而增加，悬浮颗粒的构造效应大于补偿减小的聚合物溶解性。因此，例如，一种聚合物制剂，其浓度为在10毫升乙醇中含有2克分子量为40,000的PVP和分子量为360,000的PVP，该聚合物制剂可支持6克颗粒材料悬浮在其中，并仍可以生产能在水中快速分散的坚固的药丸。
在制剂容器有机械或磁的搅拌器或搅拌机之处，可利用搅拌器来保持悬浮状态。然而，在颗粒密度较高之处，颗粒将沉淀在供应管4中，造成不均匀的混合。可通过采用直径较小的管材使制剂沿着管快速移动，也可通过修整管子使管内的混合更容易一些来减少沉淀的可能性，例如通过让管子弯曲或呈锯齿形来保证顶层和底层的制剂在每个弯角混合。可采用其它搅拌悬浮物来避免颗粒材料沉淀的方法，比如说超声。
从上述实验中可以看出，聚合物制剂中悬浮颗粒的存在极大地减少了所得到的纤维垫的密度，并且同时往往改善其物理特性(在水中的溶解性和操作时的坚固性)。在聚合物制剂中加入悬浮颗粒可用来与控制上述溶剂的局部压力相结合，来控制合成的纤维垫或网的特性。
进一步增加颗粒浓度可能导致在纤维到达表面19以前就分解为小纤维(长度较短的纤维)。在专门生产小纤维时可采用此方法。例如，可采用此方法使图2至4所示的喷嘴排之一生产小纤维(可含有活性成份)，用于结合到邻近喷嘴组件排生产的纤维之中。
如上文所述，含有颗粒材料(诸如活性成份)的小纤维可由一个或多个上文讨论的喷嘴组件生产。另外，通过控制制剂中聚合物的浓度，使得粘性不足以抑制EHD处理过程中产生的射流扰动，并且射流分解成由被聚合物包裹的活性成份颗粒组成的微滴，这样采用一个或多个喷嘴组件来生产聚合物包裹的颗粒，该颗粒沉积在由其它喷嘴组件形成的纤维垫上。
聚合物包衣可具有一个或多个功能，这取决于聚合物的性质以及剂型的计划使用情况。例如，在剂型用于口腔输送之处，聚合物包衣可以是诸如乙基纤维素的聚合物，该聚合物基本上不在口腔中溶解，这样就提供了一个自然屏障来避免使用者尝到实际的味道很糟的活性成份。另外，聚合物包衣可使控制的或目标定位的活性成份输送得以进行，例如，聚合物包衣可以仅在口中缓慢溶解(它甚至可与纤维垫用同种聚合物，只要足够厚，这样它可以花相对较长的时间来溶解并释放活性成份)或者可保持完整，直到被包裹的颗粒到达胃肠道内较深的部位，在那里聚合物可在酶或化学分解的作用下溶解或降解。例如，乙基纤维素会在胃的酸性环境下溶解。
在上述任一例子中，从纤维垫制造出来的药丸在水中的分散性和溶解性可通过在聚合物制剂中加入生物亲和(例如柠檬酸和碳酸氢钠的混合物)的泡腾剂而得到促进，该泡腾剂在接触水时放出气体，但在基于乙醇的聚合物制剂中不会放出气体。这种气体的放出可搅动药丸周围的水，加快纤维基片的分散速度，并且其效果对病人来说也更令人满意。采用电流体动力学处理生产溶解药丸的一个突出的优点是泡腾剂可加入到药丸中。相反，用于生产快速溶解药丸的常规的方法一般需要利用水作为制剂或生产过程的一部分，这样就无法加入泡腾剂，因为水是泡腾反应的催化剂。
如上文所提到的，采用上述方法生产的快速分解剂型通常结合活性成份，即对药丸的消费者有治疗效应或者其它理想效应的生物亲和成份。例如，活性成份可以是用于防止或治疗疾病或缓解症状的生物活性化学个体，诸如药品、药物、食品添加剂、生物材料(诸如DNA、DNA片断、蛋白质)等等。
如上所述，活性成份可悬浮(可能被包裹或密封)在聚合物制剂中。可采用如下所说明的其它或另外的用来结合一种或多种活性成份的技术。
在活性成份可溶解于聚合物制剂之处，活性成份可充分溶解在聚合物制剂中。虽然活性成份在聚合物制剂中的溶解比较方便，并且可以相对容易地控制活性成份在所得到的剂型中的密度，活性成份的化学性质能够影响制剂的EHD处理(即制剂产生纤维的能力)，还会影响合成的纤维垫或产品的特性。例如，以每毫升0.2克的量将阿司匹林、扑热息痛或布洛芬钠盐加入到上述PVP制剂中可显著增加制剂的粘性。的确，这种扑热息痛或布洛芬的浓度几乎完全破坏了纤维生产。这种在聚合物制剂内阿司匹林的浓度允许生产合适的纤维，但是所得到的纤维垫与无活性成份的纤维垫相比更致密且不易溶解，并且需要更长的时间干燥。而且，由于活性成份的吸水性，纤维垫将从空气中吸收湿气，使得产品更加柔韧且不易溶解。
虽然不是所有的溶解于聚合物制剂的活性成份都具有这种有害效应，寻找一种方法来将这些药物(诸如这些普遍的合法出售的药物)作为活性成份添加入制剂还是很重要的。
在需要控制的或相对较慢的释放速度时，这种类型的活性成份可被包裹或密封，如上所述。本发明者已经发现了另一种将这种可溶解的活性成份加入快速溶解药丸的方法，即在纤维垫正在形成的时候喷射含有活性成份的材料在纤维垫上。例如，它的实现可通过使用一些图2至4所示的喷嘴组件排来生产形成纤维垫的纤维，而另一些喷嘴组件排来生产含有活性成份的微滴。
用于生产含有活性成份的微滴的制剂可以是较低浓度的同种聚合物制剂，即制剂中聚合物的量非常低以至于无法产生纤维，而只能形成液滴，这些液滴被喷嘴组件排直接喷洒在正在生产的纤维垫上。生产含有微滴的活性成份的喷嘴组件排可具有极性相同或相反的高压电源30。如果可能，这种微滴喷洒喷嘴组件应该在纤维喷射设备之间均匀分布，在纤维垫或网形成的过程中产生均匀分布的微滴。
填充具有相反极性的含有活性成份的微滴使得合成的纤维垫更致密且不易碎。
