专利名称：通过微波处理制备非甾体抗炎药与β－环糊精包含物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备药物与环糊精的包含物的新方法。
根据本发明，将粉末状成分混合，以形成适宜的含水悬浮液或含醇(hydroalcoholic)悬浮液。将悬浮液接受微波处理，所得产品具有适于制备固态药物制剂的物理、工艺和生物药剂学性质，其中所述的产品含有主要是或者全部是无定形形式的药物。
具体地，本发明的方法可生成药物与环糊精的包合复合物，所述的包合复合物比结晶状药物具有更强的可湿性和更强的溶解平衡，并且在水性介质中溶解更快。这意味着更有利的药动学性质，并且因此可具有更好的治疗效果。
背景技术：
用作活性成分(药物)的多种物质的特征在于其较低的与水相互作用的能力，具体是较弱的可湿性、较低的溶解度和较慢的溶解速率。当药物不是全身给药时，这些性质可对药物的生物利用度产生不利的影响。实际上，在口服或直肠给予其胃肠粘膜吸收缓慢且可变的药物之后，该药物的血中浓度是上下波动的，并且血液峰值被延迟。结果，药物的治疗效力降低，并且/或者在吸收后表现出显著的个体间和个体内差异。这种行为也可增加有害的副作用，例如当有酸性药物时因难溶性药物与粘膜长期接触而引起的胃损害。在水中足够的溶解度也是制备溶液中液态制剂的先决条件。
鉴于上述问题，采用能提高本身难溶于水的药物的溶解性质的方法是非常有益的。
物质较低的与水相互作用的能力主要取决于所述物质的化学性质，也取决于其理化性质如物质的结晶或无定形结构及其粒径。
制药工业中已经报道了对难溶药物的化学性质进行修饰、以提高其溶解性的一些实例，例如通过形成盐(Berge等人.J Pharm Sci1977，66，1-19；Ceppi Monti等人.Arzneimittel Forschung 1992，42，556-559)。
也可使用微粉化方法来增加药物的表面积，从而增加与溶剂接触的表面积。然而，虽然该方法在某些情况下可增加溶解速率，但是它并不是总能增加溶解度。
一种令人感兴趣的、能增加难溶活性成分溶解度和溶解速率的方法是，与环糊精、即由淀粉水解和酶催化环化得到的环状低聚糖形成复合物。天然环糊精(α、β和γ)主要分别由六、七和八个吡喃葡萄糖分子形成，这些分子通过α-1，4键相连形成环。也已经生产了几百种半合成的衍生物。
迄今为止，为制备这些复合物所发明的技术可用于溶液或固相。
用于制备溶液中复合物的方法需要制备环糊精的水溶液，所欲包含的药物可直接或作为溶液加入其中。将如此制得的悬浮液(或溶液)连续搅拌至平衡，接着过滤，蒸发(例如通过喷雾干燥，Tokomura等人.Yakuzaigaku 1985，45，1-6)或升华(冷冻干燥，Kurozumi等人.Chem Pharm Bull 1975，23，3062-3068)除去溶剂可得到复合物。例如，本申请的申请人提交的EP 153998描述了通过将含吡罗昔康/β-环糊精的摩尔比为1∶2.5的水溶液冷冻干燥制备得吡罗昔康/β-环糊精复合物。
共沉淀是小规模生产复合物中最常用的方法。制备热的环糊精水溶液，加入适宜量的“客分子”(所欲包含的物质)，之后将混合物冷却至室温。在冷却期间固态复合物沉淀下来。
“捏和”方法需要将环糊精与药物以及少量适宜的溶剂有效混合，所述溶剂可在干燥混合物时除去。例如SAD提交的专利申请WO95/32737公开了制备非甾体抗炎药与β-环糊精的络合产物的方法，所述方法通过制备糊剂并将其干燥以制得包合复合物。
另外，如已经提到的，也可不用溶剂而制得复合物，例如通过共研磨。制备药物与环糊精的物理混合物，并且在控制湿度的条件(RH＝60-75％)下用高能研磨机研磨，可加热或不加热。通常可形成无定形复合物。
例如同样是本申请的申请人提交的EP 449167公开了制备吡罗昔康∶β-环糊精复合物的方法，其中，将两种粉末形式的成分预混合，接着在蒸气中用高能研磨机共研磨。
虽然这些技术有很多已经被工业规模地使用，然而它们通常涉及耗时的制备方法和大量的溶剂；另外，连续运转的方法是不可能的。因此，需要有一种工业规模的、可更快和更方便地制备环糊精的方法。
