专利名称：：取代的2－氨基－环烷烃甲酰胺和它们作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的杂芳基腈衍生物，它们的制备和作为药物的用途。具体地，本发明涉及通式(I)的新型腈其中R1为杂芳基，-(R′R″)mCO-Ra或S(O)p-Ra，其中R′为R″独立为氢或低级-烷基；m为0或1；p为1或2；Ra为杂芳基，杂芳基-低级-烷基，或杂芳基-低级-烷氧基，其中在前的每个杂芳基选自吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，N-氧代-喹啉基，N-氧代-异喹啉基，1，5-二氮杂萘基，吡唑基，吲唑基，呋喃并[2，3-b]吡啶基，呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，苯并噻唑基，氮杂吲哚基，咪唑并[2，1-b]苯并噻唑基和中氮茚基，它们每一个任选地被取代；R2为氢或低级-烷基；R3为氢或低级-烷基；R4为氢或低级-烷基；R5为氢，低级-烷基，杂烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基-低级-烷基；R6为氢或低级-烷基；n为1至3的整数；及其药用盐和/或药用酯。半胱氨酸蛋白酶被认为是一类末端蛋白质降解的溶酶体介质。然而，发现这类酶家族的几种新成员是在组织有限表达的调节蛋白酶，这意味着其在细胞生理学上的特殊作用，因而可以在不影响一般溶酶体蛋白质降解的情况下专门指向这些活性。特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研发提供了调节免疫力，骨质疏松，神经变性，慢性炎症，癌症和疟疾的新药(Bromme，DrugNewsPerspect1999，12(2)，73-82；Chapman等，Annu.Rev.Phys.1997，59，63-88)。半胱氨酸蛋白酶可以分成两种超家族涉及白介素1β转化酶(ICE)的酶家族，和半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。目前，已获得至少12种木瓜蛋白酶家族的人蛋白酶的序列(组织蛋白酶B，L，H，S，O，K，C，W，F，V(L2)，Z(X)和博莱霉素水解酶)。首次发现的组织蛋白酶K是一种主要存在于兔破骨细胞的cDNA，其被认为是OC-2(Tezuka等，J.Biol.Chem.1994，269，1106-1109)。最近的观察表明，组织蛋白酶K是一种至今报道过的最强效的哺乳动物弹性蛋白酶。组织蛋白酶K以及组织蛋白S和L也是强效胶原酶和明胶酶。巨噬细胞似乎在特定环境下能够动员内体和/或溶酶体隔室中的这类活性蛋白酶移动到细胞表面。在这种情况下，细胞表面/基质接触面成为一种不包含内源性抑制剂的隔室，可以被看作是一种溶酶体的生理延伸。这是一种破骨细胞、骨巨噬细胞的固有生理特征，在炎症状况下也可以被其它巨噬细胞或细胞加以利用。组织蛋白酶K在破骨细胞内大量存在，由此可以得出这样的启示，即组织蛋白酶K在骨吸收中发挥重要作用。研究揭示，组织蛋白酶K是破骨细胞中的重要半胱氨酸蛋白酶，在人破骨细胞中特异性表达。半胱氨酸蛋白酶活性的抑制和骨吸收之间相关性已有报道(Lerner等，J.BoneMin.Res.1992，7，433；Everts等，J.Cell.Physio.1992，150，221)。组织蛋白酶K在RA患者的滑液成纤维细胞，以及鼠肥大软骨细胞中检测到(Hummel等，J.Rheumatol.1998，25(10)，1887-1894)。这两结果表明组织蛋白酶K对软骨侵蚀有直接作用。P.Libby(Libby等，J.Clin.Invest.1998，102(3)，576-583)报道正常动脉几乎或完全不含组织蛋白酶K或S，而动脉粥样化的巨噬细胞含有大量免疫反应性组织蛋白酶K和S。与人动脉粥样化相关的大多数组织提取物的促弹性组织离解活性，与非-动脉粥样硬化动脉相比，可被E64，一种非-选择性半胱氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。肿瘤发展和转移的特征在于肿瘤侵入相邻组织，以及从原发性肿瘤分裂为癌细胞和代谢细胞渗透进入器官。这些过程都与胞外基质蛋白的降解相关，故此需要蛋白降解活性。在原发性乳腺肿瘤，以及源于乳腺肿瘤的骨转移中经鉴定存在组织蛋白酶K(Littlewood-Evans等，CancerRes.1997，57，5386-5390)。已经鉴定出不同类型的化合物作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，例如醛，α-酮羰基化合物，卤代甲基酮，重氮甲基酮，(酰氧基)甲基酮，酮甲基锍盐，环氧琥珀酰化合物，乙烯基砜，氨基酮，和酰肼(Schirmeister等，Chem.Rev.1997，97，133-171；Veber等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1997，94，14249-14254)。这些化合物的缺点包括缺乏选择性、溶解性差、血浆清除时间短和细胞毒性。因此有必要寻找用于治疗蛋白酶，尤其是半胱氨酸蛋白酶，包括组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶K病理水平导致的疾病的新型抑制剂。本发明化合物对半胱氨酸蛋白酶，特别对木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，更特别对组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最特别对组织蛋白酶K具有抑制活性。出乎意料地发现，该对组织蛋白酶K的抑制作用相对于其它组织蛋白酶是选择性的。通式(I)的化合物非常有效地抑制组织蛋白酶K，而对其它蛋白酶抑制剂例如组织蛋白酶S，组织蛋白酶L和组织蛋白酶B的抑制作用非常弱。因此，本发明的通式(I)的新型化合物用于特异性抑制组织蛋白酶K。也因此，它们能够用于治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，例如骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛(instableanginapectoris)，中风，斑破裂(plaquerupture)，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄(restenosisafetrangioplastyandstentplacement)，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病(respiratorydisease)。因此，本发明涉及一种预防和/或治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的方法，所述疾病例如为骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病，所述方法包括给人或动物施用式(I)的化合物。本发明还涉及含有式(I)化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于制备治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物的用途。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法。除非另有指出，下列定义用于举例说明和定义本文中用于描述本发明的各个术语的含义和范围。在本申请中，术语″低级″用于表示由1-7个，优选1-4碳原子组成的基团。术语″烷基″是指1-8碳原子的支链或直链一价饱和脂肪族烃基。术语″低级-烷基″是指1-6个，优选1-4碳原子的支链或直链一价饱和烷基。该术语进一步举例为诸如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基等的基团。低级-烷基为优选的烷基。″亚烷基″表示1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基等。术语″环烷基″表示3-10个，优选3-6个碳原子的一价碳环基。″烷基氨基″或″单烷基氨基″表示基团-NHR，其中R表示如本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基基团。有代表性的例子包括但不限于甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基，环己基氨基等。″二烷基氨基″表示基团-NRR′，其中R和R′独立表示如本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基基团。有代表性的例子包括但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基等。术语″卤代″表示氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴，更优选氯和溴。″卤代烷基″表示被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。″杂烷基″表示本文定义的烷基基团，其中一个、两个或三个氢原子被独立地选自-ORa，-NRbRc和-S(O)nRd的基团取代(其中n为0至2的整数)，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；当n为0时，Rd为氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，和当n为1或2时，Rd为烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基。有代表性的例子包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，2-二甲基氨基-丙基，3-氨基丙基，3-氨基-2-甲基-丙基，3-二甲基氨基-2-甲基-丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。“杂芳基”是指5-12个环原子的至少包含一个芳香环的单环或双环基团，其包含一个，两个，或三个选自N，O，或S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基的连接点将在芳香环上。该杂芳环任选地被一个或多个取代基，优选一或两个取代基独立地取代，这些取代基选自烷基，卤代烷基，羟烷基，杂烷基，酰基，亚烷基-C(O)-XR(其中X为一个键，O或NR′(其中R′为氢或低级-烷基)，且R为氢，烷基，烯基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)酰基氨基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，NR′C(O)OR″(其中R′为氢或烷基和R″为烷基或烯基)，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰基烷基，烷基亚磺酰基烷基，-SO2NR′R″(其中R′和R″独立为氢，烷基，环烷基或环烷基-烷基)，NRSO2R′(其中R为氢或低级-烷基，和R′为烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，氰基烷基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，苯甲氧基，吡啶基烷基，吡啶基烷氧基，杂环基烷基，杂环基-烷氧基，杂环基氧基或任选取代的苯基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，1，5-二氮杂萘基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异氮(杂)茚基，吲唑基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。