另一种可能性是通过将产生微滴的喷嘴组件直接对着产生纤维的喷嘴组件，含有活性成份的微滴将被喷洒在处于飞行过程中的纤维上。确实，来自于产生微滴的喷嘴组件的喷雾可与产生纤维的喷嘴组件正在生产的带有电荷的纤维产生感应。例如，产生微滴的喷嘴位于沉积表面上26厘米、距离产生纤维的喷嘴4厘米，且比产生纤维的喷嘴低1厘米。在此例中，产生微滴的喷嘴接地，而在产生纤维的喷嘴上施加+20千伏电压。纤维制剂由聚合物制剂中的冰糖悬浮物组成，其浓度为每10毫升聚合物制剂中含2克冰糖，且聚合物制剂的浓度为每10毫升乙醇中含有5克PVP40K和0.1克PV2360K，而微滴制剂含有1克布洛芬、1毫升乙醇和4毫升玉米油。在EHD处理过程中，由产生微滴的喷嘴产生的微滴主要吸附在纤维上，并薄薄地被纤维包裹。飞行中的微滴喷雾的优点是在所得到的纤维垫中产生更均匀分布的微滴，但是缺点是造成至少部分纤维放电，这个缺点削弱了微滴停留在接地表面19上的能力。然而，本发明者已经发现可以控制微滴的这种放电，其实现是通过保证用于产生微滴的制剂比用于生产纤维的制剂有更大的阻性(这样它可保持更少的电荷)，并且通过控制各自的流速和电压。另一种控制飞行中纤维不良放电的方法是保证微滴在纤维上维持离散个体的状态。通常，总的微滴电荷是纤维电荷的十分之一左右。微滴也可通过放电电极来放电，例如，如US-A-4962885中所说明的那样。在这种微滴制剂中补充活性成份的优点在于活性成份不会影响纤维形成。
用于产生含有活性成份的微滴制剂无需含有与用于产生纤维的制剂相同的聚合物，并且由于与活性成份亲和而被选择。微滴可以是凝胶或者液体，并且当纤维沉积在纤维垫上时还有些粘。
其它不同于电流体动力学处理的技术可用于喷洒活性成份到正在生产的纤维上，或已经生产出来的纤维垫上，例如可采用常规的液滴或气雾剂生产处理，或静电处理。
如上所述，在活性成份不溶解于正在生产纤维的聚合物制剂时，活性成份可以作为颗粒悬浮物加入聚合物制剂中。悬浮在聚合物制剂中的颗粒的量可通过使用更大分子量聚合物来增加，而聚合物溶解性的下降超过由悬浮颗粒的结构效应所能够补偿。因为大分子量聚合物与分子量较低的同种聚合物相比，需要更低的浓度来产生纤维，它的优点是增加了所得到的纤维垫中活性成份对聚合物的比值，从而提供了具有高浓度活性成份的剂型的生产。
一种活性成份，无论其是否溶解于产生纤维的聚合物制剂，它都要经过预处理来被密封或包裹在一种不同的辅助材料中，这种辅助材料与形成纤维的聚合物制剂不混合，采用电流体动力学处理生产固态微滴或生产含有活性成份的小纤维(如上所述，在聚合物制剂中的颗粒材料的浓度足以造成所得到的纤维断裂为小纤维时)。辅助材料可以是聚合物，或者在其它可能性中可以是基于脂质的材料或蜡。这种被密封的活性成份颗粒可预先制造出来并混合进入纤维制剂来形成悬浮物，或在现场制造，这可通过在制剂容器7上方安装用于形成含有活性成份的固体微滴或小纤维的喷嘴组件来实现，这样微滴或小纤维被直接喷洒到制剂容器7中，并在制剂容器7之内设置搅拌器或其它搅动装置来保证被密封或被包裹的活性成份均匀分布，或者可以通过在纤维和/或纤维垫形成过程中喷洒微滴或小纤维到纤维和/或纤维垫上来实现。
将活性成份密封或包裹在辅助材料中(例如第二个聚合物中)除了抑制活性成份对纤维制剂或合成的纤维垫的任何有害效应以外，还有别的优点。因此，例如选择用于形成密封活性成份的微滴或小纤维的辅助的聚合物可以是不溶于水或轻微溶于水的生物亲和聚合物，但是当受到化学或酶作用时能溶解、分解或降解，例如，在胃或胃肠道的其它部分中。不溶解于PH值为中性环境的口中但溶解于胃中的酸性环境的一个聚合物的例子是乙基纤维素，并且发明者已经利用制剂生产出了含有阿司匹林的乙基纤维素微滴，每毫升该制剂含有0.2克阿司匹林，该制剂为每毫升乙醇溶液含0.15克乙基纤维素(在标准溶液中为5-15cps)。
比被密封更好的方法是将活性成份溶解于或悬浮于辅助材料中，诸如不溶解于口腔环境的聚合物。当活性成份被悬浮时，辅助材料一般会采用与上述用于结合颗粒物质的纤维生产相似的方式完全包围或密封大部分颗粒。然而，当活性成份溶解于辅助材料中时，活性成份和辅助材料以这样一种方式形成密集的颗粒，以至于水只能缓慢渗透活性成份—辅助材料基体，因而也只能缓慢地溶解活性成份。已经通过由彩色的食用色素替代活性成份证明了溶解的活性物质从微滴或小纤维中缓慢释放，该微滴或小纤维不溶解于PH为中性的水中。
在此例中，当微滴悬浮于PH为中性的水中时，20分钟以后释放了大约一半的色素。可以通过采用更大的聚合物浓度来实现更缓慢的色素释放，所以在避免形成纤维时(可能通过结合化学上惰性颗粒来使纤维断裂为小纤维)，微滴中的聚合物有更大的比例。另一种在此情况下可能避免纤维形成的方法是采用更小分子量(更小的粘性)的乙基纤维素，该乙基纤维素在水中具有相似的溶解度，但是在它产生纤维之前，可在微滴制剂中以更高的浓度使用。
在剂型用于口腔输送时，结合或者密封活性成份到在口腔环境中不溶解或降解或分解的聚合物微滴或小纤维中还有一个优点，因为在口中不释放活性成份，或仅释放极少量活性成份，活性成份的味道就可以被掩盖或者至少被减轻。因此，此聚合物包衣或封装可起物理味道屏障的作用，用来阻止消费者尝到味道，或减轻到消费者能够接受活性成份味道的程度，这在具有不良味道的药品(诸如布洛芬)的情况下特别有利。
