氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺以及包含该化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺以及包含该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及包含该化合物的药物组合物。
取代的吡唑基-苯磺酰胺的已知的代表是Celecoxib(EP 731795、US 5466823、US 5563165、US 5760068、US 5972986)，其用于对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉。
本发明的任务是提供取代的吡唑基-苯磺酰胺，其与已知的化合物相比具有改善的药物动力学和/或药效学上的性能。
现在令人惊奇地发现，本发明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺与未氘代的化合物相比具有本质上得到改善的药物动力学和/或药效学上的性能。
根据本发明，本发明的任务通过提供通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺来解决 其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，并且其中基团R1至R3中的至少一个是D或包含D。
优选通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2相互独立地是H或D且R3相互独立地是H或D。
特别优选通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2是D且R3独立地是H或D。
更优选通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2独立地是H或D且R3是D。
有利地是通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2是D且和R3独立地是H或D。
特别有利地是通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2和R3是D。
更有利地是通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2独立地是H或D且R3是D。
此外，有利地是通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基且R2和R3是D。
根据本发明特别优选地是下列氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺4-[5-(4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-甲苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，2，3，5，6-四氘代-4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，2，3，5，6-四氘代-4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
本发明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的盐的应用是优选的，其用于对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉，用于治疗疼痛，特别是急性疼痛和痛经，尤其是原发性痛经。
此外优选地是本发明氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的盐的应用，其用于制备对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉，用于治疗疼痛，特别是急性疼痛和痛经，尤其是原发性痛经的药物组合物。
特别优选的是药物组合物，其除了制药学上可接受的助剂和/或添加剂外，还包括用于对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉，用于治疗疼痛，特别是急性疼痛和痛经，尤其是原发性痛经的本发明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的盐。
本发明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺的制备在采用氘代率超过98％的氘代原料的条件下类似于未氘代化合物的已知制备方法进行。
因此，类似于EP 731795，使视需要氘代的1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮与视需要氘代的4-肼基苯磺酰胺反应，其中根据所采用的原料，本发明的吡唑基-苯磺酰胺在通式I的R1和/或R2和/或R3位上包含氘。
用于制备氘代的1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮和氘代的4-肼基苯磺酰胺的原料例如氘代的氯苯和/或氘代的4-甲基乙酰苯是商购可得的以及通过普通技术人员已知的制备方法例如由氘代的苯或氘代的甲苯获得。
为了合成氘代的4-肼基苯磺酰胺，类似于EP 115328通过与氯磺酸和亚硫酰二氯反应将氘代的氯苯转化为氘代的4-氯苯磺酰氯。无需进一步纯化，可将获得的氘代的4-氯苯磺酰氯通过与氢氧化铵溶液反应转化为氘代的4-氯苯磺酰胺。类似于US 3839325将如此获得的氘代的4-氯苯磺酰胺与水合肼的水溶液反应，并转化为氘代的4-肼基苯磺酰胺。
氘代的1-(4-甲基苯)丁烷-1，3-二酮的制备在乙醇钠和三氟乙酸乙酯的存在下从相应的氘代的4-甲基乙酰苯开始进行(例如参见EP731795)。
为了制备本发明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺的生理上可接受的盐可以采用常规的生理上可接受的无机和有机酸。这例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。可使用的其它酸例如描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung，Bd.10，224-225页，Birkhuser Verlag，Basel und Stuttgart，1966和Journal ofPharmaceutical Sciences，Bd.66，1-5页(1977)。
