包封活性物质的方法

专利名称：包封活性物质的方法
技术领域：
本发明涉及将活性物质包封在共聚体复合物中，以制造颗粒状的包封产品的方法。本发明还涉及用这一方法制造的产品。
按照本发明，提供了将活性物质包封在共聚体复合物中，以制造颗粒状的包封产品的方法，该办法包括下列步骤形成超临界流体、共聚体复合物和活性物质的混合物；使该共聚体复合物包封材料包封活性物质；使包封产品与超临界流体分离；如果需要，包封的产品减小粒度，以得到活性物质被共聚体复合物包封的颗粒。
混合物的形成包括以下步骤将预制的聚合体复合物溶解在超临界流体中，使得混合物包含以共聚体物复合物为溶质、以超临界流体为溶剂的溶液。
或者，混合物的形成可包括以下步骤将在溶液中能相互作用的至少二种互补聚合物各自溶解在超临界流体中，形成共聚体复合物；形成共聚体复合物是溶质而超临界流体是溶剂的溶液，使这些互补聚合物相互作用，形成在超临界流体中的共聚体复合物。在此情况下，如果互补聚合物相互作用形成可溶于超临界流体的共聚体复合物，则混合物的形成包括以下步骤将互补聚合物各自溶解在超临界流体中，形成一种互补聚合物各为在超临界流体溶剂中的溶质的溶液，使互补聚合物相互作用形成可溶解于为溶剂的超临界流体的共聚体复合物溶质。或者，如果互补聚合物相互作用形成不溶解于超临界流体的共聚体复合物，则混合物的形成包括以下步骤分别将每一种互补聚合物溶解在超临界流体中，分别形成互补聚合物各自为溶质、超临界流体为溶剂的各溶液，并将各个溶液混合在一起，使互补聚合物相互作用形成共聚体复合物，共聚体复合物的形成导致其在超临界流体中沉淀。在各种情况中，混合物的形成可包括以下步骤将增溶剂混入混合物中，增溶剂的作用是促进互补聚合物和共聚体复合物中的至少一种溶解在超临界流体中。这种增溶剂的例子是共沸剂，例如低分子量溶剂(如分子量在100克/摩尔以下的低分子量醇类)，它们容易溶解在超临界流体中，并有助于互补聚合物和/或共聚体复合物溶解于其中。而且，混合物的形成还包含将活性物质作为悬浮颗粒分散在超临界流体中，使共聚体复合物包封活性物质的颗粒，使共聚体复合物从超临界流体中沉淀到颗粒表面。
当共聚体复合物溶解于超临界流体中并且在它们形成之后仍旧是溶解的，则共聚体复合物、超临界流体和活性物质的混合物的形成可包含以下步骤将至少两种在溶液中能相互作用形成共聚体复合物的互补聚合物的各自同时溶解在相同的超临界流体中，或者分别形成各自的互补聚合物溶液，再将各溶液混合在一起使互补聚合物在其溶液中相互作用形成聚合物复合物在超临界流体溶液中的溶液。活性物质可分散在至少一种互补聚合物溶液中，然后将相关的聚合物溶解在其中。或者，或此外，在将聚合物溶解在超临界流体形成溶液之后，可将活性物质分散在一种互补聚合物溶液中。还有一个可能性是，或者或此外，已经将互补聚合物溶液混合之后，并在互补聚合物已经相互作用形成共聚体复合物之后，但在沉淀共聚体复合物之前。将活性物质分散在共聚体复合物溶液中，在共聚体复合物的溶解度低并且共聚体复合物以高于其饱和浓度的高浓度在超临界流体中形成的情况下，可以在共聚体复合物刚一形成就使立即沉淀在活性物质的颗粒上。
当预形成共聚体复合物时，它例如可按照美国专利6221399中所述制备，然后将共聚体复合物作为溶质溶解在超临界流体中。在这种情况下，活性物质可分散在超临界流体中，然后将共聚体复合物溶解在其中，和/或在共聚体复合物已经溶解在超临界流体中之后将活性物质分散在溶液中。
可通过任何合适的方法使共聚体复合物从溶液中沉淀到活性物质上。因此，可改变超临界流体溶剂的压力来引起沉淀。类似地，也可改变溶剂的温度使发生沉淀，如果需要，压力和温度都可改变使发生沉淀。或者，或此外，将可引起沉淀的非溶剂成分加入到溶液。还有一个可能性是，其中分散有活性物质的共聚体复合物溶液通过使溶剂蒸发如使溶液雾化，例如喷雾干燥方式来浓缩，产生包封的产品。当活性物质是多孔固体颗粒时，该方法包括将共聚体复合物沉淀在活性物质颗粒的外表面和其多孔内部的内表面上。
如上所述，溶液的形成包括用合适的增溶剂来促进一种或多种互补聚合物和/或共聚体复合物在超临界流体中的溶解。在这一方面，超临界流体溶剂可以是单一物质的或可以是多种物质的混合物，即，两种或多种不同分子种类的混合物，并且该方法可包含使用一种以上的这种增溶剂。
本发明的共聚体复合物可通过两种或多种聚合物之间通过氢键、离子力、范德华力、疏水相互作用和/或静电力的相互作用，通过共聚体复合作用而形成。如在本申请人的上述美国专利6221399中更详细叙述的。