为了举例说明此效果，含有被乙基纤维素包裹的布洛芬颗粒的聚合物通过EHD处理而生产出来，该EHD处理所采用的间距S为26厘米，制剂(在每毫升乙醇含有0.15克乙基纤维素的聚合物制剂中溶解有0.4克在制药上可接受的酸型布洛芬(即美国药典中的布洛芬))的流速为每小时10毫升，并且沉积在一层通过EHD处理产生的PVP纤维上，该EHD处理以每小时20毫升的流速持续60秒钟，其间距S为26厘米，且电压为+/-20千伏(KV)。这些步骤重复十次来完成纤维垫，以一个纤维层结束。所得到的纤维垫被分成15毫米直径、2毫米厚的剂型。这些剂型的质量约为50毫克，并且以分光光度计结果为基础，剂型包含14毫克布洛芬。与布洛芬颗粒没有被包裹的剂型相比，尝这些剂型时布洛芬的不良味道要不易察觉得多。在微滴制剂中多达10克的布洛芬也可得到相似的效果。
下面将说明一个例子，生产出来包含味道屏蔽活性成份模拟物的药丸或片剂。在此例中，提供了图1显示的两套设备，并且两套设备相对于移动环形轨道被定位，从而将EHD产生的物质喷射到移动环形轨道相反的边缘。每套设备的制剂容器7包含纤维生成制剂，而另一套设备的制剂容器包含微滴生成制剂。在此例中，纤维生成制剂含有一聚合物制剂，每20毫升该聚合物制剂悬浮有4克多糖，而该聚合物制剂为每10毫升乙醇含有5克分子量为40K的PVP和0.1克分子量为360K的PVP。在微滴制剂容器中，每10毫升微滴制剂悬浮有4克冰糖，微滴制剂为每10毫升乙醇含有1.5克乙基纤维素。纤维制剂的流速为每小时20毫升，而微滴制剂的流速为每小时10毫升。在每个例子中，高压电源30提供+30千伏电压。随着EHD处理的继续，纤维和微滴的轮换层在移动环形轨道上累积。所得到的纤维垫被分为矩形药丸。尝这些药丸时，不会感觉出冰糖的存在，这表示将冰糖颗粒封装在乙基纤维素中会掩盖冰糖的味道。
另一个将活性成份结合到快速溶解剂型的方法是将活性成份在纤维层上沉积为丘来形成一活性成份区域。在此例中，一旦形成活性成份区域，那么利用如上所述的喷嘴排来形成第二个纤维层结构，并且利用切割器从所得到的纤维垫上将剂型切下来，该切割器封合剂型的边缘来形成飞碟形状或枕头形状。图5示出了这种切割器的一个单切割元件(用于产生单个药丸)的示意性例子。从图5中可以看到，此切割元件70具有一个用于切入纤维垫来形成剂型的外围刀刃或刀口71，和一个用于封闭第一层纤维和第二层纤维间切边的内部封闭唇口72。切割器可结合一加热元件来为密封唇口72加热，从而实现热封接。
第一层和第二层纤维结构可由相同或相反极性的纤维组成。当纤维层结构由相反极性的纤维组成时，足以将边缘封住。另一个可能性是，可按照上述的指示来控制用于产生第二层纤维的EHD处理条件，这样纤维在开始时稍微潮湿一些并粘合在第一层纤维上。
需要时可将诸如泡腾剂(例如柠檬酸和碳酸氢钠的混合物)的分散剂与常规味道屏蔽和调味成分结合在活性成份区域中，这样服用剂型的感受就不会令人讨厌了。而且活性成份“粉末”可以是最后由聚合物包裹的活性成份，聚合物包衣只能缓慢地在口中溶解，或者不能在口中溶解，这样就提供了如上所述的味道屏障。
这种三明治式的结构也可用在活性成份为液体或溶解于液体的情况下，这样活性成份的挥发性很差，因为纤维所具有的类似海绵的性质可在活性成份被消耗之前将其保留住。
现在阐述在此三明治式的结构中的另一个味道屏蔽的例子。在此例中，通过在蒸馏水中分解片剂、过滤掉固体、在蒸馏水中洗涤数遍并干燥，被味道屏蔽包裹的布洛芬从Nurofen Meltlet片剂中分离出来。轻轻打碎所得到的结块，并且在大约260毫克结块中加入100毫克果汁牛奶冻作为味道/泡腾剂。在此例中，纤维制剂的组成是10毫升聚合物制剂(10毫升乙醇中含有5克PVP 40K和0.1克PVP 360K)中含2克颗粒材料(在此例中为冰糖)。处理继续进行，来产生纤维垫三明治式的结构，纤维垫厚度约为6毫米并且被分为边长25毫米的正方形药丸。
如上文所估计的，被第二种聚合物密封或被包裹的活性成份，或分布在整个辅助聚合物基体中的活性成份可结合在纤维产生聚合物溶液中、可喷洒在正在形成中的纤维或纤维垫或网上，或作为三明治式纤维结构中的丘或堆，由第二种聚合物所决定活性成份以何种形式存在。可采用两种或两种以上不同种聚合物，这些聚合物具有不同的分解特性和溶解特性。因此，同样的剂型可含有不同聚合物的微滴或小纤维，这些聚合物含有的活性成份可以相同，也可以不同。举例来说，聚合物微滴或小纤维可包括乙基纤维素聚合物微滴或小纤维，并且也可包括直到肠内才溶解或降解的聚合物，诸如苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)或苯二甲酸氢醋酸纤维素(CAHP)。在此例中，当剂型置于口中时，纤维基体将很快溶解或分解在口中，但是乙基纤维素和CAP聚合物微滴几乎保持完整，并将被消费者吞下。乙基纤维素聚合物微滴将在胃中的酸性环境下降解或溶解，从而释放活性成份，而CAP聚合物微滴几乎保持完整，并且直到它到达了小肠的碱性环境中才能分解或溶解。这可以控制同种药品的释放或不同种药品对不同目标区域的输送。当然，相同剂型也可结合活性成份在纤维垫的纤维中，这样此活性成份被主要输送到口腔环境中，例如通过口、舌下或舌输送。因此单个剂型可输送到任何一个或多个这种目标区域中。
这种密封的或被包裹的活性成份可通过如上所述的EHD处理或其它常规方法来生产。
如图6所示，并如WO 00/67694所阐述的，用于生产聚合物微滴纤维或小纤维的电流体动力学处理设备的喷嘴或液体供应管可被改进来生产多层纤维、微滴或小纤维。因此，如图6所示，图1所示的单个液体供应管被同心的第一根和第二根液体供应管2a和2b代替，每个液体供应管通过各自的阀门V2和V4连接到各自的泵5a和5b，泵5a和5b通过各自的阀门V1和V3连接到各自的制剂容器7a和7b。(虽然未示出，溶剂覆盖物8被设置在邻近同心出口2a和2b之处)。