一般，该酸性加成盐是以本身已知的方式，通过游离碱或其溶液与相应酸或其溶液在有机溶剂中混合获得的，所述的有机溶剂例如是低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；或低级酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-异丁基酮；或醚例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了改善晶体的分离也可以使用上述溶剂的混合物。此外，本发明使用的化合物的酸性加成盐的生理上可接受的水溶液是在含水的酸性溶液中制备的。
本发明化合物的酸性加成盐可以以本身已知的方式例如通过碱或离子交换被转化为游离碱。通过被无机或有机酸特别是那些适合于形成治疗学上可使用的盐的酸转化，由该游离碱可以获得其它的盐。该新化合物的这些盐或其它盐例如苦味酸盐等也可以如下用于游离碱的提纯，即将游离碱转化为盐，分离出该盐，并从该盐中再次释放出所述的碱。
还有用于口服、直肠、局部(经皮的、经表皮的、局部的)、皮下、静脉内或肌肉给药的药物组合物也是本发明的内容，其除常规载体和稀释剂外还包含通式I的化合物或其酸性加成盐作为活性成分。
本发明的药物是以本身已知的方式根据所需的具有适合的剂量给药方式由常规的固体或液体载体或稀释剂和常规使用的制药工艺上的助剂制备的。优选的制剂是适合于口服的给药形式。这样的给药形式例如是片剂、覆膜片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸、粉剂、溶液或悬浮液或者长效形式(Depotformen)。
局部施用例如可以以软膏、霜、凝胶、溶液或通过膏药的形式进行。
当然也可以考虑胃肠外制剂，例如注射液。此外例如栓剂也被认为是制剂。
相应的片剂可以例如是通过活性成分与已知的助剂例如惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘结剂例如淀粉或明胶；润滑剂例如硬脂酸镁或滑石和/或用于长效的助剂例如羧基聚亚甲基、羧基甲基纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素或者聚乙酸乙烯酯混合而获得的。片剂也可以由多层组成。
相应地，糖衣药丸可以通过在类似于片剂制备的核芯上包覆在糖衣药丸的涂层中常规使用的助剂例如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖来制备。在此糖衣层也可以由多层组成，其中可以使用上述在片剂时提及的助剂。
具有本发明所用的活性成分的溶液或悬浮液附加地可以包含例如改善口味的助剂例如糖精、环己烷基磺酸盐(Cyclamat)或者糖以及例如芳香物质如香兰素或橙子提取物。此外它们还包含悬浮助剂例如羧基甲基纤维素钠或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。含活性成分的胶囊例如可以通过活性成分与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合并包封在明胶胶囊中来制备。
适合的栓剂例如可以通过与用于此的载体例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物预混合而制备。
本发明用于局部施用的药物的制备方法是专业人员已知的。在制备本发明的用于经皮施用的药物时，使用本身已知的助剂和促进剂。
本发明药物组合物的制备方法是本身已知的，并描述在专业人员已知的手册上，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，StuttgartWiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme 1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，PharmazeutischeTechnologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
本发明的有针对性地被氘取代的化合物与现有技术中已知的仅以自然分布的形式包含氘的化合物相比具有一系列优点。通过氘化一方面延缓生物体中的代谢。因此，使改变剂量并生产长效制剂成为可能，其也可以长效制剂的形式改善顺应性。
此外，也改变了药效，因为本发明的氘代化合物形成另一种水合物膜，所以其在生物体中的分布不同于未氘代的化合物。
因此使开发新的制剂形式成为可能。
下面的实施例详细说明本发明实施例1制备4-氯-2，3，5，6-四氘代苯磺酰氯在80℃下的搅拌中，在2小时内，向12.23克氯磺酸、15克亚硫酰二氯和0.1克二甲基甲酰胺组成的混合物中滴加11.76克氯五氘代苯。在加料结束之后，保持该温度再搅拌30分钟。
将该反应混合物冷却至室温，获得21克粗产物，其无需进一步纯化便可继续反应。
实施例2制备4-氯-2，3，5，6-四氘代苯磺酰胺将21克实施例1中获得的粗4-氯-2，3，5，6-四氘代苯磺酰氯在加热至50-60℃的滴液漏斗中熔融，并在2小时内加入由40毫升25％的氢氧化铵水溶液和72毫升水组成的混合物中。在加料结束之后，再在冷却至30至35℃的条件下搅拌30分钟。过滤反应混合物，并因此分离出实施例1中作为副产物形成的氘代的4，4，-二氯二苯基砜。通过加入盐酸将滤液调节至pH5-6，其中通过冷却将反应混合物的温度保持在20至25℃。分离沉淀出的反应产物，用水洗涤，并干燥。分离出17.25克产物，其是白色固体。
熔点143℃产率88％，以实施例1的1-氯-2，3，4，5，6-五氘代苯计算计算值C36.83％；H5.15％；N7.16％实测值C36.78％；H5.23％；N7.25％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ126.40(t)；128.80(t)；136.60(s)；137.00(s)。
实施例3制备2，3，5，6-四氘代-4-肼基苯磺酰胺搅拌下，在29.35克4-氯-2，3，5，6-四氘代苯磺酰胺中缓慢地加入由200毫升硫酸二甲基酯和85毫升85％的水合肼的水溶液的混合物。在该反应混合物加热至回流15小时。在加入0.2克活性碳之后，再搅拌10分钟，随后过滤该仍然热的溶液。将滤液立即用550毫升90℃的热水稀释，并使该溶液缓慢冷却。过滤出沉淀的产物，用水洗涤，并干燥。获得22.75克2，3，5，6-四氘代-4-肼基苯磺酰胺，其是白色固体。
产率79％熔点156-158℃计算值C37.68％；H6.85％；N21.97％实测值C37.75％；H6.77％；N22.08％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ112.00(t)；126.40(t)；130.10(s)；145.80(s)。