″杂芳基-烷氧基″表示基团-O-低级-烷基-杂芳基。有代表性的例子包括但不限于(吡啶-2-基)-甲氧基和2-(吡啶-2-基)-乙氧基。“杂环基”指具有3-8个环原子的饱和或不饱和非芳香环基，其中一个或两个环原子为选自N，N(O)，O，或S(O)n(其中n为0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。杂环基环可以任选独立被一个、两个或三个取代基取代，其中取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，4-甲基-哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物(thiomorpholino-1-oxide)，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基，及其衍生物。″杂环基烷基″表示基团-RX-RY，其中RX为亚烷基和RY为杂环基。有代表性的例子包括但不限于2-(吗啉-4-基)乙基，3-(吗啉-4-基)-丙基，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基，3-(哌啶-1-基)丙基等。″杂环基-烷氧基″表示基团-ORX-RY，其中RX为亚烷基和RY为杂环基。有代表性的例子包括但不限于2-(吗啉-4-基)乙氧基，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基等。″杂环基氧基″表示基团O-RY，其中RY为杂环基。有代表性的例子包括但不限于四氢吡喃基氧基等。“羟烷基”是指被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基取代的本文定义的烷基，条件是相同的碳原子不携带一个以上的羟基。有代表性的例子包括但不限于2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。因此，本文所用的术语“羟烷基”用于定义杂烷基的子集。术语″烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′为烷基。术语″低级-烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′为低级-烷基。术语″烯基″单独或与其它基团组合，表示包含烯键和多达20个，优选多达16个碳原子的直链或支链烃残基。术语″低级-烯基″是指包含烯键和多达7个，优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基。“芳基”是指任选地被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代的单环或双环芳香烃基，这些取代基优选选自烷基，卤代烷基，羟烷基，杂烷基，酰基，酰基氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基，及其衍生物。优选的芳基为任选地被卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，羟基，NO2，CN或CF3取代基的苯基。″芳烷基″表示基团芳基-低级-烷基，其中芳基和低级-烷基如上所定义。术语″药用盐″包括式(I)化合物与无机酸或有机酸的盐，这些无机酸或有机酸例如有盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，p-甲苯磺酸等，它们是对活的生物体无毒性的。术语″药用酯″包括式(I)化合物的酯，其中羟基已经被无机酸或有机酸转化成相应的酯，这些无机酸或有机酸例如有盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，p-甲苯磺酸等，它们是对活的生物体无毒性的。具体地，本发明涉及式(I)的化合物其中R1为杂芳基，(CR′R″)m-CO-Ra或-S(O)p-Ra，其中R′为R″独立为氢或低级-烷基；m为0或1；p为1或2；Ra为杂芳基，杂芳基-低级-烷基，或杂芳基-低级-烷氧基，其中在前的每个杂芳基选自吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，N-氧代-喹啉基，N-氧代-异喹啉基，1，5-二氮杂萘基，吡唑基，吲唑基，呋喃并[2，3-b]吡啶基，呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，苯并噻唑基，氮杂吲哚基，咪唑并[2，1-b]苯并噻唑基和中氮茚基，它们每一个任选地被取代；R2为氢或低级-烷基；R3为氢或低级-烷基；R4为氢或低级-烷基；R5为氢，低级-烷基，杂烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基-低级-烷基；R6为氢或低级-烷基；n为1至3的整数；及其药用盐和/或药用酯。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物其中R1为杂芳基，(CR′R″)m-CO-Ra或-S(O)p-Ra，其中R′为R″独立为氢或低级-烷基；m为0或1；p为1或2；Ra为杂芳基，杂芳基-低级-烷基，或杂芳基-低级-烷氧基，其中在前的每个杂芳基选自吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，N-氧代-喹啉基，N-氧代-异喹啉基，1，5-二氮杂萘基，吡唑基，吲唑基，呋喃并[2，3-b]吡啶基，呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，和1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，它们每一个任选地被取代；R2为氢或低级-烷基；R3为氢或低级-烷基；R4为氢或低级-烷基；R5为氢，低级-烷基，杂烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基芳烷基，杂芳基，或杂芳基-低级-烷基；R6为氢或低级-烷基；n为1至3的整数；及其药用盐和/或药用酯。如上所述，Ra的杂芳基可以任选地被取代。可以考虑1至3个选自下组的取代基卤素，羟基，低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，烷硫基，NH2，NH-COO-低级-烷基，NH-COO-低级-烯基，NH-SO2-低级-烷基，SO2NH2，芳基，杂环基氧基，杂环基-烷氧基，和杂芳基-烷氧基。式(I)化合物具有至少2个不对称碳原子，可以以旋光纯的对映异构体或外消旋物的形式存在。本发明包括所有这些形式。优选的式(I)化合物为式(Ia)化合物及其药用盐和/或药用酯其中R1，R2，R3，R4，R5和n具有上面给出的含义。式(Ia)化合物包括顺式以及反式化合物。其它优选的式(I)化合物为式(Ib)的顺式化合物及其药用盐和/或药用酯其中R1，R2，R3，R4，R5和n具有上面给出的含义。式(1)另外优选的化合物为式(Ic)化合物及其药用盐和/或药用酯其中R1，R2，R3，R4，R5和n具有上面给出的含义。式(Ic)化合物包括顺式以及反式化合物。优选其中n为2的式(I)化合物。还优选其中R2、R3和/或R4为氢的式(I)化合物。还优选的是其中R4和R5都为氢的化合物以及其中R4为氢和R5为环烷基或烷基，特别是环丙基或异丁基的化合物。优选其中R1为-(CH2)mCO-Ra的化合物，特别是那些化合物，其中m为0和Ra为吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，N-氧代-喹啉基，N-氧代-异喹啉基，吡唑基或吲唑基，它们每一个任选地被取代；更特别是任选取代的吲哚基(特别是任选地取代的2-吲哚基和5-吲哚基)和吲唑基。其它预期的任选地取代的2-吲哚基化合物为其中Ra为下式的那些。其中R选自如下的取代基。还优选的是式(I)化合物，其中R1为杂芳基，特别是任选地取代的吲哚基或吲唑基。在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的化合物，其中R1为(CR′R″)m-CO-Ra，m为0和Ra如上定义，特别是其中Ra为吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，N-氧代-喹啉基，N-氧代-异喹啉基，吡唑基，吲唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，吡咯并吡啶基，苯并咪唑并噻唑基，或中氮茚基，它们每一个任选地被一个或多个，优选1或2个选自下组的取代基取代卤素，羟基，低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，烷硫基，NH2，NH-COO-低级-烷基，NH-COO-低级-烯基，NH-SO2-低级-烷基，SO2NH2，芳基，杂环基氧基，杂环基-烷氧基，和杂芳基-烷氧基。特别优选这些化合物，其中Ra为1H-吲哚-2-基，1-甲基-1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-5-基，喹啉-2-基，6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基，1-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基，或1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-基。还优选其中R1为喹啉-8-基的化合物。并且，优选如上定义的式(I)化合物，其中R2为氢。还优选其中R3为氢的化合物。此外，优选其中R4为氢的化合物。本发明另一个优选的实施方案涉及如上定义的化合物，其中R5为氢，低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，低级-烷基-硫基-低级-烷基，环烷基，杂芳基-低级-烷基，或芳基-低级-烷基，优选氢，低级-烷基，或环烷基，更优选氢，异-丁基或环丙基。其它优选的化合物为其中R6为氢的那些。在进一步优选的实施方案中，n为2。