每个容器7a和7b含有一种液体制剂，液体制剂含有一种聚合物。在此例中，容器7b含有以乙基纤维素为聚合物的液体制剂，并且另一个容器7a含有以多糖为聚合物的液体制剂。此同心排列使得一个制剂射流穿过另一个的中心，这样当同心出口2a和2t发出的射流形成纤维时，断裂为小纤维或形成聚合物微滴，纤维、小纤维或微滴具有一种聚合物的内核和另一种聚合物的外壳。当这种纤维、小纤维或微滴被结合进入剂型时，外壳(此例中为乙基纤维素)将提供保护屏障，这样内部聚合物核心就不会暴露，直到外层的乙基纤维素包衣降解或分解在胃的酸性环境中。
另一种获得这种内核或被包裹的微滴的方法是将核心聚合物制剂微滴喷洒在表面上，然后将它们悬挂在包衣聚合物制剂中，或将它们直接喷洒在包衣聚合物制剂内部。
上面讨论的片剂或纤维垫可密封在外壳中，该外壳将在片剂的计划使用过程中溶解或分解。例如，计划用于口腔的片剂可具有一糖衣外壳，该糖衣外壳的产生是通过将糖沉积在片剂上并熔化。另一个可能性是，片剂可密封在凝胶中，或插入一预先形成的凝胶胶囊中。另一种可能性是，在片剂计划被吸收的地方，提供一支撑表面(例如由米纸形成的支撑表面)在沉积表面上，用来帮助去除片剂的支撑服务并帮助片剂在处理过程中保持完整性。还有这种可能性，可更改EHD的处理特性，这样外部的纤维能够有效地形成包衣或外套，该包衣或外套的直径比内部纤维直径大，且一般不含有活性成份。
纤维沉积的表面可有孔或洞，使得可以从两边进行干燥。
可给片剂添加调味料，这不仅可帮助屏蔽或减轻活性成份的味道，也可以刺激胃口或者刺激唾液产生来促进片剂的分散。
PVP和PVP衍生物(诸如Luviskol和Luvitec)的使用具有特别的优势，因为它们都是水溶性的，并且可溶解于特别适用于电流体动力学处理的溶剂，诸如乙醇。然而，可采用任何水溶性的生物亲和聚合物，和溶解于EHD处理所用的溶剂的生物亲和聚合物。
适用于纤维、微滴以及适用于通过EHD处理的受控输送的聚合物显示在下面的表中
在上述例子中，剂型被设计为能够快速溶解或分解。然而，聚合物纤维垫可被设计为粘附在靠着它所放置之处的表面上(例如通过形成一层剂型外层粘膜粘合剂或者在剂型中结合粘膜粘合剂粘附在口腔内表面上，例如，粘膜粘合剂的例子可由WO 94/20070给出，或者可以是聚氰丙烯酸酯)并相对缓慢地溶解，可能会通过使一些纤维增厚或由水溶性稍差的聚合物组成而变成凝胶，在本地释放其活性成份(例如在放置在口中时，通过口腔粘膜)并持续一段时间。
这种剂型可粘附在例如口中的舌下部或口腔区域，这样使得活性成份的输送持续一段时间，在这段时间内剂型通过舌下或口腔表面吸收，但没有显著的活性成份摄取。
本发明者已经发现此剂型可通过改进上面给出的Luviskol/Luvitec制剂而生产出来，通过采用一种类型的Luviskol，它含有较低比例的醋酸盐共聚物(40％，而不是50％)。令人惊奇的是，这造成了一种不会快速在水中分散但形成凝胶的剂型，它粘附在诸如口中口腔表面或舌下表面。通过在制剂中包含粘膜粘合剂和永久极化的电介质聚合物，或者通过提供如上所述的粘膜粘合剂外壳来使得附着更加容易。
与通常用于生产快速溶解剂型的凝胶相比，合成聚合物的使用具有许多优点。尤其是，与凝胶不同，这种聚合物能够完全溶解于水。而且，凝胶是自然产品，所以其具有不同的质量和溶解性，并且EHD处理的特性使它在生产过程中颇不可靠。此外，凝胶是一种动物产品，因此不适用于素食者，并可能在宗教范畴内受到排斥(例如猪凝胶将被犹太人和穆斯林排斥)。
在上面的实施例中，溶剂在锥形区域(锥形和射流底部)里蒸发可被控制，来抑制蒸发。然而，在某些情况下，在制剂特别湿之处，希望利用容器8中的干燥剂来提高蒸发作用。在上述例子中，依赖溶剂的蒸发来造成射流干燥，用以形成纤维。可采用其它技术来干燥纤维，例如，在聚合物易受射流流入的空气成分影响，或能与空气成分产生反应的地方，采用电磁辐射加工，诸如紫外加工。
如上所述，剂型计划用于口腔输送。可采用上述技术来生产用于鼻腔输送的剂型，因为合成的剂型需要极少湿气使其成为凝胶状。例如，剂型可设计为并使其适合于插入鼻孔，直到到达鼻甲骨的前面。这可实现活性成份通过鼻粘膜进行快速输送，它的优点是与使用吸入器相比，能够更精确地控制剂量。可在Lisbeth Illum发表在《欧洲药科学杂志》2000年第11卷第1页到18页上题为“从鼻腔到中枢神经系统的药品输送”的论文中找到关于从鼻腔到中枢神经系统输送药品的讨论。
在上述实施例中，表面19为可移动带。图7示出了一示意性的表示，与图1的设计用于鼻腔输送剂型的处理设备类似。
在图7中，支撑平面19’由心轴80提供，心轴80安装在轴80a上，轴80a受马达81的控制可以旋转，而且轴80a接地。
在使用图7所示的处理设备100’时，启动马达81来旋转心轴80并且由EHD处理产生的纤维沉积在表面19’上，纤维积聚形成具有相对开放的三维结构的纤维网或纤维体，所以纤维垫或网具有特别大的表面积。在此例中，因为心轴80在旋转，纤维体积聚成为一个大致为圆柱形的中空体。通过控制纤维沉积的时间来控制纤维体圆柱壁的厚度。通常，心轴具有一定的直径，并且沉积会持续，这样纤维体的直径通常在0.5到1厘米之间，这取决于计划最终使用者鼻腔的平均尺寸。心轴可以是中空的，以便可进行温度控制(通过向心轴吹热空气或冷空气)，并且可具有孔状壁，使得干燥容易进行，如上文所讨论的那样。