在本发明的另一个实施方案中，混合物的形成可包括以下步骤将活性物质作为溶质溶解在作为溶剂的超临界流体中，形成活性物质在超临界流体中的溶液，使共聚体复合物包封活性物质包含使混合物在一种气氛中雾化，该气氛的温度和压力使得超临界流体溶剂蒸发，留下包含颗粒的残留物，其中活性物质被共聚体复合物包封。
在此，术语“蒸发”自然不是通常的含义即离开液体状态进入气体状态的意义，而是意味着离开超临界状态进入亚临界状态，该状态下或者温度低于临界温度，或者压力低于临界压力，或二者。
另一个可能性是，混合物的形成包括以下步骤将超临界流体溶解于共聚体复合物，使共聚体复合物液化或塑化。在该情况下，混合物的形成包括以下步骤将至少两种以液化的或塑化的形式掺混时能相互作用的互补聚合物掺混，得到包含聚合物的混料，将超临界流体溶解于聚合物中，使聚合物在掺混的液化的或塑化的形式中一起相互作用，形成共聚体复合物。聚合物的掺混可形成颗粒混料，包含具有粒度最高为1000微米(较好为最高500微米，更好为最高300微米)的聚合物颗粒，此后，超临界流体溶解在聚合物颗粒中。或者，超临界流体可分别溶解在颗粒状的互补聚合物中，颗粒的粒径最高为1000微米，较好为最高500微米，更好为最高300微米，此后，液化或塑化形态的聚合物被掺混成掺混料。使共聚体复合物包封活性物质过程包含以下步骤在一种气氛中将混合物雾化，该气氛具有的温度和压力使得超临界流体蒸发，留下包含颗粒的残留物，颗粒中活性物质被共聚体复合物包封。在该情况下，将超临界流体溶解于共聚体复合物来液化或塑化共聚体复合物过程包括以下的步骤将降粘剂分散在共聚体复合物中以降低共聚体复合物的粘度，以促进雾化。因此，例如，溶解作为降粘剂的聚乙二醇以降低液化或塑化的共聚体复合物的粘度。或者，使共聚体复合物包封活性物质，包含使超临界流体蒸发以留下包含分散于共聚体复合物中的活性物质的固体残留物，并将该残留物的粒度降低，得到活性物质被共聚体复合物包封的颗粒。
总之，混合物的形成可包括以下步骤在混合物混入聚合物表面活性剂，例如，一种称为poloxamer或聚环乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物，来增强互补聚合物之间的相互作用和/或提高超临界流体在互补聚合物和在共聚体复合物中的溶解性。这种聚合物表面活性剂通常容易被超临界流体液化，有助于在超临界流体中液化互补聚合物和共聚体复合物。然而，表面活性剂可溶于超临界流体中时，它提高互补聚合物和共聚体复合物在超临界流体中的溶解而不是被超临界流体的液化。
应该注意的是，特别是将活性物质包封在包封产品中的共聚体复合物在超临界流体中是不可溶的，且不可液化或不能塑化，互补聚合物在其中相互作用以形成共聚体复合物时，本发明的包封方法可进行多次，第二次以及此后的每次包封可以在前面已包封的包封产品含有的活性物上进行。
换句话说，如果需要，本发明的包封方法可被重复多次，第二次以及此后的每次包封可在由先前包封的包封产品提供的活性物质上进行。
通过共聚体复合作用形成共聚体复合物的聚合物可选自以下互补聚合物亲水性聚合物、疏水性聚合物、疏水性改性的亲水性聚合物和亲水性改性的疏水性聚合物，诸如，藻酸盐、烷基-和羟烷基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、角叉菜胶、纤维素及其衍生物、明胶、gellan、瓜尔胶、阿拉伯胶、马来酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、果胶、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸及其盐、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯及磺化聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基磺酸、淀粉及其衍生物、苯乙烯马来酸酐共聚物、巴豆酸共聚物、黄原胶等，以及它们的衍生物和它们的共聚物。
所用的聚合物可以例如通过去质子化或预质子化进行预处理，或通过化学改性进行预处理，来特制引起共聚体复合物形成的共聚体相互作用的类型和程度。
所用的聚合物可以是直链、支链、星形的、梳形的、交联的、接枝的，等等。
包封在共聚体复合物中形成本发明的包封产品的活性物质包括活的生物机体，例如细菌、前生物体、原生物体、精子、卵子、胚胎、细胞、胚泡等；疫苗、蛋白质、激素、酶、药物组合物、药物、维生素、矿物质、微量元素、营养素、微营养素、抗氧化剂、自由基清除剂、紫外线(UV)稳定剂、颜料、有机或无机物质等。如果需要，活性物质可吸收或吸附在多孔惰性固体如胶体二氧化硅、碳等中，然后包封在共聚体复合物中。
