专利名称：铂衍生物药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗肿瘤疾病的药物组合物领域，确切而言涉及包含铂衍生物的药物制剂。
发明概述本发明涉及新颖的稳定的奥沙利铂制剂，其中乳酸和/或其药学上可接受的盐充当新颖的手段，用于制备提高了稳定性的剂量单元。制造这类即时给药制剂的方法和它们在抗肿瘤疗法中的用途也属于本发明的范围。
背景技术：
奥沙利铂也称L-OHP，是一种第三代铂配合物。
本文所用的术语“奥沙利铂”包括顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)、它的光学对映体顺式-草酸合(反式-d-1，2-二氨基环己烷)铂(II)及其任意外消旋混合物。术语“奥沙利铂”也包括高光学纯度的顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，也就是说光学纯度等于或高于99.5％，例如这样一种顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，其中熔点在198℃与292℃之间，按照Tanaka的美国专利No.5,338,874所述工艺获得，尤其是这样一种顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，它的光学纯度为99.94％或以上，熔点在198.3℃与199.7℃之间，按照Tanaka的美国专利No.5,420,319所公开的工艺获得。
奥沙利铂已经进入临床研究，获得上市许可。在其研究期间，奥沙利铂颇受关注，首先由于它的体外与体内抗肿瘤活性，尤其顺铂耐药性模型和在表达耐药性基因的细胞系中，其次由于它的良好的临床耐受性、肾或听觉毒性的不存在以及较低的血毒性。与其他抗肿瘤的细胞毒剂(5-FU、雷替曲塞、伊立替康或顺铂)联用，奥沙利铂产生加合性、经常是协同性细胞毒效果。奥沙利铂-5FU+FA的组合现在在转移性结肠直肠癌的治疗中是非常成熟的。关于它的特定细胞毒性质和它在错配修复缺陷型细胞(它们是顺铂和卡铂耐药性的)中的活性，奥沙利铂已经显示出在大量实体肿瘤类型中的潜力，尤其与其他细胞毒剂联合，从而为拓宽适应症打开了途径。
Kidani等的美国专利No.4,169,846公开了作为抗肿瘤化合物的1，2-二氨基环己烷的顺铂(II)配合物。在实施例4(i)中具体公开了顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。
SmithKine Beecham的美国专利No.5,633,016公开了使用喜树碱类似物与铂配位化合物、例如顺铂和奥沙利铂的协同性组合抑制肿瘤细胞生长的方法。
Tanaka的美国专利No.5,290,961公开了制备多种铂化合物、包括奥沙利铂的方法，该方法包含向顺铂(II)二卤化物加入银离子溶液，过滤卤化银，加入碘化物和活性碳，然后加入有机二元酸。
Tanaka的美国专利No.5,338,874、5,298,642和5,420,319公开了光学纯的奥沙利铂和制备它们的方法。
Debiopharm的国际专利申请WO 94/12193公开了一种冷冻干燥组合物，用于顺铂和奥沙利铂的联合给药。
Tanaka的美国专利No.5,420,319公开了高光学纯度的奥沙利铂和获得它的方法。
Debiopharm的美国专利No.5,716,988公开了用于肠胃外给药的稳定的奥沙利铂制备物，包含奥沙利铂的水溶液，浓度为1至5mg/ml，pH在4.5至6的范围内。
Tanaka的欧洲专利申请No.715,854公开了下列组合(a)顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、多西氟尿啶、尿嘧啶、伊立替康、阿霉素、依托泊苷、丝裂霉素、米托蒽醌和博莱霉素的至少一种；与(b)奥沙利铂，它在癌症治疗期间对杀死细胞产生加合性或协同性效果。
Tanaka的美国专利No.5,959,133公开了获得包括奥沙利铂在内的螯合铂配合物的高收率方法，它不含有二羟基铂配合物杂质。
Pharmacia & Upjohn Co.的美国专利No.6,287,593公开了包括奥沙利铂在内的铂二羧酸盐的磷脂配合物，在治疗癌症和其他疾病时，它可以在药学上可接受的载体中再生，利用或者不用冷冻干燥，再对患者给药。
Debiopharm的欧洲专利申请No.1121117公开了奥沙利铂的液体药物制备物，它被包装在容器内，优选医用密封软袋。奥沙利铂的液体制备物可以有利地呈现若干分药袋的形式，其中含有即时使用溶液的剂量。
Sanofi-Synthelabo的美国专利No.6,063,780公开了利用3-氨基-1，2，4-苯并三嗪1，4-二氧化物(替拉扎明)、紫杉醇与奥沙利铂的组合治疗哺乳动物实体肿瘤。
Debiopharm的国际专利申请No.WO 01/15691公开了即时肠胃外给药的稳定的奥沙利铂溶液，含有1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和/或肌醇。
BioNumerik的美国专利No.6,066,666公开了药物制剂，包含铂类似物化合物、例如奥沙利铂和保护剂，该保护剂具有巯基部分或者是可还原的二硫化物。
Bristol-Myers Squibb的国际专利申请WO 01/66102公开了替加氟+尿嘧啶(UFT)、亚叶酸与奥沙利铂的组合的口服给药剂型和使用方法。