在理想厚度的纤维沉积在心轴80上形成纤维体之后，所得到的纤维体被沿着其长度分开，形成许多圆柱状剂型，每个剂型的长度一般是1到2厘米。图7非常示意性地表示了一个纤维体形成剂型的方法。因此，在此例中，以轴环82形式存在的一个送料装置被可滑动地装接在轴80a上，并且一旦在心轴80上形成了理想的纤维厚度，送料装置沿着心轴80的轴向方向移动，将心轴80上的纤维体推动到切割装置的往复切割刀片83之间，该切割装置沿径向将纤维体切片并确定了单个剂型，这些剂型被收集在料斗84中。切割装置的刀片可简单地将纤维体切成小的中空圆柱剂型。切割装置可包括两对隔开的切割刀片，其中一个确定了剂型的圆形前端，另一个确定了剂型的平坦后端。另一个可能性是，设置一对切割刀片来提供具有圆形插入端和相对凹陷后端的剂型。另一个可能性是，切割装置可增加一打磨工具，可修整或轻微压缩剂型的插入端，使插入更加容易。
然后将单个剂型以常规方式包装在瓶中或泡沫塑料包装中。
图8示出了一适用于鼻腔输送的剂型200的例子的横剖面视图，它具有一轴向通孔201，孔201由心轴80确定，它还有一圆形的插入端202。轴向通孔201用于当剂型最初插入鼻孔时使用户能够自由呼吸。
剂型可设置一薄的聚合物包衣，使处理更加容易。
使用时，从瓶中或泡沫塑料包装中取出剂型之后，使用者用拇指和食指捏住剂型200，然后轻轻插入一个鼻孔中。然后使用者可用手指，拇指或者小铅笔形状的插入装置来轻推剂型进入鼻孔，这样，例如使得剂型的插入端202刚好在鼻甲骨的下面。通孔201可在剂型最初插入时保证使用者可自由呼吸，并且鼻孔内的环境使得剂型随着用户吸入而溶解或分解，由此由剂型携带的药物通过鼻孔被输送进入目标区域，例如血流。
在参考图7所阐述的例子中，纤维沉积在旋转心轴上。另一个可能性是，接收纤维的表面19’可以是诸如传送带的表面，它的移动速度足够大以至于使得积聚的纤维厚度等于剂型理想的长度，然后纤维被传送到剂型确定台，在这里携带可缩回的圆柱打孔机的第一个切割表面接收纤维垫，该表面与携带圆柱切割器的相对的切割表面协同工作，这样当两个切割表面合起来且圆柱打孔机伸出时，圆柱状的纤维体从纤维垫上被切割下来，每个纤维体具有一轴向通孔，该孔由打孔机确定。在携带圆形切割器的切割装置缩回之后，在圆柱打孔机上的剂型被传送给打磨或修整工具，该工具修整每个纤维体的暴露端，来产生最终具有如图8所示的剂型。另一个可能性是，纤维可沉积在中空管中(可能通过气流将纤维拉入管中)，这样纤维沉积在管的内部，形成大致为圆柱形的体，然后从管中轻轻推出纤维体，并且横着切片来形成片剂或剂型。
在上述例子中，应用于鼻腔的剂型具有一轴向通孔，当剂型最初插入鼻孔时让使用者能够自由呼吸。然而，并非必须配有此通孔，因为剂型结构应具有非常多的孔。另一种可能性是，有更多的呼吸通道从剂型中穿过。
可在剂型中添加粘液产生刺激物来帮助剂型的溶解或分解。
在另一个例子中，制造出带有皮状外表面或外壳的应用于鼻腔的剂型，这种外表面或外壳通常为50到100微米厚，由凝胶体材料(诸如凝胶，或水溶性或生物再吸收聚合物)形成。这种皮状包衣可含有粒状材料或颗粒材料，这种材料具有足够大的颗粒或微粒尺寸来抑制通道变为风管。这种剂型的形成是通过产生一层皮状材料的凝胶或水溶性或生物再吸收聚合物，例如采用电流体动力学处理，然后利用吸引技术将皮状层吸入确定理想剂型形状(例如一般为子弹的形状)的模具中，来为颗粒或微粒材料确定一个容器或者外壳。携带一种或多种活性成份的颗粒或微粒材料可通过排放喷嘴装入这些外壳，该排放喷嘴适用于排放预定数量的颗粒或微粒材料，同时携带皮状容器的模具以常规指示的方式被移到排放喷嘴的下面。一旦外壳内已经装入颗粒或微粒材料，新的一个皮状层就沉积在外壳上，并且外壳被热封来产生剂型。然后以常规方式将这些剂型包装起来，例如包装在泡沫塑料中。微粒(约为1毫米的颗粒)材料可通过粉碎或研磨上述剂型而形成。
可采用上述用于制造鼻腔应用剂型的技术来制造口腔剂型。
另一种可能性是，剂型可以颗粒的形式(剂型被使用者弄碎或在包装前被制造者制成颗粒)被吸入。这种鼻栓剂可用于很多不同药品，其优点是与使用鼻喷雾或吸入器相比可得到较高的剂量。
如上所述的剂型可设计用于插入耳道、用作肛门或阴道栓剂和用于放在眼睛里(例如放在角膜上)或龋洞里，或者用于局部药品输送来治疗或缓解喉痛、口腔溃疡等。如果使用的聚合物可进入血流而没有显著的负作用，它们也可用在伤口上。
在上面的实施例中，表面19或19’接地，其优点是喷嘴组件可使用不同极性的高压电源。然而，表面19或19’可交替保持高电压。
在这里使用的术语“活性成份”包括任何物质，当以计划方式使用剂型时，该活性物质对人或动物的身体有作用，通常不是负作用，活性物质的例子为药品、药物、食品添加剂、预防药、糖果、气味清新剂、安慰剂和生物分子，举例来说，生物分子包括DNA、DNA片断、蛋白质，诸如此类。
用于鼻腔输送的剂型的生产对缩氨酸、激素和蛋白质的输送有特别的优势，诸如输送胰岛素、降血钙素和生长激素。这些物质在化学和生物学上都不稳定，这意味着在采用皮下或肌肉注射以及静脉输液时这些物质需要频繁关注。这些药品的生物半衰期很短，通常在几分钟左右，在某些情况下需要频繁注射并可能给病人造成相当严重的不适感，尤其是需要长期治疗或慢性治疗的情况。将这种活性物质结合进入用于鼻腔输送的剂型可以避免这些问题产生，也可以帮助避免肝脏的一过效应。