如本说明书所采用的，超临界流体是一种保持在高于其临界温度的温度的致密性气体(临界温度是在高于该温度时气体不能单靠施加压力就使其液化的温度)以及在高于其临界压力的压力下(临界压力是在其临界温度液化气体所需的压力)。临界液体溶剂可包括一种多种选自以下的溶剂烃类(诸如乙烷、乙烯、丙烷、戊烷、环己烷、或甲苯)、二甲醚、甲醇、乙醇、氟代烃、二氧化碳、氧化氮、氨等，及其混合物，任选地含有一种或多种稳定剂，但通常是二氧化碳。
从上述可理解，本发明方法的许多具体方式都是可行的。因此，如前面所述的，当任选地使用二氧化碳(它是优选的超临界流体)作为超临界流体时，可能发生这样的情况活性物质不溶于超临界流体中，互补聚合物溶于超临界流体，共聚体复合物不溶于超临界流体中。在这种情况下，可将聚合物分别溶解在超临界二氧化碳中，形成互补溶液，然后将各互补溶液混合在一起，形成混合物，并使聚合物相互作用形成共聚体复合物。该共聚体复合物会自动地从超临界流体中沉淀出来。假如活性物质以固体颗粒的形式分散在共聚体复合物从中沉淀的混合物中，则共聚体复合物将沉淀在颗粒上，将它们包封。活性物质的分散可在一种或多种互补溶液中进行，然后将它们混合，或者可在将互补溶液混合，但在共聚体复合物沉淀之前分散在混合物中。
或者，互补聚合物和共聚体复合物都可溶于再次任选的二氧化碳的超临界流体中。在这种情况下，在分别将聚合物溶解在超临界二氧化碳中形成互补溶液之后，可将互补溶液完全混合，然后立即雾化，雾化是在二氧化碳不再是超临界的温度和压力的条件下进行的，使二氧化碳蒸发，共聚体复合物和残留量互补聚合物沉淀。在此情况下，活性物质可以是溶于也可以是不溶于超临界流体的。并可混合到一种或多种互补溶液中，或者混合到互补溶液的混合物中，然后雾化。如果它在超临界流体中是可溶的，其颗粒将会在雾化时沉淀并被沉淀的共聚体复合物包封。自然，如果活性物质是不可溶的，共聚体复合物由于雾化就能简单地直接沉淀在颗粒上。即使共聚体复合物是微溶于或可能不溶于超临界流体的，在混合室中快速混合互补溶液之后，雾化可通过喷嘴喷入颗粒收集室。在互补溶液混合之后立即雾化是指必须在互补聚合物之间的相互作用进行到被雾化的混合物不能有效包封活性物质之前进行雾化。二氧化碳要保持在超临界状态直到雾化作用发生，如通过在压力下加热，并如上所述，在互补聚合物相互作用形成共聚体复合物的过程尚未充分完全使得共聚体复合物从雾化混合物中沉淀，将活性物质颗粒包封的同时，应该进行雾化。
当还是用二氧化碳作为超临界流体时，还有一个可能性是，活性物质不溶于超临界二氧化碳，而互补聚合物也不溶于其中，但可以通过溶解超临界二氧化碳溶，它们是可液化或可塑化的，类似地，共聚体复合物是不溶于超临界二氧化碳中但通过将超临界二氧化碳溶解于其中则是可液化或可塑化的。在这种情况下，可制备活性物质和互补聚合物的干的掺混物，它们都是充分细分的颗粒形式，如小于1000微米，较好小于500微米，更好小于300微米，将掺混物与超临界二氧化碳接触，通过溶于超临界二氧化碳使聚合物液化或塑化，使它们相互作用形成共聚体复合物，通过溶解的二氧化碳，该复合物变成和/或保持液化或塑化的状态，液化的聚合物和共聚体复合物通常具有的粘度使得活性物质保留在悬浮液中。将活性物质在液化或塑化的共聚体复合物中的悬浮体雾化，如用喷嘴喷入颗粒收集室，喷入在选择的温度和压力下的气氛，使溶于雾化的共聚体复合物中的超临界二氧化碳蒸发，留下被共聚体复合物包封的活性物质的颗粒。或者，如果一种或多种互补聚合物不可液化或塑化，但共聚体复合物却是可液化或可塑化的，可使用这种方法的变型，条件是互补聚合物以充分细分的形式充分掺和，相互作用形成共聚体复合物。确实，即使活性物质可溶在超临界二氧化碳和/或在互补聚合物或共聚体复合物中，该方法也原则上可以使用，因为在雾化过程中活性物质将沉淀并被包封在共聚体复合物中。当与活性物质，与互补聚合物和/或与共聚体复合物混合时，涉及液化或塑化的共聚体复合物雾化的方法可望具有有效使用容纳超临界二氧化碳的压力容器容积的优点。因为与互补聚合物或共聚体复合物必须溶解在超临界流体中的情况比较，该方法可产生共聚体复合物和互补聚合物的高得多的浓度的可雾化的混合物。而超临界二氧化碳溶解在其中的一种或多种共聚体复合物和互补聚合物中。自然，对于该具体的方法而言，可使用一种适当的颗粒状的预制共聚体复合物，而不是从互补聚合物开始，将预制的共聚体复合物与通常是颗粒的活性物质掺混，在共聚体复合物液化或塑化之前、期间或之后，并且无论活性物质是否可溶于超临界二氧化碳中。