发明内容
对所引用文献中描述的方法进行分析表明，通过与环糊精络合对难溶活性成分的理化性质进行修饰，可在所述成分的生物药剂学行为方面产生较好的结果。具体地，溶解速率比纯药物增加可提高产品的生物利用度，从而可产生较好的治疗效果。
同样也需要有一种工业规模的、可更快和更方便地制备环糊精复合物的方法。
微波为与无线电波相似的电磁波，其频率为300MHz至300GHz。
用于工业、科学和国家目的的操作频率为915和2450MHz。例如，频率最大值用于进行真空下干燥过程(Waldrom等人.PharmEng 1988，8，9-13)。
当将物质置于有无线电波或微波存在的电场中时，其由于个体分子的极化作用而被均匀加热。
电介加热法所基于的原则是能量被永久感应性偶极子吸收。作为该吸收的结果，分子开始振动，并且它们的摩擦产生热(Vromans等人.Eur J Pharm Biopharm 1994，40，333-336)。
不是所有分子都具有适于该能量吸收的结构。通常，具有高介电常数的极性物质可吸收比非极性材料更多的能量。然而，产生振动的强度也部分取决于分子的结构(形状和大小)、材料粘度、温度和分子间键。
微波在各工业领域的应用由于其可能节省能量、保护环境和节约成本而具有日益增长的吸引人的优点。更合理得使用能源意味着较低的成本和较高的生产效率。
食品领域的工业方法在1960年首次使用该能源来干燥薯片。在连续生产中使用微波可提高生产率，并可减少生产次数、生产所需的空间以及能量成本。
至1986年，超过130个食品制造厂家在它们的生产过程中使用微波(用于干燥面团、消毒酸乳酪等)。
稍后微波才被引入笼统称之为化学工业、具体是制药工业中，但是其应用迅速增广；它们包括在萃取、蒸发、蛋白质水解、确定含水量百分数、热分解、聚合、催化和组合化学领域的一些有益应用，其在操作速度、自动取样的可能性、分析体系的分界面等方面具有很大的优点。
本发明涉及一种通过对混合物进行微波处理、制备具有有利的生物药剂学和工艺学性质的包合复合物的方法，其中所述的混合物为含药物和天然或半合成环糊精的含水悬浮液或含醇悬浮液中的混合物。
本发明的方法，如主权利要求和从属权利要求中所定义的，可产生主要或全部是溶解形式的、具有较好溶出动力学的包合复合物，其化学纯度保持不变。包合复合物的形成可通过热分析中活性成分熔融峰的消失来确定(Frmming & Szejtli，cyclodextrins in Pharmacy，Kluwer Academic Publishers，1994)。优选使用初始含水量高于4％的环糊精，因为初始含水量低于4％重量使得药物难以完全络合。辐射照射的时间和最大功率可根据下文中具体给出的内容进行调节，以促进包合复合物的形成和确保不会影响各成分的化学(和物理)稳定性。由于环糊精为糖类，它们易于出现热降解过程(焦糖化)，并且在某些情况下可加速其中所含的活性成分的降解速率(Backensfeld等人.IntJ Pharm 1991，74，85-93；Glass等人.第8次国际环糊精专题讨论会的会议记录，1996，Kluwer Academic Publishers，第287-290页)。
Nissan Chemical申请的WO 97/06781涉及当存在能稳定无定形状态的试剂如聚合物和环糊精时，可用于制备药物的固态分散体的高频机械/化学加热方法(例如微波炉)，其中所述药物难溶于水或以较低的溶出动力学为特征，。如此制得的产品的特征在于其具有较快的穿透粘膜吸收的速率，这使得提高药物的生物利用度成为可能。已经报道了用500或700W微波进行处理得到固态分散体的一些实例，但是它们均没有使用环糊精。
Kerc J等人(Drug Dev Ind Pharm 1998，24，359-363)描述了难溶性药物非洛地平在水溶性载体如多孔性(无定形)SiO2或NaCl(结晶)中的固态分散体的制备，所述制备通过混合和在不同时间于真空干燥器(于100℃和0.01×105Pa)中或在最大功率(500W)的微波炉中加热进行。