另外，设计用于鼻腔输送的剂型对于儿科免疫计划特别有利，目前儿科免疫计划包括在出生几个月之内进行大量注射。鼻腔疫苗输送则无需使用针头。鼻腔疫苗输送也可包括在感染现场的免疫。例如，对呼吸合胞体病毒(RSV)的一个潜在治疗是接种免疫。当RSV浓缩免疫球蛋白(RSVIG)用于高危病人的预防时将降低RSV感染的严重性，高危病人包括两岁以下支气管发育不良的儿童或早产儿。不幸的是，RSVIG只为病人提供短暂免疫，因此在RSV多发季节需要每月都进行免疫。鼻腔输送这些活性成份将使得这种治疗无需过多的注射。
另外，DNA或DNA疫苗能够引发有效的体液和细胞免疫反应；然而，这些疫苗已经由胃肠外进行给药。更有效抵抗粘液病原体可通过粘液免疫得到，因此输送基因到鼻上皮细胞在预防或治疗多种疾病方面具有巨大的潜力，诸如过敏疾病、囊肿性纤维化和肺癌。
在此使用的术语“调味料”包括以计划的方式使用剂型时改善或向理想方向改变或影响剂型的味道。调味料的例子有甜味剂(诸如单糖和多糖和人造甜味剂)和其它材料(例如桔子或柠檬香味)，通常用在制药产业，来掩盖或改善口服药品或药物的味道。
虽然已经在上文讨论了聚合物溶液，至少对于某些聚合物，有可能提供作为熔化物的聚合物制剂。
从上文可了解到，实施本发明的剂型可以是由任何上文所述的三维纤维网构成的固体剂型。固体一词在此想要表示剂型主要以固体而非液体状态存在，并且在纤维网上当然存在空隙。剂型可被设计为口服或口含片剂或药丸；插入鼻腔；插入耳道；放入眼中；作为阴道或肛门栓剂；或者用于如果形成剂型的聚合物进入伤口或包括牙科治疗在内的外科手术造成的开口或空穴表面的血流中，没有显著的负作用之处。由于剂型的制造方法，剂型可具有任何适合其计划使用的理想形状。例如，用于口腔输送的剂型可以是圆形的、方形的、多边形的(例如八边形)、星形的等等，并可携带印花或被染色，用来识别剂型或活性成份。
权利要求
1.一种制造剂型的方法，该方法包括以下步骤提供包含生物亲和聚合物制剂的液体，该生物亲和聚合物含有不溶解于聚合物制剂的颗粒材料悬浮物；供应液体到具有一出口的液体供应管；在出口和与出口隔开的表面之间建立电场，使液体从出口流出，形成射流，射流干燥形成聚合物纤维，该纤维含有颗粒材料颗粒，并沉积在表面上，形成包含该含颗粒的纤维的剂型体，该纤维在诸如口腔的潮湿环境下溶解或分解。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于颗粒材料包括惰性颗粒。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于颗粒材料包括调味剂。
4.根据前面任一项权利要求所述的方法，其特征在于颗粒材料包括另一种聚合物颗粒。
5.根据前面任一项权利要求所述的方法，其特征在于颗粒材料包括活性成份颗粒。
6.根据前面任一项权利要求所述的方法，其特征在于颗粒材料包括一活性成份，活性成份被包裹或密封在几乎不溶解于该聚合物的另一种聚合物中。
7.根据前面任一项权利要求所述的方法，其特征在于颗粒材料构成聚合物颗粒，有活性成份散布在聚合物颗粒中。
8.根据前面任一项权利要求所述的方法，其特征在于颗粒具有的尺寸范围从亚微米到100微米或大于100微米。
9.根据前面任一项权利要求所述的方法，该方法包括提供聚合物制剂作为聚合物溶液，并且这样悬浮中的颗粒材料的浓度至少比得上聚合物在溶液中的浓度。
10.根据前面任一项权利要求所述的方法，该方法包括提供聚合物制剂，以至于按重量计算，剂型80％的重量来自颗粒活性成份。
11.根据前面任一项权利要求所述的方法，其特征在于聚合物制剂是至少一种PVP和PVP衍生物的乙醇溶液。
12.根据权利要求1到8之中任何一项所述的方法，其特征在于聚合物制剂在10毫升乙醇溶液中包括2克分子量为40,000的PVP和1克分子量为360,000的PVP，并且每10毫升制剂包括1克到10克之间的颗粒材料。
13.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其特征在于聚合物制剂是一个在10毫升乙醇中包括5克分子量为40,000的PVP和0.1克分子量为360,000的PVP的溶液，并且每10毫升制剂包括2克颗粒材料。
14.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其特征在于聚合物制剂包括聚合物溶液，该聚合物溶液包括分子量为40,000的PVP与分子量为360,000的PVP以50∶1到2∶1的比例范围混合的混合物，和1到10克之间的颗粒材料，颗粒材料的量随着分子量为360,000的PVP的比例增加而增加。
15.根据前面任一项权利要求所述的方法，该方法包括将含有活性成份的不同的聚合物结合在纤维垫颗粒中，该不同的聚合物在胃肠道部位溶解或降解，但不能在口中溶解或降解。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于该不同的聚合物是乙基纤维素。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于该不同聚合物密封一个含有活性成份的另一个聚合物区域，因而，当剂型被吞下时，不同的聚合物溶解或分解于胃肠道的一部分，并且另一个聚合物溶解或分解于胃肠道的另一部分。