还有一个可能性是，当上述的掺混物太粘，不能雾化时，如，因为形成的共聚体复合物不溶于超临界二氧化碳并且不能被超临界二氧化碳液化或塑化，然而互补聚合物虽不溶于但可被超临界二氧化碳液化或塑化，活性物质可溶于或不溶于在聚合物和/或复合物中的超临界二氧化碳中。在这种情况下，如果不使用预制的共聚体复合物，则在互补聚合物已经相互作用形成共聚体复合物之后，与活性物质掺混的液化的或塑化的共聚体复合物的环境的压力和温度可充分降低，使超临界二氧化碳蒸发，留下有分散在其中的活性物质的共聚体复合物的固体残留物，然后通过例如研磨降低粒度，产生包封在共聚体复合物中的活性物质的产品。
本方法还有一个可能性是，当共聚体复合物在如二氧化碳的超临界流体中不可溶时，如果颗粒状的互补聚合物要分别用超临界二氧化碳液化或塑化，互补聚合物然后被混合并雾化，如通过将他们注入混合室，经过喷嘴导入收集室，则聚合物在二氧化碳蒸发之前相互作用形成共聚体复合物。自然，雾化要在二氧化碳不是超临界的温度和压力下发生。虽然本方法的这种变通原则上可以使用，而不论活性物质是溶于或不溶于超临界二氧化碳，液化或塑化之前或之后溶解于一种或多种互补聚合物中，或者在混合过程中活性物质确实以所述的颗粒形状与互补聚合物混合，可以使用本方法的这种变型，而不论共聚体复合物是否可被溶解在其中的超临界二氧化碳液化或塑化，如果活性物质是不溶于超临界二氧化碳中的，并且共聚体复合物是不可溶在其中并不能被其液化的，则本方法可望是特别有用的。
在本方法的各种变型中，当研磨包含分散在共聚体复合物中的活性物质的固体残留物，得到颗粒状产品时，一些活性物质可能通过研磨而暴露在颗粒表面上，使得活性物质没有被完全包封。然而，与产品中活性物质确实完全被共聚体复合物包封的比例相比较，希望这样暴露的活性物质的比例是可以忽略的。
就工艺参数而言，它们将取决于所用的上述方法的变型，并取决于所用的超临界流体和它的临界温度和临界压力，合适的/可接受的或最佳的参数可通过常规实验来测定，同时考虑实践性和经济性。
如上所述，由于其低成本，环境可接受性和容易获得，还由于其可接受的临界温度和临界压力，二氧化碳可望是通常选用的超临界流体。使用二氧化碳，本方法通常可望在75巴(1巴是100千帕或100,000牛/米2，等于1.01324大气压)以上的压力，较好150-500巴，更好250-400巴进行。至于温度，二氧化碳可在32℃临界温度以上的温度，例如32-150℃，较好32-100℃，更好32-50℃。
具体对于二氧化碳，但也对于其它超临界流体，除去超临界流体的起始混合物的固体含量可为0.1-80体积％，较好10-70体积％，更好20-60体积％，以反应器体积为基准。以加入反应器的起始混合物中的共沸剂和二氧化碳超临界流体的总质量为基准，使用的共沸剂总量可为0.01-10质量％，较好0.1-5％，更好0.5-2％，对于其它超临界流体或混合物，可用类似的比例，以装入反应器中的起始混合物中的活性物质、互补聚合物或预制共聚体复合物以及降粘剂的总质量为基准，降粘剂的用量可以是1-90质量％，较好5-70％，更好10-60％。类似地，以加入反应器的起始混合物中的活性物质、互补聚合物或预制共聚体复合物以及聚合物表面活性剂的总质量为基准，聚合物表面活性剂的用量可以是1-90质量％，较好5-70％，更好10-60％。同样的，以加入反应器中的起始混合物中的活性物质、互补聚合物或预制共聚体复合物以及增溶剂的总质量为基准，所用的增溶剂的用量可以是1-90质量％，较好5-70％，更好10-60％。而活性物质的含量可以是0.01-60质量％，较好0.1-50％，更好1-40％，以加入反应器中的起始混合物中的活性物质、互补聚合物或预制的共聚体复合物的总质量为基准。
当使用两种互补聚合物时，它们之间的质量比取决于所用互补聚合物的性质或种类，还取决于它们之间形成共聚体复合物的相互作用，该质量比可以是0.5∶99.5至99.5∶0.5，通常是1∶99至99∶1，典型地是10∶99至90∶10。换句话说(当使用三种或更多种互补聚合物时也是如此)，每种互补聚合物可以占所用的互补聚合物的总质量的至少0.5质量％，较好至少1％，更好至少10％；类似地，每种所述的互补聚合物将占所用的互补聚合物总质量的至多99.5％，较好至多99％，通常至多90％。
附图简述参见下面的实施例和附图，以非限制性说明方式描述本发明。其中，