本发明优选的化合物为选自下组的那些N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({(氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-氯-N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-5-甲酰胺，6-(苯甲氧基)-N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-3-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-5-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-溴-N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，2-丁基-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1H-吲哚-6-甲酰胺，2-丁基-N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-6-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-6-甲酰胺，6-氯-N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-(氨基磺酰基)-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-(氨基磺酰基)-N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(R)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-5-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基)氨基}羰基)环己基]-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]氨基}羰基)环己基]-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]异烟酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]喹啉-3-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]异喹啉-7-甲酰胺，5-氨基-N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]喹啉-6-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺1-氧化物，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)喹啉-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺，N-[2-({[(IS)-1-氰基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-甲基丙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，2-({[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]氨基}羰基)-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔-丁基酯，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基乙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-4-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1R)-1-氰基-2-羟基乙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(1-氰基-2-苯基乙基)氨基]羰基}环己基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(1-氰基-2-苯基乙基)氨基]羰基}环己基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1-甲基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，2-({[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基氨基甲酸烯丙基酯，2-({[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基氨基甲酸烯丙基酯，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺，(1R，2S)-N-[氰基(环丙基)甲基]-2-[(1H-吲哚-1-基乙酰基)氨基]环己烷甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1H-吲唑-5-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-(甲硫基)丙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲唑-5-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1R)-1-氰基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(1R，2R)-1-氰基-2-羟基丙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，(3S)-3-氰基-3-{[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)羰基]氨基}丙酸叔-丁基酯，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，(4S)-4-氰基-4-{[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)羰基]氨基}丁酸叔-丁基酯，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-6-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-(氰基甲基)-2-(喹啉-8-基氨基)环己烷甲酰胺，苯并噻唑-6-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S，R)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，1-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，1-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S，R)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，6-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸[(1S，2R)-2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，中氮茚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，6-甲基-中氮茚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，和1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺。本发明特别优选的化合物是选自下组的化合物N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-5-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，和1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺。本发明还涉及前面定义的式(I)化合物用于治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶K相关的疾病的用途，所述疾病例如为骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病。在优选实施方案中，本发明涉及前面定义的化合物用于用于治疗和/或预防骨质疏松，瘤转移，不稳定性心绞痛或斑破裂的用途。本发明还涉及用作治疗活性物质，具体用于治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶K相关的疾病，例如骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病的前面定义的化合物。在一个优选实施方案中，本发明涉及用作治疗活性物质，具体用于治疗和/或预防骨质疏松，瘤转移，不稳定性心绞痛或斑破裂的前面定义的化合物。本发明还涉及含有前面定义的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物，所述组合物具体用于治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶K相关的疾病，例如骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病。在一个优选实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防骨质疏松，瘤转移，不稳定性心绞痛或斑破裂的含有前面定义的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。本发明的另一个实施方案涉及上述定义的化合物用于制备治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶K相关的疾病的药物的用途，所述疾病例如为骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病。在一个优选实施方案中，本发明涉及上述定义的化合物用于制备治疗和/或预防骨质疏松，瘤转移，不稳定性心绞痛或斑破裂的药物的用途。所述药物包含前面定义的化合物。本发明的另一个实施方案涉及治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶K相关的疾病的方法，所述疾病例如为骨质疏松，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，短暂性缺血性发作，一时性黑矇，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯腾特固定模置入后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸道疾病，所述方法包括给人或动物施用前面定义的化合物。本发明的一个优选实施方案涉及治疗和/或预防骨质疏松，瘤转移，不稳定性心绞痛或斑破裂的方法，所述方法包括给人或动物施用前面定义的化合物。本发明进一步涉及通式(I)化合物的制备方法，包括a)将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和n如前面所定义，或b)将式(IV)的化合物与式(V)或(VI)的化合物反应其中R2，R3，R4，R5，R6，Ra和n如前面所定义，或c)用脱水剂处理式(XI)的化合物其中R2，R3，R4，R5，R6和n如前面所定义。