18.根据权利要求15、16或17所述的方法，该方法包括通过在该不同的聚合物中密封活性成份来提供该聚合物颗粒。
19.根据权利要求15、16或17所述的方法，该方法包括提供聚合物颗粒，这样活性成份遍布在该不同的聚合物中。
20.根据前面任一项权利要求所述的方法，该方法还包括在纤维剂型中结合泡腾材料。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于至少一些该颗粒材料包括该泡腾材料。
22.根据前面任一项权利要求所述的方法，该方法包括形成第一层纤维结构，沉积包括活性成份的材料在第一层纤维结构上来形成活性成份区域，在活性成份区域的上面形成第二层纤维结构，这样第一层和第二层结构的边缘封合在一起来确定剂型。
23.根据权利要求22所述的方法，该方法包括在活性成份区域中结合泡腾材料。
24.根据前面任一项权利要求所述的方法，该方法还包括控制溶剂从在液体供应管的出口处形成的锥形区域蒸发。
25.根据权利要求24所述的方法，该方法包括通过控制溶剂在锥形区域的局部压力来控制溶剂蒸发。
26.根据前面任一项权利要求所述的方法，该方法包括控制形成纤维的环境来控制纤维的干燥。
27.根据前面任一项权利要求所述的方法，该方法还包括将片剂体分割为多个片剂。
28.一种制造剂型的方法，该方法包括以下步骤供应包括生物亲和聚合物的液体到具有出口的液体供应管；在出口和与出口隔开的表面之间建立电场，使液体从出口流出，形成射流，射流干燥形成聚合物纤维，纤维沉积在表面上，形成在诸如口腔的潮湿环境下溶解或分解的第一层纤维结构；供应含有活性成份的材料到第一层纤维结构上，在第一层纤维结构上形成含有活性成份的材料的区域；供应包括生物亲和聚合物的液体到具有出口的液体供应管；在出口和与出口隔开的表面之间建立电场，使液体从出口流出，形成射流，射流干燥形成聚合物纤维，并且在活性成份区域上沉积形成在诸如口腔的潮湿环境下溶解或分解的第二层纤维结构；和使得第一层和第二层纤维结构围绕该活性成份区域连接在一起形成片剂，活性成份区域被密封在由第一层和第二层纤维结构形成的纤维胶囊中。
29.根据权利要求28所述的方法，该方法还包括在纤维胶囊之内提供至少一种调味料和泡腾材料。
30.根据权利要求28或29所述的方法，该方法包括形成相同聚合物的第一层和第二层结构。
31.根据权利要求28到30之中任一项所述的方法，该方法包括在生物亲和聚合物液体内提供至少一种活性成份。
32.根据权利要求28到31之中任一项所述的方法，该方法包括在生物亲和聚合物液体中提供悬浮颗粒。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于颗粒包括惰性颗粒。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其特征在于颗粒包括另一种聚合物的颗粒。
35.根据权利要求32、33或34所述的方法，其特征在于颗粒包括活性成份颗粒。
36.根据权利要求32、33、34或35所述的方法，其特征在于颗粒包括至少一种包裹或密封在聚合物中的活性成份，或其中分布有活性成份的聚合物颗粒。
37.根据权利要求28到36之中任一项所述的方法，其特征在于在溶液中提供聚合物，并且该方法还包括控制溶液的溶剂在出口区域蒸发。
38.一种制造剂型的方法，该方法包括以下步骤在溶剂中提供包括生物亲和聚合物溶液的液体；供应液体到具有出口的液体供应管；在出口和与出口隔开的表面之间建立电场，使液体从出口流出，形成锥形和射流，射流干燥形成聚合物纤维，纤维沉积在表面上形成片剂体，片剂体将在诸如口腔的潮湿环境下溶解或分解，该方法还包括；控制在锥形区域的溶剂蒸发。
39.根据权利要求38所述的方法，该方法包括通过控制液体供应出口区域中溶剂的局部压力来控制溶剂蒸发。
40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于控制局部压力的步骤包括增加液体供应出口附近的溶剂局部压力。
41.根据权利要求40所述的方法，该方法包括通过在出口周围设置含有溶剂的覆盖物来控制溶剂的局部压力。
42.根据权利要求38到41之中任一项所述的方法，该方法包括在液体中悬浮颗粒材料。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于颗粒材料包括至少一种下面的颗粒惰性材料；调味料；另一种聚合物；活性成份；密封或包裹在聚合物中的活性成份；其中分布有活性成份的聚合物。
44.根据权利要求38到43之中任一项所述的方法，该方法还包括在剂型中结合由另一种聚合物包裹或密封的，或分布于另一个聚合物的活性成份，该另一个聚合物不能在口中溶解或降解，但可在胃肠道的一部分溶解或降解。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其特征在于该其它聚合物是乙基纤维素。
46.根据权利要求38到45之中任一项所述的方法，该方法还包括在剂型中结合泡腾剂。
47.根据权利要求46所述的方法，该方法包括结合泡腾剂作为悬浮在聚合物液体之内的颗粒材料。
48.根据权利要求38到47之中任一项所述的方法，该方法包括在第一层和第二层纤维之间夹入活性成份区域。