图1-3所示为按照本发明方法，使用中的高压反应器侧视图；图4-6所示为按照本发明方法，使用中的图1-3反应器的改进型的侧视图；图7-9所示为在按照本发明方法，使用中的另一种高压反应器的侧视图；图10所示分别为两个互补聚合物的以及由它们相互作用形成的共聚体复合物的傅立叶变换红外光谱图，其中透光率以相对于背景的百分率对波数(cm-1)作图；图11所示为按照本发明方法包封的活性物质在不同pH的水性液体中的释放率对时间的图。
在附图1-3中，标号10通指用来进行本发明方法的高压反应器。反应器10包括一个带有密封14的外罩12。外罩有中空内胆16，被可移动的隔板18分割成一对压力室20，22，各装有推进器型搅拌器24。室20，22和外罩12的截面为圆形，外罩12与室20，22同轴轴向延伸的，并彼此水平排列。室22直径稍大于室20，密封14是在室22一端的盖子，远离室20。隔板18是一圆形碟，具有倒角的边缘，它对着外罩12壁的内锥部分密封地安装，所述的锥形部分与室20，22互连。隔板18在闭合位置和开启位置之间轴向移动在闭合位置(图1和2)隔板将压力室20，22隔开彼此封闭，而在开放位置(图3)允许彼此互通，液体流动。室20，22里含有超临界二氧化碳液体。在图1中，一层颗粒26在室20，22的内胆的下表面，在上面的超临界二氧化碳28的下面。在图2和3中，显示层26的颗粒分散并悬浮在二氧化碳28中。
参见图4-6，除非另外说明，用相同的标号标明与图1-3相同的部分。图4-6与图1-3的主要不同是，图4-6中室20，22的内胆的下表面装有液体出口30，它又各自装有关闭阀32。出口28通至导管34，34又通至由外罩36中空内胆限定的颗粒收集室，导管34通过喷嘴38将颗粒喷入。在图3和4所示的室20，22中没有悬浮的颗粒，在图4所示的干燥后和正在干燥的颗粒在室36中以喷雾的形式在雾化的超临界二氧化碳中产生，是经导管34导入经过喷嘴38进入室36。
在图7-9中，标为40的反应器包括一拉伸的长方形中空外罩，限定出单个的压力室44。所示室44包括推进器型搅拌器46。在图7中所示，一层颗粒48在室44的底板50上。在图8和9中，所示一层液化的或塑化的颗粒52在所述的底板50上。室44具有底板水平出口54，通过外罩42的端壁56。出口54通过关闭阀58通向喷嘴60，排入具有限定颗粒收集室的内胆的中空外罩62。在图9中，所示于室62中的干燥的和干的颗粒从雾化的液化或塑化的颗粒产生，是从层52经过喷嘴60喷入室62的。
在图10所示为三个傅立叶变换光谱，各自标为A，B，C。光谱A是互补聚合物聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物，光谱C是互补聚合物聚乙烯基吡咯烷酮，光谱B是所述的互补聚合物之间相互作用的共聚体复合物产物。
在图11中，给出有关的活性物质在pH6.8释放的图，标为D；该活性物质在pH1.2的释放的曲线图，标为E。
实施例1共聚体复合物的形成---聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮在此实施例中，称出0.4克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物形式的互补聚合物(PVAc-CA，Aldrich)并与3.6克聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-Kollidon 12PF，BASF)物理掺混。得到的粉末掺混物放在反应器中(例如图7-9的反应器40)，密封反应器。用二氧化碳吹扫反应器1分钟。
反应器然后用二氧化碳从大气压加压到400巴的压力，温度从室温上升到35℃，在反应器中创造所需的超临界条件。然后以2000rpm搅拌掺混物2小时，使互补聚合物液化或塑化，在其中溶解二氧化碳。然后将压力降低到大气压，从反应器中取出产物。发现产物是一整块发泡的弹性共聚体复合物。产物的扫描电子显微镜光学显微相片表明它包含单一的连续相。
对产物的共聚体复合物和两种初始互补聚合物(PVP和PVAc-CA)进行傅立叶变换红外光谱(FTIR)测量。图10所示为互补聚合物(光谱A和C)和产物共聚体复合物(光谱B)的各自光谱。
PVP在1654cm-1有羰基吸收带(光谱C)。PVAc-CA有乙酸酯吸收带，与游离的和自缔合的羧酸基团的两个羰基拉伸模式重叠(Zhou等，1998 XPS和FTir.Stud的of interactions in poly(carboxylic acid)/poly(vinyl-pyridine)Complexes-Polymer 39(16)3631-3640)。这导致从1700cm-1到1800cm-1的宽吸收带的出现(光谱A)。对于产物共聚体复合物该宽吸收带急剧变窄(光谱B)。PVP在1654cm-1的羰基吸收带(光谱C)在产物共聚体复合物中迁移到1671cm-1(光谱B)。这些变化都标志PVAc-CA的羧酸基团和PVP的羰基基团之间的相互作用，也是产生氢键的共聚体复合物的特征(Zhou等，1998，见上)。