Bettinetti等人，World Meet.Pharm，Biopharm Pharm Technol591-2，1995，描述了将微波(能量＝＜500W)用于α-环糊精，但该应用仅用于消除残余物和/或结晶水。
如所能观察到的，这些对比文件均没有描述包合复合物，而且它们也很少提及辅助络合和防止上述降解过程的具体操作条件。
本发明另一方面涉及含通过所请求保护的方法得到的药物与环糊精包合复合物和制药工业中常用的添加剂和/或赋形剂的药物组合物。
发明详述在下述详细说明中将描述本发明的方法、所得产品以及相应的药物组合物的性质。
所述方法基于在可控制的真空条件下、由微波辐射的热效应引起的快速干燥。
在第一阶段，将细粉末形式的药物与环糊精以及少量水或醇类(优选乙醇)、酸(优选HCl)或碱(优选铵)的含水溶液用涡旋混合器如Ultraturrax混合。
对于“少量”水或溶液，我们指占药物与环糊精混合物的重量百分数为20％至80％，优选40％至60％。
在第二阶段，将所得混合物在微波炉中处理。在第三阶段，将所得产品在真空中于室温或略微加热下干燥。
对于每种药物/环糊精混合物，照射辐射的最长时间和可给予的最大功率必须根据实验来确定。通常该处理采用辐射功率为100至800W、优选400至600W、甚至更优选为450W的辐射进行。处理可进行1至60分钟，优选2至10分钟。干燥在低于50℃时进行2至60分钟，优选5至30分钟。
优选的活性成分为难溶于水或者以较慢的溶出动力学为特征的药物。可通过形成包合复合物来增加生物利用度的难溶性药物的实例为非甾体抗炎药如吡罗昔康、布洛芬、酮洛芬、钙拮抗剂如硝苯地平和尼卡地平、抗惊厥剂如卡马西平和苯妥英、以及口服降血糖药如甲苯磺丁脲和格列本脲。
可使用任何天然环糊精、如α-、β-或γ-环糊精，优选β-环糊精或半合成环糊精如羟丙基-β-环糊精。优选环糊精的初始含水量应当为4％重量以上。
药物与环糊精的摩尔比为10∶1至1∶100，优选5∶1至1∶50，更优选为1∶1至1∶5。
通过本发明的方法所得的包合复合物可采用制药领域常用的添加剂和赋形剂制成固态或液态制剂，优选为片剂。
本发明通过下述实施例进一步解释。
实施例1-吡罗昔康∶β-环糊精包合复合物物理混合物的制备精确称取约10g的吡罗昔康(PRX)和92g的β-环糊精(βCD)，其摩尔比为1∶2.5。
将两种粉末合并并完全混合，以确保颗粒均匀分布。
加入水(约70ml)和28％氨水(1.5ml)后，将物理混合物用Ultraturrax涡旋混合器于9500转/分混合5分钟。
微波处理从所得膏状糊中每种取出每份约25克的样品三分。将样品放置于结晶器中，用玻璃纤维板覆盖以防止其洒在加热炉中，根据下述操作方案进行微波处理表1.与三份PRX-βCD-H2O-NH3混合物样品的微波处理有关的参数
第二阶段，也已知为“干燥期”，其真空压值为190mbar，没有微波辐射。这些条件以及残余的热量可使样品中残余的水迅速除去。
将微波处理后的样品称重，其重量损失平均为约40％。
对微波处理的样品进行热力学分析追踪，表明吡罗昔康熔融峰在约200℃时消失。
从结晶器中回收的固体另外在研钵中研磨，以检测复合物对机械应力的稳定性。该示踪表明所得复合物在研磨前没有差别。
对吡罗昔康在所得固相中的溶出速率的测定所研究样品的溶出速率通过USP 25，NF 20，2002中的分散量法来确定。将每份测试样品转入含1升蒸馏水的容器中。
测试在保持溶出槽温度为37℃、浆转速为50转/分时进行。
每2分钟通过分光光度法测定溶液中药物的浓度。
对含等量PRX(约20mg)的样品进行分析1.PRX样品(约20mg)，标记为PRX；2.PRX-βCD摩尔比为1∶2.5的物理混合物样品(约200mg)，标记为M.F.；3.微波处理后所得的混合物样品(约200mg)，标记为PROD。
每个样品重复分析三次。
溶出量以及与样品中PRX初始剂量相比的相应百分数在表2中给<p>表6
表7
表8
将两种粉末完全混合以确保均匀分散。