49.一种制造剂型的方法，该方法包括以下步骤提供包括生物亲和聚合物的液体；供应液体到具有出口的液体供应管；在出口和与出口隔开的表面之间建立电场，使液体从出口流出，形成射流，射流干燥形成聚合物纤维，纤维沉积在表面上形成剂型，剂型将在诸如口腔的潮湿环境下溶解或分解，该方法还包括在剂型中结合泡腾材料。
50.根据权利要求49所述的方法，其特征在于结合泡腾材料的步骤包括结合泡腾材料作为在液体之内的悬浮颗粒。
51.根据权利要求50所述的方法，其特征在于结合泡腾材料的步骤包括在纤维层之间夹入泡腾材料。
52.根据权利要求49、50或51所述的方法，其特征在于聚合物液体是一种聚合物溶液，并且该方法还包括控制出口附近溶剂的局部压力。
53.根据权利要求52所述的方法，该方法包括通过在出口周围设置含有溶剂的覆盖物或圈来控制溶剂局部压力。
54.一种为剂型准备活性成份的方法，该方法包括以下步骤提供包括生物亲和聚合物的液体，该聚合物含有不溶解于聚合物的悬浮的颗粒活性材料；供应液体到具有出口的液体供应管；在出口和与出口隔开的表面之间建立电场，使液体从出口流出，形成射流，射流断裂形成含有颗粒活性材料颗粒的聚合物微滴，聚合物在诸如口腔的潮湿环境下不溶解或不十分溶解，这样聚合物提供了屏障来阻止使用者尝到活性成份的味道。
55.根据权利要求54所述的方法，该方法包括在聚合物微滴上提供另一种聚合物包衣。
56.根据权利要求54所述的方法，其特征在于该聚合物在胃中溶解或降解，但在口中不溶解或降解。
57.根据权利要求56所述的方法，其特征在于该聚合物是乙基纤维素。
58.根据权利要求54所述的方法，该方法包括在该聚合物上提供一聚合物包衣，借此当聚合物微滴被吞下时，不同的聚合物在胃中溶解或分解，并且聚合物在肠中溶解或分解。
59.一种制造口服剂型的方法，该方法包括使用根据前面任一项权利要求所述的方法来形成剂型。
60.一种制造插入鼻孔的剂型的方法，该方法包括使用根据权利要求1到58之中任一项所述的方法来形成剂型。
61.根据权利要求60所述的方法，该方法还包括提供具有至少一个通孔或孔的剂型。
62.一种制造剂型的方法，该方法包括使用根据权利要求1到58之中任一项所述的方法，该方法包括提供纤维，以至于纤维在潮湿环境下溶解或分解，来提供凝胶状主体粘附于潮湿环境表面，例如口腔的表面。
63.根据权利要求62所述的方法，该方法包括在剂型中或剂型上提供粘膜粘合剂。
64.一种包括一主体的剂型，该主体包含生物亲和聚合物纤维的三维网状物，该纤维在诸如口中的潮湿环境下溶解或分解，聚合物纤维含有不溶解于聚合物的颗粒材料颗粒。
65.一种包括一区域的剂型，该区域包括至少一种活性成份和密封在外壳内的泡腾剂，该外壳由三维纤维垫或网形成，该纤维垫或网由在诸如口中的潮湿环境中溶解或分解的生物亲和聚合物形成。
66.根据权利要求64或65所述的剂型，其特征在于纤维含有活性成份。
67.根据权利要求65或66所述的剂型，其特征在于活性成份被密封或分布在不同的聚合物之内，该不同的聚合物不能在口中溶解，但将在胃肠道的一部分溶解或降解。
68.根据权利要求67所述的剂型，其特征在于该不同的聚合物包括乙基纤维素。
69.根据权利要求67或68所述的剂型，其特征在于该不同的聚合物提供围绕另一种密封有或其中分布有活性成份的聚合物核心的包衣，使该另一种聚合物适合于在与该不同的聚合物在胃肠道中溶解部位不同的且更低的部位溶解或分解。
70.根据权利要求64到69之中任一项所述的剂型，其特征在于形成纤维的聚合物包括至少一种PVP和PVP衍生物。
71.一种制造剂型的方法，该方法包括以下步骤提供包括生物亲和聚合物的液体；供应液体到具有出口的液体供应管；在出口和与出口隔开的表面之间建立电场，使液体从出口流出，形成射流，射流干燥形成聚合物纤维，聚合物纤维沉积在表面形成纤维体；和使纤维体经历进一步处理来确定分立的适合于容纳在鼻孔之内的剂型，在分立的剂型被放置在鼻孔之内时，纤维溶解或分解。
72.根据权利要求71所述的方法，该方法包括对纤维体实施进一步处理，从纤维体切下圆柱状剂型。
73.根据权利要求72所述的方法，该方法还包括使圆柱状剂型的插入端变圆。
74.根据权利要求71到73之中任一项所述的方法，该方法还包括提供至少一个穿过剂型的通孔，使得当剂型最初插入鼻孔时使用者可以经由剂型呼吸。
75.根据权利要求71到74之中任一项所述的方法，其特征在于主体携带至少一种活性成份，活性成份至少为下列情况之一作为颗粒散布在主体中、溶解于形成主体的材料中、位于形成主体的材料的外表面上。
76.一种鼻剂型，该鼻剂型由根据权利要求71到75之中任一项所述的方法制造。
全文摘要
本发明公开了一种制造剂型的方法，其中，一种生物亲和聚合物液体溶液含有不能溶解在聚合物中的颗粒材料悬浮物。该聚合物液体溶液被供应到具有一出口(2a)的液体供应管(2)中，并且在出口(2a)和与出口(2a)隔开的表面(19)之间形成电场，该电场促使液体从出口流出，形成射流，射流干燥后形成含有颗粒材料颗粒的聚合物纤维，并沉积在表面(19)上，形成由含有该颗粒的纤维组成的剂量，纤维能在诸如口腔中的潮湿环境下溶解或者分解。
文档编号A61J3/00GK1531418SQ02807075
公开日2004年9月22日 申请日期2002年3月22日 优先权日2001年3月22日
发明者R·A·科菲, D·N·达维斯, J·埃塞克斯－罗普雷斯蒂, M·万, A·布斯比, R A 科菲, 怂 罗普雷斯蒂, 贡, 达维斯 申请人:巴特尔纪念研究院