产品聚合物的物理特征也表明已经形成了共聚体复合物。首先，产品聚合物是弹性且韧性的，而两个互补聚合物都是脆性的。其次，虽然PVP是高吸湿性的，产品聚合物却没有表现出明显的吸湿性。PVP和PVAc-CA的物理掺混物以及产品共聚体复合物暴露在大气中24小时后的目测表明，物理掺混物明显地吸收了水份，而产物聚合物则没有。
实施例2共聚体复合物的形成---PVAc-Ca和PVP以聚乙二醇为粘度改性剂在此实施例中，重复实施例1，但不同之处在于，称出1.8克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物(PVAc-CA，Aldrich)与16.2克聚吡咯烷酮(PVP-Kollidon 12PF，BASF)物理掺混，并用2克聚乙二醇(PEG 1000，Merck)作为粘度改进剂。所得到的粉末掺混物放在反应器中(见图7-9中的40)，密封该反应器。用二氧化碳吹扫反应器1分钟。
反应器然后用二氧化碳从大气压加压到400巴的压力，温度从室温上升到35℃，在反应器中创造所需的超临界条件。然后以2000rpm搅拌掺混物2小时。然后将压力降低到大气压，打开反应器。发现在反应器中形成了共聚体复合物。该复合物的粘度比没有PEG形成的复合物(见实施例1)的粘度低，如由反应器的反应室44中的泡沫结构和泡沫分布所表明的。泡沫体由单一的连续相构成，PEG、PVP和PVAc-CA之间的良好混溶性。
当在275巴通过喷嘴喷射共聚体复合物时(见图7-9)，形成了颗粒，从其中可以清楚看到复合物的成膜倾向，就如由二氧化碳的快速从复合物的溶液中逃逸所形成的结构的那样。
实施例3共聚体复合物的形成---PVP-PVAc和聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物在此实施例中，重复实施例1和2的步骤，不同之处在于，称出0.4克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物(PVAc-CA，Aldrich)，与3.6克聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVAc-PVP-VA S630，ISP)物理掺混。所得到的掺混物放在反应器中，密封反应器。用二氧化碳吹扫反应器1分钟。
反应器然后用二氧化碳从大气压加压到400巴的压力，温度从室温上升到35℃，在反应器中创造所需的超临界条件。以2000rpm搅拌掺混物2小时。然后将压力降低到大气压，打开反应器。发现在反应器中形成了共聚体复合物。
实施例4共聚体复合物的形或---PVAc-CA和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物在本实施例中，重复实施例1-3的程序，不同之处在于，称出0.4克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物(PVAc-CA，Aldrich)，与3.6克聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三元共聚物(PEO-PPO-PEO-Pluronic PE6800，BASF)物理掺混。所得到的粉状掺混物放在反应器中，密封反应器。用二氧化碳吹扫反应器1分钟。
反应器然后用二氧化碳从大气压加压到400巴的压力，温度从室温上升到35℃，在反应器中创造所需的超临界条件。以2000rpm搅拌掺混物2小时。然后将压力降低到大气压，打开反应器。发现在反应器中形成了共聚体复合物。
实施例5不溶性药物(吲哚美辛)的包封在此实施例中将下列粉状组分物理掺混
得到最大粒度为500微米的粉状掺混物，将该粉状掺混物放入反应器中(参见图7-9的40)，密封反应器。用二氧化碳吹扫反应器1分钟。
反应器然后用二氧化碳从大气压加压到400巴的压力，温度从室温上升到35℃，在反应器中创造所需的超临界条件。以2000rpm搅拌掺混物2小时。然后将压力降低到大气压，打开反应器。