加入水(～8ml)后，将物理混合物用Ultraturrax涡旋混合器于8000转/分混合3分钟。
微波处理取每份约5克的样品三份，将样品置于结晶器中并用微波处理。由于所欲干燥的物质的量与照射微波的时间直接成正比，因此当减少每份样品中物质的量时，也可减少加热时间。
下述方法在表3中概括给出。
表3.与三份Keto-βCD-H2O-NH3混合物样品的微波处理有关的参数
将微波处理后的样品称重，其重量损失平均为约44％。
对干燥样品进行量热分析表明，酮洛芬的熔融峰在约96℃时消失。
实施例3-酮洛芬∶羟丙基-β-环糊精包合复合物物理混合物的制备精确称取约2g的酮洛芬(keto)和10.5g环糊精，其摩尔比为1∶1。
将两种粉末混合直到均匀分散；在分散体中加入水(～5.5ml)，接着将所得混合物用Ultraturrax涡旋混合器于8000转/分混合3分钟。
微波处理从所得混合物中取三份样品，每份约4克，将样品用此处描述的方法进行微波处理。
表4.与三份酮洛芬/羟丙基-β环糊精-混合物样品的微波处理有关为参数
经过该操作后，样品重量损失平均为约30％。并且活性成分的熔融峰再次消失。
实施例4-布洛芬∶β-环糊精包合复合物物理混合物的制备精确称取约2g的布洛芬(Ibu)和19.1g的β-环糊精，其相应的摩尔比为2∶3。
将粉末混合；接着在该物理混合物中加入约13ml的水，之后用Ultraturrax涡旋混合器于9500转/分混合4分钟。
微波处理取每份约6克的样品三份，置于结晶器中，用板覆盖，并且接受微波处理。
表5.与三份Ibu-βCD-H2O混合物样品的微波处理有关的参数
该操作结束后样品重量损失平均为35％。
热分析结果表明活性成分的熔融峰在约76℃时消失。
实施例5-卡马西平∶β-环糊精包合复合物物理混合物的制备精确称取约2g的卡马西平(CBZ)和11.3g的β-环糊精，其摩尔比为1∶1。
在所得物理混合物中加入约10ml的水，之后用Ultraturrax涡旋混合器于9500转/分混合2分钟。
微波处理将所得混和物的每份约5克的样品三份置于结晶器中，接受如表6中描述的微波处理。
表6.与三份CBZ-βCD-H2O混合物样品的微波处理有关的参数
该操作结束后样品重量损失平均为47％。
热分析结果表明，卡马西平的两种多晶型形式的两个熔融峰均显著下降，虽然仍然存在痕迹量的结晶活性成分。
权利要求
1.制备药物与环糊精的包合复合物的方法，其特征在于a)将细粉末形式的药物与环糊精在少量水或醇、酸或碱的含水溶液存在下混合；b)将所得混合物在微波炉中处理；c)所得产品在真空中于室温或加热温度低于50℃下干燥。
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于微波炉处理在辐射功率为100至800W时进行。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于微波炉处理在辐射功率为400至600W下进行1至60分钟。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于微波炉处理在辐射功率为450W下进行2至10分钟。
5.根据权利要求4中所述的方法，其特征在于所述药物选自非甾体抗炎药如吡罗昔康和布洛芬。
6.根据前面权利要求中所述的方法，其特征在于药物与环糊精的摩尔比为10∶1至1∶100，优选为1∶1至1∶5。
7.含有通过权利要求1至4中所述的方法制得的包合复合物作为活性成分的药物组合物。
全文摘要
一种制备药物(吡罗昔康或布洛芬)与环糊精的包合复合物的方法，其特征在于a)将细粉末形式的药物与环糊精在少量水或含水醇溶液、氨溶液或酸溶液的存在下混合；b)将所得混合物在微波炉中处理；c)将所得产品在真空中于室温或加热时干燥。
文档编号A61K47/48GK1638806SQ02826879
公开日2005年7月13日 申请日期2002年12月17日 优先权日2001年12月21日
发明者F·乔尔丹诺, R·贝蒂尼 申请人:奇斯药制品公司