本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法，包括将式(VII)的酯(其中R例如为烷基)与式(VIII)的化合物R2CO2H反应，提供式IX的化合物，将其水解，用式(X)的化合物处理，得到式(XI)的酰胺，然后通过用脱水剂处理将其转化为式(I)的化合物。有代表性的、但非限定性的脱水剂包括三氟乙酸酐，Burgess试剂，RsCl，SOCl2，COCl2，P2O5和POCl3。其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和n具有上面给出的含义。本发明还涉及如上所述的方法，该方法包括药用盐和/或药用酯的制备。在该方法的不同阶段，例如应用式(I)化合物或相应的起始原料，可以进行酯和/或盐的形成。通过本领域技术人员已知的方法可以进行式(II)化合物与式(III)化合物的反应。通过将化合物(II)、化合物(III)、TPTU(O-1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓(uronium)四氟硼酸盐)和Hunigs碱(N-乙基二异丙基胺)溶解于MeCN中，在室温下搅拌6至16小时。可以浓缩反应混合物，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过萃取和柱色谱可以获得产物。备选地，将式(II)化合物可以溶解于CH2Cl2中，在N-甲基吗啉、HOBT和EDCI存在下与式(III)化合物反应6至16小时。通过本身已知的方法例如萃取和HPLC可以分离产物。通过制备化合物(IV)在CH2Cl2中的溶液，并加入化合物(V)或(VI)在CH2Cl2中的溶液，可以进行式(IV)化合物与式(V)或(VI)化合物的反应。向该混合物中，加入三乙胺，在室温下振荡6至16小时后，加入甲酸。通过本身已知的方法例如溶剂的萃取和HPLC可以分离和纯化产物。为了制备式(I)化合物的药用盐和/或药用酯，有可能从式(I)化合物制备相应的酯和/或盐。也有可能在更早的阶段形成酯和/或盐，例如形成相应起始原料的相应酯和/或盐。此前定义的制备药用盐和/或药用酯的方法是本领域已知的。通过本领域技术人员已知的方法制备式(II)化合物。方便地，相应的氨基酸以类似于实施例中描述的方法连接到取代基R1上。通过本身已知的方法例如萃取和溶剂的萃取分离最终的化合物(II)。通过在0℃下，将相应的醛的CH2Cl2溶液加入到NH4Cl和NaCN在水和MeOH的溶液中，可以方便地获得式(III)化合物。搅拌混合物，升温至室温。加入NH3溶液后，反应完成，分离得到的式(III)化合物，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过萃取进行纯化。可以通过本身已知的方法可以制备相应的盐酸盐(hydrochlorid)。通过在15℃下，将碳酸氢铵加入到混合的酐(从合适的t-BOC保护的氨基酸和二碳酸二-叔-丁基制备)中，可以方便地获得式(III)的手性化合物。在室温下搅拌反应混合物1-5小时。反应完成后，分离得到的t-BOC保护的氨基酸酰胺，通过本领域技术人员已知的方法例如通过萃取纯化。在0℃下，将Boc保护的氨基酸酰胺和三乙胺溶解于THF和三氟乙酸酐中。在-10℃下，搅拌混合物2小时。将得到的中间体产物例如通过溶剂的萃取和快速色谱分离和纯化后，应用在乙酸中的盐酸可以裂解t-BOC保护的基团，得到所需的式(III)的化合物。按照类似于上述的方法，通过t-BOC保护的氨基酸式(III)化合物反应可以方便地获得式(IV)化合物。将得到的中间体产物例如通过溶剂的萃取和快速色谱分离和纯化后，应用三氟乙酸可以裂解t-BOC保护基，获得带有三氟乙酸的所需的式(IV)化合物。式(V)和(VI)化合物可以商业购买或通过本领域已知的方法获得。本发明涉及如上述方法之一制备的所有的式(I)化合物。在室温下，在96-孔白色不透明聚苯乙烯板(Costar)中试验了化合物对组织蛋白酶K，S，L和B的抑制活性。组织蛋白酶K的抑制活性试验如下将稀释于含1％DMSO(终浓度10-0.0001μM)的5mM磷酸钠，NaCl15mMpH7.4的5μl抑制剂与稀释于分析缓冲液(100mM乙酸钠pH5.5含5mMEDTA和20mM半胱氨酸)的35μl人重组组织蛋白酶K(终浓度1nM)预保温10min。加入10μl稀释于分析缓冲液(终浓度5μM)的荧光底物Z-Leu-Arg-MCA后，每隔45秒测量7.5min荧光的增加(在390nm激发和在460nm发射)。从11个读数店的线性拟合得出初始速率(RFU/min)。在与组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，用终浓度为1nM的人肝组织蛋白酶B(Calbiochem)分析组织蛋白酶B的抑制活性。在与组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，用终浓度为3nM的人肝组织蛋白酶L(Calbiochem)分析组织蛋白酶L的抑制活性。按照类似于组织蛋白酶K抑制活性的分析法，除了缓冲液是100mM磷酸钾，5mMEDTA，5mMDTT(新鲜加入)，0.01％TritonX-100，pH6.5和荧光底物是Z-Val-Val-Arg-MCA(Bachem)(终浓度20uM)，用终浓度为0.5nM的人重组组织蛋白酶S(Wiederanders等，Eur.1.Biochem.1997，250，745-750)分析组织蛋白酶S的抑制活性。来自实施例1，2，4，5和11的化合物抑制组织蛋白酶K的数据在下表中显示。给出的结果是IC50值，它是酶活性被抑制50％时抑制剂的浓度。IC50值通过logit-logplot的线性回归曲线确定。选择的化合物被证明在非人灵长动物骨吸收模型中有效。(G.B.Stroup等，JournalofBone和MineralResearch，Vol.16，Number10，2001(1739-1746))。用要求保护的化合物处理恒河猴，相对于未处理的对照，导致骨吸收的血清指标(NTx和CTx)显著降低。应当理解，本发明的通式(I)的化合物在功能基团上能够被衍生，产生在体内转化为母体化合物的衍生物。如上所述，含有式(I)化合物的药物以及该药物的制备方法也是本发明的目的，该药物的制备方法包括将将一种或多种式(I)化合物以及，必要时，与一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药剂型。本发明的药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者使用例如注射溶液的胃肠外给药，例如静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或透皮给药。并且，可以舌下或者以眼科制剂或者以气雾剂，例如以喷雾的形式进行给药。为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或者其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其盐。软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。为了制备栓剂，和局部给药或者经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。正如上文中所述的，它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。要求用于制剂制备的所有的辅剂都是非毒性的。静脉内、肌肉内或口服给药是优选使用的剂型。给药式(I)的化合物的有效量的剂量根据具体的活性成分，患者的年龄以及具体的要求以及给药方式的不同而变化。一般地，考虑每天每公斤体重1mg-1000mg，优选5mg-500mg的日剂量。下列实施例将举例说明本发明的优选实施方案，但不是为了限定本发明的范围。相应的起始原料或者商业购买，或者可以通过本领域已知的方法获得(例如从DE2624290；WO98/0354；Chem.Pharm.Bull.，38(2)，350-354(1990)，ChiralSynthonObtainedwithPigLiverEsteraseIntroductionofChiralCentersintocyclohexeneSkeleton；J.Chem.Soc.PerkinTrans.，1，1411-1415(1994)，(-)-(1R，2S)-Cispentacin和相关的顺-和反-2-氨基环戊烷和环己烷-1-羧酸的不对称合成)，或通过类似于此前描述的方法合成。缩写/首字母缩拼词Burgess试剂(甲氧羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐DCM，CH2Cl2二氯甲烷DIC2-二甲基氨基异丙基氯盐酸盐DIPEAN，N-二异丙基乙基胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐HOBT1-羟基苯并三唑水合物MEOH甲醇NMMN-甲基吗啉NMP1-甲基-2-吡咯烷酮TBS叔-丁基二甲基甲硅烷基保护基TFA三氟乙酸THF四氢呋喃实施例1(方法A)合成N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺向溶解于8mLDMF中的300mg(1.19mmol)(1R，2S)-2-氨基环己烷羧酸乙酯氢溴酸盐(Xu，Daquiang等，TetrahedronAsvmmetry(1988)，9(10)1635)中，加入192mg(1.19mmol)吲哚-2-羧酸，228mg(1.19mmol)EDCI，161mg(1.19mmol)HOBT和0.458mL(4.16mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得(1R，2S)-2-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]环己烷-羧酸乙酯。将粗反应混合物溶解于8mL甲醇中，加入溶解于2mL水中的110mg(2.62mmol)氢氧化锂。将反应混合物搅拌过夜，在二氯甲烷和1NHCl在之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得220mg(1R，2S)-2-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]环己烷羧酸[离析物1]，通过1HNMR测定为纯物质(66％(两步))。向110mg(0.38mmol)上述溶解于2mLDMF中的酸中加入50mg(0.38mmol)R，S-氨基(环丙基)乙腈[离析物2]，73mg(0.38mmol)EDCI，51mg(0.38mmol)HOBT和0.146mL(1.33mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。用10％丙酮/二氯甲烷洗脱柱色谱，得到67mg题述化合物N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，通过HPLC测定93％纯度。