发现在反应器中已形成了含有分散在其中的吲哚美辛颗粒的共聚体复合物。从反应器中将它取出。在咖啡磨中将复合物研磨5分钟，将粒度降低为最多约50微米。将2质量％的药用级颗粒状硬脂酸镁(FACl，Petrow)作为粘合剂与研磨过的复合物混合。然后将该混合物同样研磨2分钟，达到同样粒度的粘合剂在复合物中的均匀分散体。
用Manesty Type F3压片机将复合物/粘合剂混合物压成6毫米药片。用该药片在Hanson SR-8溶解试验站进行溶解试验。溶解试验在37℃、75rpm的搅拌速度下进行。
用UV分光光度计测定吲哚美辛的释放速率。图11所示为分别在pH 6.8和pH 1.2进行的溶解试验的结果。该结果为八次实验的综合(平均)结果。
图11所示为包封的吲哚美辛药物从制备的药片受控释放的情况。在pH 6.8达到药物的受控释放，但在pH 1.2几乎没有药物释放。
实施例6在液化作用之前形成共聚体复合物在此实施例中，称出10克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物(PVAc-CA，Aldrich)并溶解于90克加热到50℃的乙醇中。然后将10克聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-Kollin 12PF，BASF)溶解于90克乙醇中。然后将这两个聚合物在乙醇中的溶液混合在一起。然后在真空炉中在约60℃的温度和约10kPa减压绝对压力下，加热混合物，从中蒸发除去乙醇，得到固体共聚体复合物残留物。然后将残留物在咖啡磨中研磨5分钟，将粒度降低到最多50微米。
将8克这样得到的研磨过的复合物与2克吲哚美辛物理掺混，并如实施例5所示进一步处理。得到类似于实施例5的产品。
实施例7加入聚合物表面活性剂以改善液化作用将以下的组分物理掺混
得到最大粒度为500微米的粉状掺混物，将该粉状掺混物放入反应器中(参见图7-9中的40)，密封反应器。用二氧化碳吹扫反应器1分钟。
反应器然后用二氧化碳从大气压加压到275巴的压力，温度从室温上升到35℃，在反应器中创造所需的超临界条件。以2000rpm搅拌掺混物2小时达到掺混物的液化。
该液化的掺混物在275巴的压力下通过0.13毫米孔的喷嘴喷入收集室。得到了由共聚体复合物和聚合物表面活性剂的均匀的掺混物构成的干颗粒状产品。
用于实施例中的原料的供应商的全名和地址如下Aldrich---Aldrich Chemical CompanyPost Office Box 355MilwaukeeWisconsin 53233USABASF---BASF South Africa(Proprietary)LimitedPost Office Box 2801Halfway House 1685South AfricaMerck---Merck(Proprietary)LimitedPost Office Box 2805Durban 4000South Africa
ISP---ISP Europe40 Alan Turing RoadSurrey Research ParkGuildfordSurrey GU2 5YFEnglandSigma---Sigma (Proprietary) LimitedPO Box 4853Atlasvi11e 1465South AfricaPetrow---CJ Petrow Chemicals (Proprietary) Limited (Agents)685th AvenueAlbertville 2193South Africa
权利要求
1.将活性物质包封在共聚体复合物中制造颗粒形状的包封产品的方法，该方法包含以下步骤形成超临界流体、共聚体复合物和活性物质的混合物；使所述的共聚体复合物包封所述的活性物质；使包封产品与超临界流体分离；如果需要，降低包封产品的粒度，得到活性物质被包封于其中的包封产品颗粒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，混合物的形成包含以下步骤将预制的共聚体复合物溶解在超临界流体中，使得所述的混合物包含共聚体复合物为溶质在超临界流体为溶剂的溶液。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，混合物的形成包含以下步骤至少两种互补聚合物各自溶解在超临界流体中，所述的互补聚合物能够在超临界流体的溶液中相互作用形成共聚体复合物，形成共聚体复合物是溶质超临界流体是溶剂的溶液；使互补聚合物相互作用，在超临界流体中形成共聚体复合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，互补聚合物相互作用形成可溶于超临界流体的共聚体复合物，混合物的形成包括以下步骤将每一种互补聚合物溶解在超临界流体中，形成互补聚合物各自为溶质在超临界流体为溶剂的溶液；使互补聚合物相互作用形成共聚体复合物为溶质、溶于超临界流体为溶剂的溶液。