实施例4制备4，4，4-三氟-1-(4-三氘代甲基-2，3，5，6-四氘代苯基)-1，3-丁二酮将5.65克4-(三氘代甲基)-2，3，5，6-四氘代乙酰苯溶解在25毫升甲醇中，并在氩气下加入12.25毫升25％的乙醇钠于甲醇中的溶液。将该混合物搅拌5分钟并随后加入5.6毫升三氟乙酸乙酯。之后加热至回流24小时，将该反应混合物冷却至室温，浓缩，并加入100毫升10％的盐酸。将该溶液用乙酸乙酯振荡萃取6次，每次用量50毫升，分离有机相，干燥并除去溶剂。获得8.65克产物，其是棕色油状物，无需进一步纯化便可继续处理。
产率91％实施例5制备2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-三氘代甲基-2，3，5，6-四氘代苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺将4.27克4，4，4-三氟-1-(4-三氘代甲基-2，3，5，6-四氘代苯基)-1，3-丁二酮溶解在75毫升无水乙醇中，并加入3.63克2，3，5，6-四氘代-4-肼基苯磺酰胺。将该反应混合物在氩气下加热至回流24小时，随后冷却至室温，并过滤。将该溶液浓缩，并将保留的橙色固体从二氯甲烷和己烷的混合物中再结晶出。分离出2.85克产物，其是白黄色固体。
产率40％熔点149-153℃计算值C52.03％；H6.42％；N10.71％实测值C52.38％；H6.57％；N10.66％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ20.50(sept)；106.40(s)；118.80(t)；121.00(s)；126.60-127.10(m)；129.50(t)；133.00(s)；136.20(s)；137.20(s)；145.10(s)；145.40(s)。
权利要求
1.通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺 其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，且其中基团R1至R3中的至少一个是D或包含D。
2.如权利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，且R3相互独立地是H或D。
3.如权利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2是D，且R3相互独立地是H或D。
4.如权利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，且R3是D。
5.如权利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2是D，且R3相互独立地是H或D。
6.如权利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2和R3是D。
7.如权利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，且R3是D。
8.如权利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，且R2和R3是D。
9.4-[5-(4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
10.4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
11.2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-甲苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
12.4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
13.2，3，5，6-四氘代-4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
14.2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
15.2，3，5，6-四氘代-4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
16.如权利要求1至15之一的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的盐的应用，其用于对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉，用于治疗疼痛，特别是急性疼痛和痛经，尤其是原发性痛经。
17.如权利要求1至15之一的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的盐的应用，其用于制备对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉，用于治疗疼痛，特别是急性疼痛和痛经，尤其是原发性痛经的药物组合物。
18.药物组合物，其除了制药学上可接受的助剂和/或添加剂外，还包括用于对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉，用于治疗疼痛，特别是急性疼痛和痛经，尤其是原发性痛经的如权利要求1至15之一的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺以及包含该化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺用于对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉，用于治疗疼痛，特别是急性疼痛和痛经，尤其是原发性痛经的应用。再者本发明还公开了药物组合物，该药物组合物除了包含制药学上可接受的助剂和/或添加剂外，还包含氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺以及其生理上可接受的盐，用于对症治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及用于抑制和治疗肿瘤形成，特别是家族腺瘤性息肉病中的结肠直肠的腺瘤性息肉，用于治疗疼痛，特别是急性疼痛和痛经，尤其是原发性痛经。
文档编号A61P35/00GK1612863SQ02826842
公开日2005年5月4日 申请日期2002年12月11日 优先权日2001年12月12日
发明者R-G·阿尔肯 申请人:图里库姆药物发展股份公司