(48％)实施例2(方法B-1)合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺向溶解于5mLDMF中的190mg(0.75mmol)(1R，2S)-2-氨基环己烷羧酸乙酯氢溴酸盐中，加入140mg(0.80mmol)喹哪啶酸，152mg(0.79mmol)EDCI，108mg(0.80mmol)HOBT和0.26ml(2.37mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得290mg(1R，2S)-2-[(1H-喹啉并-2-基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯(粗品)。将上述粗制反应原料溶解于8mLTHF，加入溶解于2mL水中的120mg(2.86mmol)氢氧化锂。将反应混合物加热至60℃，搅拌过夜，在二氯甲烷和1NHCl在之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得260mg(1R，2S)-2-[(1H-喹啉并-2-基羰基)氨基]环己烷羧酸[离析物1]。向上述溶解于5mlDMF中的260mg(0.87mmol)酸中，加入140mg(0.85mmol)L-苯丙氨酰胺[离析物2]，120mg(0.88mmol)HOBT，170mg(0.88mmol)EDCI和0.34ml(3.06mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，得到388mg粗产物，其为白色固体。向388mg(0.87mmol)上述粗产物的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入Burgess试剂210mg(0.88mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去二氯甲烷后，将残渣溶解于2mlMeOH中，用制备薄层色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到白色泡沫状产物88mg(0.21mmol).27.5％产率。实施例3(方法B-2)合成N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺该实施例举例说明了从顺-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯和(S)-环丙基甘氨酰胺开始，或备选地从顺-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯和(S)-环丙基甘氨酸腈开始，制备N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。向顺-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯氢溴酸盐(9.03g，35.8mmol)，1-甲基吲哚-2-羧酸(6.18g，35.3mmol)，HOBT(5.45g，40.3mmol)，和EDCI*HCl(7.45g，38.9mmol)的70mL无水DMF的0℃溶液中，加入N-甲基吗啉(7.8mL，71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在冰浴中冷却，用140mL水处理。将140mL乙酸乙酯加入到得到的黄色混悬液中，搅拌直到固体溶解。加入另外的140mL乙酸乙酯，分离有机层。有机层用两份280mL0.5MHCl、280mL盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗制黄色固体。通过柱色谱纯化(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)，得到10.9g产物，其为带浅绿色的固体。产率90％，MS329(M+H+)，mp＝98.1-99.0℃。向该酯(10.9g，31.8mmol)在100mLofTHF的0℃溶液中，加入氢氧化锂水合物(5.29g，126mmol)在100mL水中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后缓慢倒入含有150mL1MHCl溶液的烧瓶中，用200mL乙酸乙酯萃取得到的混悬液。分离有机层并用200mL盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到9.49g产物，其为白色固体。产率100％，MS301(M+H+)，mp＝196.0-198.9℃。向羧酸[离析物1](10.23g，34.1mmol)，(S)-环丙基甘氨酰胺[离析物2](4.08g，35.7mmol)，HOBT(6.90g，51.1mmol)和EDCIHCl(9.79g，51.1mmol)在60mL无水DMF的0℃溶液中，加入N-甲基吗啉(3.7mL，37mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌24小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用100mL水处理。搅拌混悬液1小时。过滤沉淀，并用足量的1MHCl洗涤，随后用足量的水洗涤。在真空中干燥沉淀，得到灰白色固体。通过硅胶柱色谱纯化(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)，得到2.00g酰胺，其为白色固体。产率84％，MS397(M+H+)，mp＝242.5-245.6℃。向该酰胺(10.0g，25.2mmol)和无水吡啶(200mL)的0℃溶液中，逐滴加入三氟乙酸酐(5.34ml，37.8mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，然后缓慢加入n250mL1MHCl水溶液。加入乙酸乙酯(200mL)，弃去水层。加入另外的200mL乙酸乙酯，用1MHCl水溶液洗涤有机层，直到水层保持酸性。然后有机层用三份水、一份盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到9.80g粗制固体。通过柱色谱进行最初的纯化(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)，得到产物(5.68g，59％)，其为灰白色固体。重结晶(83∶17，二乙醚∶氯仿)得到4.63g产物，其为白色固体。产率48％，MS379(M+H+)，mp＝166.0-168.5℃。备选的合成方法向羧酸[离析物1](514mg，1.71mmol)，(S)-环丙基甘氨酸腈[离析物2](300mg，2.26mmol)，HOBT(255mg，1.89mmol)和EDCI盐酸盐(366mg，1.91mmol)在无水DMF(8.0mL)的溶液中，加入N-甲基吗啉(0.80mL，7.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后加入40mL水，用40mL乙酸乙酯萃取。用两份40mL1MHCl和40mL盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的白色泡沫。通过柱色谱纯化(40-50∶60-50，乙酸乙酯∶己烷)得到白色固体状产物(341mg，53％)，其为83∶17(在甘氨酸立构中心的S∶R比例，通过1HNMR光谱测定)的非对映异构体的混合物。合成(S)-环丙基甘氨酰胺[离析物2]向亚硫酰氯(7.6mL，104mmol)在无水甲醇(750mL)的0℃溶液中，加入(S)-环丙基甘氨酸(10.0g，86.9mmol，EastmanChemicalCompany，Kingsport，TN)。将反应混合物升温至室温，然后回流4小时，然后冷却至室温，并在真空下浓缩，得到粗制的固体。用丙酮洗涤固体，得到8.94g产物，其为白色固体。产率62％，MS130(M+H+)，mp＝134.0-135.9℃。向在高压气体贮罐中的氨在甲醇(100mL，7M)的0℃溶液中，加入(S)-环丙基甘氨酸乙酯盐酸盐(5.04g，30.4mmol)。密封高压气体贮罐，置于70℃的油浴中2天。将反应混合物冷却至室温并浓缩，直到形成混悬液。过滤混悬液，收集固体，用甲醇∶丙酮(1∶1)洗涤。以这种方式从母液中获得另一批固体，干燥合并的固体，得到3.52g白色粉末状固体。产率100％，MS115(M+H+)，mp＝225.0-231.0℃，[α]25D＝+63.0(1.00，1MHCl)。合成(S)-环丙基甘氨酸腈向环丙基甲醛(10.27g，146.5mmol)在500mL无水二氯甲烷的溶液中，加入(R)-苯基甘氨醇(glycinol)(20.06g，146.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用干冰/丙酮浴冷却至-26℃。在保持反应温度低于-23℃下，通过注射器缓慢加入三甲基甲硅烷基氰化物(39.0mL，292mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。加入100mL甲醇和150mL1MHCl，并搅拌反应混合物1小时。用150mL1M氢氧化钠中和反应混合物，分离有机层，并用400mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到黄色液体。通过用在乙醚中的1MHCl处理在二氯甲烷中的游离胺，分离作为一盐酸盐的产物，得到34.24g白色固体，其为83∶17(在甘氨酸立构中心的S∶R比，由1HNMR光谱测定)的非对映异构体的混合物。产率93％，MS217(M+H+)，mp＝106.0-108.1℃。在1分钟内，分批向甘氨醇(5.00g，19.8mmol)在70mL甲醇和35mL二氯甲烷的0℃溶液中加入四乙酸铅(9.15g，20.6mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，通过硅藻土垫过滤得到的混悬液。用2×100mL二氯甲烷洗涤收集的固体，并分离有机层，用200mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到澄清液体状的亚胺(3.55g，97％)。通过溶解于乙醚中，并用在冰浴中的1MHCl处理，直接水解亚胺，得到环丙基甘氨酸腈。水解，随后用TLC监控亚胺的消失(Rf＝0.43，10∶90EtOAc∶己烷)。完全水解后，分离水层，用乙醚洗涤，然后在旋转蒸发仪上小心浓缩(30-42℃水浴)，并在真空下浓缩，得到产物，其为吸湿的白色固体。实施例4(方法B-3)合成N-[(1S，2R)-2-({[(1R)-1-氰基-2-羟基乙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺该实施例举例说明了从类似于实施例2的方法如下制备的酰胺，4a开始，制备N-[(1S，2R)-2-({[(1R)-1-氰基-2-羟基乙基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。向羟基酰胺(231mg，0.598mmol)在无水DMF(4mL)的溶液中，加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(178mg，1.18mmol)和咪唑(87mg，1.28mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，弃去水层。用两份水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的液体。通过柱色谱纯化(5∶95，甲醇∶二氯甲烷)，得到250mg产物，其为澄清液体。产率83％。向该酰胺(0.25g，0.50mmol)在无水吡啶(6mL)的0℃溶液中，逐滴加入三氟乙酸酐(0.20mL，1.4mmol)。