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，互补聚合物相互作用形成不溶于超临界流体的共聚体复合物，混合物的形成包括以下步骤分别将各互补聚合物溶于超临界流体中，形成各互补聚合物分别为溶质超临界流体为溶剂的各溶液；将各溶液混合在一起使互补聚合物相互作用，形成共聚体复合物；共聚体复合物的形成导致它从超临界流体中沉淀出来。
6.如权利要求2-5(包括权利要求2和5)的任一项所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步骤将增溶剂混合入混合物中，增溶剂的作用是促进互补聚合物和共聚体复合物的至少一种在超临界流体中的溶解。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步骤将活性物质以颗粒悬浮分散在超临界流体中；通过使共聚体复合物从超临界流体中沉淀在颗粒的表面，使共聚体复合物包封活性物质的颗粒。
8.如权利要求1-6(包括权利要求1和6)的任一项所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步骤将活性物质作为溶质溶解于作为溶剂的超临界流体中，形成活性物质在超临界流体中的溶液；使共聚体复合物包封活性物质过程包括以下步骤在具有一定的温度和压力的气氛中雾化混合物，使得超临界流体溶剂蒸发，留下包含颗粒的残留物，颗粒中活性物质被共聚体复合物包封。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步骤将超临界流体溶于共聚体复合物中，使共聚体复合物液化或塑化。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步骤掺混至少两种互补聚合物，当被掺混并处在液化或塑化形态时，它们能相互作用，得到包含聚合物的掺混物；将超临界流体溶于聚合物中；使聚合物以掺混的液化或塑化形态相互作用，形成共聚体复合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，聚合物的掺混是形成颗粒掺混物，它包含具有最大为1000微米粒度的聚合物颗粒，然后将超临界流体溶于该聚合物颗粒中。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，将超临界流体分别溶于颗粒形式的互补聚合物中，颗粒包含最大为1000微米粒度的颗粒，然后将液化或塑化形态的聚合物掺混，形成掺混物。
13.如权利要求9-12(包括权利要求9和12)的任一项所述的方法，其特征在于，使共聚体复合物包封活性物质包括以下步骤在具有一定的温度和压力的气氛中雾化混合物，使得超临界流体蒸发，留下包含活性物质被共聚体复合物包封的颗粒的残留物。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，将超临界流体溶于共聚体复合物，使共聚体复合物液化或塑化过程包括以下步骤将降粘剂分散在共聚体复合物中以降低共聚体复合物的粘度，以促进雾化。
15.如权利要求8-12(包括权利要求8和12)的任一项所述的方法，其特征在于，使共聚体复合物包封活性物质过程包含以下步骤使超临界流体蒸发，留下包含活性物质被共聚体复合物包封的颗粒的固体残留物；降低该残留物的粒度，得到活性物质被共聚体复合物包封的颗粒。
16.如前述的权利要求的任一项所述的方法，其特征在于，混合物的形成包含以下步骤将聚合的表面活性剂混合入该混合物中。
全文摘要
本发明提供将活性物质包封在共聚体复合物中，制造颗粒形状的包封产品的方法。该方法包含以下步骤形成超临界流体、共聚体复合物和活性物质的混合物，然后使共聚体复合物包封该活性物质。然后使包封的产品与超临界流体分离，如果需要，降低产品的粒度，得到活性物质被共聚体复合物包封的颗粒。
文档编号A61K9/20GK1512877SQ02810809
公开日2004年7月14日 申请日期2002年5月28日 优先权日2001年5月30日
发明者F·S·菲尔曼, H·罗尔弗斯, T·L·范德莫维, F S 菲尔曼, に , 范德莫维 申请人:Csir