在0℃下搅拌得到的黄色反应混合物10分钟，然后加入20ml1MHCl。向得到的乳状混悬液中加入25mL乙酸乙酯，弃去水层。用两份20mL1MHCl和20mL盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色液体。通过柱色谱纯化(20-40∶80-60，乙酸乙酯∶己烷)得到127mg产物，其为白色泡沫状固体。产率53％，MS483.3(M+H+)。向TBS-乙醚(117mg，0.242mmol)在6mL无水THF的0℃溶液中，加入1M叔-丁基氟化铵(0.30mL，0.30mmol)的THF溶液。将反应混合物升温至室温，在真空下浓缩，通过柱色谱(5∶95，甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到86mg产物，其为白色泡沫状固体。产率96％，MS369(M+H+)，mp＝78.4-79.0℃。实施例5(方法C)合成N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}羰基)环己烷]喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸向在大的玻璃鼓泡器中的5.033g9H-芴-9-基甲氧基-2，4-二甲氧基苯基(4-羟基苯甲基)氨基甲酸酯Rink聚苯乙烯树脂中，加入20％哌啶/DMF(80mL)。用氮气鼓泡反应30分钟，过滤，用80mLCH2Cl2洗涤三次，MeOH洗涤一次，再用CH2Cl2洗涤。向该树脂中加入3eqDIC(1.4mL)，0.05eq.DMAP(1.3mL0.116M在THF中的溶液)，3eq.N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-硝基苯基丙氨酸(3.9gr)。然后将该树脂混悬于CH2Cl2(80mL)，用氮气鼓泡过夜。过滤反应，用80mLCH2Cl2洗涤三次，然后用MeOH洗涤，再用CH2Cl2洗涤。向该树脂中加入80mL20％哌啶/DMF。用氮气鼓泡反应30分钟，过滤，用80mLCH2Cl2洗涤三次，MeOH洗涤一次，再用CH2Cl2洗涤。向该树脂中加入3eqEDCI(1.7gr)，1eq.HOBt(0.41gr)和3eq.(1R，2S)-2-[{2-[(1Z)-丙-1-烯基]-3-乙烯基-1H-茚-1-基}甲氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸(3.3gr)。然后将该树脂混悬于NMP(80mL)中，鼓泡过夜。然后过滤反应，用80mLCH2Cl2洗涤三次，MeOH洗涤一次，再用CH2Cl2洗涤。使其在真空干燥器中干燥。向在固相萃取小瓶中的250mg该树脂中加入20％哌啶/DMF(2.5mL)。静置反应30分钟，过滤，并用4mLCH2Cl2洗涤三次，MeOH洗涤一次，再用CH2Cl2洗涤。向该树脂中加入3eqDIC(56μL)，0.05eq.DMAP(52μL0.116M在THF中的溶液)，3eq.喹哪啶酸(62.3mg)。然后将树脂混悬于CH2Cl2(2.5mL)中，并旋转过夜。然后过滤反应，用4mLCH2Cl2洗涤三次，MeOH洗涤一次，再用CH2Cl2洗涤。然后用10％TFA/CH2Cl2(2.5mL)处理树脂30分钟，过滤，并用2.5mLCH2Cl2洗涤两次。在Speed-Vac上蒸发滤液，并溶解于CH2Cl2(2.5mL)中。加入Burgess试剂(2eq，57mg)，然后搅拌反应过夜。在Speed-Vac上蒸发反应，通过反相高效液相色谱纯化，得到1.8mg95％纯度的样品。实施例6(方法D)合成N-(氰基甲基)-2-(喹啉-8-基氨基)环己烷甲酰胺向排空气体并用氩气填充的烘箱干燥的Schlenk烧瓶中加入726mg(3.68mmol)顺-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯盐酸盐，56mg(0.06mmol，2mol％Pd)Pd2(dba)3，77mg(0.12mmol，4mol％)rac-BINAP，881mg(9.17mmol)叔-丁氧化钠，500mg(3.06mmol)8-氯喹啉和7.5mL甲苯。用玻璃塞密封烧瓶，氩气球更换来源。然后将反应混合物加热至90℃，在该温度下搅拌17小时。使该混合物冷却至室温，置于二乙醚(35mL)中，用饱和盐水(30mL)洗涤三次，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得粗制的反应混合物。将该粗制的混合物重新溶解于乙酸乙酯中，在乙酸乙酯和1NHCl之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得125mg(15％)2-(喹啉-8-基氨基)环己烷羧酸，其为比例1∶1的顺式和反式异构体。由1HNMR确认。向溶解于1.3mLDMF中的50mg(0.19mmol)上述酸中，加入18mg(0.19mmol)氨基乙腈盐酸盐，37mg(0.19mmol)EDCI，26mg(0.19mmol)HOBT，和0.09mL(0.78mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。应用溶剂系统己烷∶乙酸乙酯(7∶3)，然后应用溶剂系统己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱柱色谱，得到15mg(25％)相应的顺/反产物混合物，其为N-(氰基甲基)-2-(喹啉-8-基氨基)环己烷甲酰胺的题述化合物，HPLC测定为99％纯度。实施例7合成N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺在5ml二氯甲烷中0℃下的85mg(.25mM)6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-酰胺中，加入144mg(1mM)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇，262mg(1mM)三苯膦和131mg(.75mM)DEAD。几小时后，使混合物升温至室温，搅拌过夜。在制备性TLC板上直接纯化反应混合物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。然后将产物在1MHCl和乙酸乙酯之间分配，中和水层，用乙酸乙酯萃取，通过硫酸镁干燥，剥离得到18.9mg6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-酰胺。类似地，应用与2-吗啉-4-基-乙醇的Mitsunobu偶合，制备N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1-甲基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。应用与2-吗啉-4-基-乙醇的Mitsunobu偶合，制备N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。实施例8合成2-({[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基氨基甲酸烯丙基酯向0℃下溶解于25mL二氯甲烷和1.81mL(2.5eq.，22.4mmol)吡啶的2.0g(8.96mmol)4-氨基苯甲基醇中加入950μL(8.96mmol)氯甲酸烯丙酯。将混合液在0℃下搅拌1h，在二氯甲烷和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。经柱色谱纯化产品，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.154g烯丙基氧羰基-保护的4-氨基苯甲基醇，其为无色油。向0℃下溶解于40mL二氯甲烷的2.154g(10.39mmol)上述化合物中加入4.41g(10.39mmol)Dess-Martinperiodinane。将混合液在0℃下搅拌1h，在二氯甲烷和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。产物经柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.726g2(4-甲酰基苯基氨基甲酸烯丙酯)，其为无色油。向0℃下689mg(10.13mmol)乙醇钠在5mL无水乙醇中的溶液中，在5分钟内逐滴加入500mg(2.44mmol)2和1.25g(9.75mmol)叠氮乙酸乙酯溶解于5mL无水乙醇和1mL四氢呋喃中的溶液。将混合液在0℃下搅拌1.5h，然后在乙酸乙酯和1NHCl之间分配，直到液体呈中性。有机相通过硫酸镁干燥，浓缩，经柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到385mg3((2E)-3-(4-{[(烯丙基氧)羰基]氨基}苯基)-2-叠氮丙-2-烯酸乙酯)，其为黄色固体。将385mg(1.217mmol)3溶解于25mL甲苯(约0.05M溶液)。将混合液加热到80℃2h，冷却，并浓缩。通过柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到134mg4(6-{[(烯丙基氧)羰基]氨基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯)，其为黄色固体。向溶解于5mL甲醇的134mg(0.465mmol)4中加入溶解于1mL水的43mg(1.023mmol)氢氧化锂。将混合液在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和1NHCl之间分配，直到液体达到中性，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得118mg5(6-{[(烯丙基氧)羰基]氨基}-1H-吲哚-2-羧酸)，其为无色固体。接着进行实施例1的步骤，除了用5代替吲哚-2-羧酸，得到题述化合物，其为无色固体。实施例9合成N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺向溶解于30mL的4.97g(40.35mmol)4-氨基苯甲基醇中加入9.69g(44.39mmol)二-叔-丁基重碳酸酯。将混合液在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得8.4gt-丁基氧羰基-保护的4-氨基苯甲基醇，其为无色固体。向溶解于50mL二氯甲烷的4.79g(21.65mmol)上述化合物中加入9.19g(21.65mmol)Dess-Martinperiodinane。将混合液搅拌2h，在二氯甲烷和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。产物经柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.0g6(4-甲酰基苯基氨基甲酸叔丁酯)，其为无色固体。向13.45mmol甲醇钠在6mL无水甲醇中的0℃溶液中，在5分钟内逐滴加入717mg(3.24mmol)6和1.49g(12.96mmol)叠氮乙酸甲酯溶解于6mL无水甲醇的溶液。混合液在0℃下搅拌6h，然后在乙酸乙酯和乙酸之间分配，直到液体达到中性。有机相通过硫酸镁干燥，浓缩，经柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到551mg7((2E)-2-叠氮基-3-{4-[(叔-丁氧羰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸甲酯)，其为黄色固体。将851mg(2.67mmol)7溶解于40mL甲苯。将混合液加热到80℃保持2h，冷却，浓缩。经柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到551mg8(6-[(叔-丁氧羰基)氨基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯)，其为黄色固体。向溶解于15mL二氯甲烷的551mg8中加入5mL三氟乙酸酐，混合液在室温下搅拌1.5h。将混合液在二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分配，直到达中性，通过硫酸镁干燥并浓缩。得到360mg粗6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。向200mg(1.05mmol)粗产物溶解于5mL二氯甲烷和340μL吡啶的0℃溶液中加入81μL甲磺酰氯。混合液在0℃下搅拌1h，在二氯甲烷和1N盐酸之间分配，直到达中性，通过硫酸镁干燥，浓缩，得到333mg9(6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯)，其为粗产物。向溶解于8mL甲醇的333mg(1.24mmol)9中加入溶解于2mL水的130mg(3.10mmol)氢氧化锂。混合液在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，得到230mg10(6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-羧酸)。按照实施例1的步骤继续反应，除了用10代替吲哚-2-羧酸，得到无色固体状题述化合物。实施例10合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺本实施例说明了从顺-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯开始合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺。向顺-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯氢溴酸盐(22.34g，88.6mmol)在250mL二氯甲烷中的0℃溶液中，加入氯甲酸苯甲基酯(12.6mL，88.3mmol)和250mL碳酸钠水溶液。反应混合液在环境温度下搅拌24h。分离有机层，用250mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗液体。产物经柱色谱(10-50∶90-50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到26.45g清亮液体。产率98％，MS306(M+H+)。将上述酯(26.45g，86.62mmol)溶解于250mL四氢呋喃，然后用氢氧化锂一水合物(10.65g，256mmol)在250mL水中的溶液处理，在环境温度下搅拌24h。将反应混合液冷却到0，并用300mL1NHCl溶液中和。加入乙酸乙酯(400mL)，分离有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗固体。产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶纯化，得到19.60g白色固体。产率82％，MS278(M+H+)，mp＝120.1-123.1℃。向上述羧酸(10.2g，36.9mmol)，L-亮氨酰胺盐酸盐(6.18g，40.5mmol)，EDCI盐酸盐(5.48g，40.6mmol)，和HOBT(5.48g，40.6mmol)在100mL无水DMF中的溶液中，加入N-甲基吗啉(12.0mL，109mmol)。反应混合液在环境温度下搅拌24h，然后加入300mL水和400mL乙酸乙酯。分离有机层，并用两份300mL0.5MHCl溶液，300mL水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到13.2g产物，其为白色固体。产率92％，MS412(M+Na+)，mp＝188.0-189.5℃。向上述酰胺(13.2g，33.9mmol)在150mL无水吡啶中的0℃溶液中，在三分钟内缓慢滴加三氟乙酸酐(5.50mL，38.9mmol)。将反应混合液搅拌15min，然后倒入冰和1NHCl溶液混悬液。用500mL乙酸乙酯萃取混合液，用三份400mL1NHCl，400mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗固体。从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到11.3g产物，其为白色固体。产率90％，MS394(M+Na+)，mp＝103.6-106.5℃。将上述氨基甲酸酯(11.3g，30.4mmol)和活性炭载钯(1.0g，10％基于wt.)在250mL乙酸乙酯中的溶液在氢气氛下搅拌24h。通过硅藻土垫过滤反应混合液，浓缩，然后用1NHCl在乙醚(35mL)中的溶液处理。过滤得到的悬浮液，干燥得到5.96g产物的盐酸盐，其为白色吸湿粉末。产率72％，MS238(M+H+)，mp＝133.3-135.0℃。向上述胺(220mg，0.927mmol)，1，3-苯并噻唑-6-羧酸(184mg，1.03mmol)，EDCI盐酸盐(195mg，1.02mmol)，HOBT(140mg，1.04mmol)在6.0mLDMF中的溶液中，加入N-甲基吗啉(0.3mL，2.73mmol)，在环境温度下搅拌24h。在30mL水和30mL乙酸乙酯之间分配反应混合液。用两份30mL1NHCl溶液，30mL水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，3∶97)，得到297mg产物，其为白色固体。产率80％，MS399(M+H+)，mp＝199.6-201.2℃。实施例11合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺该实施例说明从吲哚-2-羧酸乙酯开始，合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。向吲哚-2-羧酸乙酯(2.82g，14.9mmol)在25mL无水DMF的0℃溶液中，分部加入氢化钠粉末(0.45g，17.8mmol)。搅拌反应混合液，直到气体产生停止(10min)，然后加入(2-溴乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(3.50mL，16.3mmol)。将反应混合液置入30℃油浴保持3h。再加入(2-溴乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(0.50mL，2.33mmol)，将油浴温度升高到52℃，保持2小时。将冷却后的反应混合液倒入冰水混悬液，用250mL乙酸乙酯萃取。用两份250mL盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱色谱(乙酸乙酯/己烷，10∶90)纯化，得到3.88g澄清液体状产物。产率75％，MS348(M+H+)。用氢氧化锂一水合物(2.20g，52.9mmol)在40mL水和20mL甲醇中的溶液，处理上述酯(3.82g，11.0mmol)在40mLTHF中的溶液。将反应混合液加热至回流10min，然后冷却，在环境温度下搅拌2h。将反应混合液倒入冰和1NHCl溶液的混悬液，用50mL乙酸乙酯萃取。用100mL水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.50g白色固体，其为两种羧酸产物的1∶1混合物(通过1HNMR光谱测定)。该混合物不需进一步纯化即可用于下一步偶合。将上述羧酸(0.67g，1.63mmol，醇/甲硅烷基醚的1∶1混合物，参见前面的路线)，胺(0.45g，1.90mmol)，EDCI盐酸盐(0.42g，2.20mmol)，HOBT(0.28g，2.07mmol)，和N-甲基吗啉(0.50mL，4.55mmol)在18mL无水DMF中的混合液在环境温度下搅拌24h。将反应混合液在50mL水和50mL乙酸乙酯之间分配。用两份50mL1NHCl溶液，50mL水洗涤有机层，然后通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱色谱(40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到184mg白色泡沫状固体产物。产率27％，MS425.2(M+H+)，mp＝59.0-63.5℃。实施例12N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，化合物4-3通过方法B-2的改进方法制备该化合物。用方法B-2中的中间体N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-甲酰胺-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺进行Mitsonobu偶合。向氮气下的摇瓶中加入0.10g(.23mM)N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-甲酰胺-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，0.122g(.47mM)三苯膦和0.057g(.47mM)2-吡啶-2-基乙醇，以及3ml二甲基甲酰胺。将摇瓶置于冰盐浴中冷却。将0.074ml(.47mm)偶氮二甲酸二乙酯分成四份，每隔20分钟加入一次。以同样的方式再加入0.122g三苯膦，0.057g2-吡啶-2-基乙醇和0.074ml偶氮二甲酸二乙酯。室温下搅拌过夜，在室温下再加入.122g三苯膦和.074ml偶氮二甲酸二乙酯。真空下浓缩反应混合液，除去溶剂，加入25ml乙酸乙酯。将其用25ml0.1M盐酸萃取三次，弃去有机层，用碳酸钠水溶液处理萃取液至pH为8，然后用25ml乙酸乙酯萃取三次。萃取液通过硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物在硅胶制备型TLC板上纯化，用5％甲醇95％二氯甲烷洗脱，得到N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-甲酰胺-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。该产物，N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-甲酰胺-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺通过方法B-2的最后一步转化成所需的N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。实施例13合成中间体6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸该羧酸用于制备化合物2-4，2-6，2-14，2-18，2-19，4-2，4-3和4-4。步骤1.N-甲基化向氮气下的摇瓶中加入3.0克(60％，75.2mM)氢化钠。将固体用己烷漂洗两次，加入30mlDMF。分次加入14.03g(68.4mM)6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在15mlDMF中的溶液。停止产生气体后，将混合液在冰浴中冷却，加入14.07g(99.13mM)g碘甲烷与5mlDMF的混合物。使混合液回温到室温，搅拌过夜。用水和少量HCl水溶液淬灭反应。真空下除去DMF，残留物在在水和乙酸乙酯之间分配。乙酸乙酯层通过硫酸镁干燥，剥离，固体经硅胶柱色谱(10到30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，13.47g，(M/S220.2，M+H)，其为白色固体。该化合物被水解为羧酸，用于制备化合物1-24，1-33，1-34，和2-15。步骤2.6-甲氧基和甲酯的裂解向氮气下的摇瓶中加入576mg(2.63mM)6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和30ml二氯甲烷。将混合液在干冰丙酮浴中冷却到-60℃，然后加入16ml1M三溴化硼在二氯甲烷(16mM)中的溶液。在-60℃下搅拌40分钟后，将混合物升温至室温，搅拌5小时。将该混合物倒入200ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌30分钟。加入盐酸直到呈酸性，加入乙酸乙酯，通过硅藻土塞过滤混合物以除去不溶的固体。分离乙酸乙酯层，用乙酸乙酯萃取水层两次以上。通过硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯层，过滤，剥离得到6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(M/S，ES-，190.2M-H)。6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯，当进行步骤2，得到6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸，其用于制备化合物2-5，2-13，2-17和2-19。化合物表按照上述实施例描述的方法已制备出几种通式(I)的化合物。下表列出了它们的结构、分析数据和制备使用的方法。化合物表1化合物表2化合物表3化合物表4生物实施例测定组织蛋白酶K、O和S的抑制在室温下，在96-孔白色不透明聚苯乙烯板(Costar)中试验了化合物对组织蛋白酶K，S，L和B的抑制活性。组织蛋白酶K的抑制活性试验如下将稀释于含1％DMSO(终浓度10-0.0001μM)的5mM磷酸钠，NaCl15mMpH7.4的5μl抑制剂与稀释于分析缓冲液(100mM乙酸钠pH5.5含5mMEDTA和20mM半胱氨酸)的35μl人重组组织蛋白酶K(终浓度1nM)预保温10min。加入10μl稀释于分析缓冲液(终浓度5μM)的荧光底物Z-Leu-Arg-MCA后，每隔45秒测量7.5min荧光的增加(在390nm激发和在460nm发射)。从11个读数店的线性拟合得出初始速率(RFU/min)。在与组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，用终浓度为1nM的人肝组织蛋白酶B(Calbiochem)分析组织蛋白酶B的抑制活性。在与组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，用终浓度为3nM的人肝组织蛋白酶L(Calbiochem)分析组织蛋白酶L的抑制活性。按照类似于组织蛋白酶K抑制活性的分析法，除了缓冲液是100mM磷酸钾，5mMEDTA，5mMDTT(新鲜加入)，0.01％TritonX-100，pH6.5和荧光底物是Z-Val-Val-Arg-MCA(Bachem)(终浓度20μM)，用终浓度为0.5nM的人重组组织蛋白酶S(Wiederanders等，Eur.1.Biochem.1997，250，745-750)分析组织蛋白酶S的抑制活性。制剂实施例实施例A含有下列成分的片剂可以由常规方式生产实施例B含有下列成分的胶囊可以由常规方式生产实施例C注射溶液可以具有下列组成权利要求1.式(I)的化合物其中R1为杂芳基，-(CR′R″)m-CO-Ra或-S(O)p-Ra，其中R′为R″独立为氢或低级-烷基；m为0或1；p为1或2；Ra为杂芳基，杂芳基-低级-烷基，或杂芳基-低级-烷氧基，其中在前的每个杂芳基选自吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，N-氧代-喹啉基，N-氧代-异喹啉基，1，5-二氮杂萘基，吡唑基，吲唑基，呋喃并[2，3-b]吡啶基，呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，苯并噻唑基，氮杂吲哚基，咪唑并[2，1-b]苯并噻唑基和中氮茚基，它们每一个任选地被取代；R2为氢或低级-烷基；R3为氢或低级-烷基；R4为氢或低级-烷基；R5为氢，低级-烷基，杂烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基-低级-烷基；R6为氢或烷基；和n为1至3的整数；及其药用盐和/或药用酯。2.按照权利要求1的化合物，其中R1为-(CR′R″)mCO-Ra，m为0，Ra如权利要求1所定义。3.按照权利要求2的化合物，其中Ra为吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，N-氧代-喹啉基，N-氧代-异喹啉基，吡唑基，吲唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，吡咯并吡啶基，苯并咪唑并噻唑基，或中氮茚基，它们每一个任选地被一个或多个选自下组的取代基取代卤素，羟基，低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，烷硫基，NH2，NH-COO-低级-烷基，NH-COO-低级-烯基，NH-SO2-低级-烷基，SO2NH2，芳基，杂环基氧基，杂环基-烷氧基，和杂芳基-烷氧基。4.按照权利要求3的化合物，其中Ra为1H-吲哚-2-基，1-甲基-1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-5-基，喹啉-2-基，6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基，1-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基，或1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-基。5.按照权利要求1的化合物，其中R1为喹啉-8-基。6.按照权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R2为氢。7.按照权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R3为氢。8.按照权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R4为氢。9.按照权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R5为氢，低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，低级-烷基-硫基-低级-烷基，环烷基，杂芳基-低级-烷基，或芳基-低级-烷基。10.按照权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R5为氢，低级-烷基，或环烷基。11.按照权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R5为氢，异-丁基或环丙基。12.按照权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R6为氢。13.按照权利要求1-12中任何一项的化合物，其中n为2。14.按照权利要求1-13中任何一项的化合物，其选自N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1H-引哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1H-吲哚-5-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]喹啉-2-甲酰胺，N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基1-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，和1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(1-(S)-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺。15.一种制备按照权利要求1-14中任何一项的化合物的方法，包括a)将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和n如权利要求1-14中任何一项所定义，或b)将式(IV)的化合物与式(V)或(VI)的化合物反应其中R2，R3，R4，R5，R6，Ra和n如权利要求1-14中任何一项所定义，或c)用脱水剂处理式(XI)的化合物其中R2，R3，R4，R5，R6和n如权利要求1-14中任何一项所定义。16.按照权利要求15的方法制备的按照权利要求1-14中任何一项的化合物。17.药物组合物，其包含按照权利要求1-14中任何一项的化合物和药用载体和/或辅料。18.用作治疗活性物质的按照权利要求1-14中任何一项的化合物。19.用作治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的治疗活性物质的按照权利要求1-14中任何一项的化合物。20.一种治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的方法，包括对人或动物给药按照权利要求1-14中任何一项的化合物。21.按照权利要求1-14中任何一项的化合物用于治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的用途。22.按照权利要求1-14中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物中的用途。23.基本如上文所述的新的化合物、工艺和方法以及这些化合物的用途。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐和/或药用酯，其中R文档编号A61K31/4409GK1639119SQ02824060公开日2005年7月13日申请日期2002年11月25日优先权日2001年12月4日发明者T·加夫列尔,N·E·克劳斯,T·米尔德干,W·S·帕尔梅,D·B·史密斯申请人:霍夫曼·拉罗奇有限公司