Sanofi-Synthelabo的美国专利No.6,306,902公开了稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含治疗有效量的奥沙利铂、有效稳定量的缓冲剂和药学上可接受的载体，其中该缓冲剂是草酸或其碱金属盐。
Bissery M.C.的美国专利申请No.2001/0041712公开了治疗肿瘤的组合物和方法，包含给以CPT-11和奥沙利铂。
现在，奥沙利铂仅以冻干制备物的形式上市，它需要在给药前再生。目前已上市的制剂是冻干粉末(50，100mg)，在对患者给药之前用注射用水或5％葡萄糖溶液再生，最后用5％葡萄糖溶液稀释(最终浓度为0.2mg/ml)。
冻干奥沙利铂可能存在一些缺点，这种产品以这样一种药物形式使用没有特别的诱人之处。
这类制备物的制造和再生都使有关人员(工人、药剂师、医疗人员、护士)暴露于污染的危险，由于抗肿瘤物质的毒性，这种危险是特别严重的。为了给以冻干制备物，需要药物的双重操作，首先不得不将冻干饼再生，然后给药，而且在有些情况下，粉末的完全溶解可能需要摇动。
如果奥沙利铂的即时使用(RTU)溶液是可利用的话，那么与冻干制备物的制造和再生有关的危险将大为减少，它的制备和给药不需要冷冻干燥或再生。
为了满足对RTU形式的奥沙利铂溶液制剂的需求，能够克服上述缺点，有人已经提出了一些制剂，例如Debiopharm和Sanofi-Synthelabo的RTU制剂分别公开在美国专利No.5,716,988和6,306,902中。据报道这些制剂都是含有奥沙利铂的稳定RTU制剂。
可取的目标因此是进一步提高稳定性，以及剂型能够被适当地长时间保存。
本发明通过提供RTU形式的奥沙利铂制剂来满足这些目标，相对上述已知的RTU制备物而言，它具有优越的稳定性。现已惊人地发现，在奥沙利铂水溶液中引入乳酸和/或其药学上可接受的盐作为稳定剂，是一种制备制剂的新方法，相对Debiopharm的美国专利No.5,716,988所公开的RTU含水制剂和Sanofi-Synthelabo的美国专利No.6,306,902所公开的用草酸或其碱金属盐稳定化的水溶液而言，都具有提高了的稳定性。
发明的详细说明本发明的目的是提供稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含选自下组的制剂(a)奥沙利铂、有效稳定量的乳酸和药学上可接受的载体；(b)奥沙利铂、有效稳定量的乳酸的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；和(c)奥沙利铂、有效稳定量的乳酸与乳酸的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
根据本发明的新颖的奥沙利铂制剂与最接近的已知制剂相比，贮存稳定性有实质性提高。
就申请人所知，没有现有技术描述过如本文所提供的奥沙利铂制剂。
就申请人所知，本发明的奥沙利铂药物制剂是前所未知的，也没有被本领域提示过。
乳酸的药学上可接受的盐例如是其碱金属盐，例如钠或钾盐，尤其是乳酸钠。
在优选的实施方式中，本发明提供稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸和药学上可接受的载体。
在更优选的实施方式中，本发明提供稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸和作为载体的水。
在另一方面，本发明涉及稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在优选的方面，本发明涉及稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸的碱金属盐和药学上可接受的载体。
在更优选的方面，本发明涉及稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸钠和药学上可接受的载体。
更确切地，本发明涉及稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸钠和作为载体的水。
在进一方面，本发明涉及稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涵盖如上所定义的稳定的奥沙利铂溶液制剂，其中奥沙利铂确切地是顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，更确切为高光学纯度的顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，进而更确切为熔点在198℃与292℃之间的顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)和光学纯度等于或高于99.94％的顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，例如熔点在198.3℃与199.7℃之间的顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。
稳定化奥沙利铂制剂的方法也属于本发明的范围，该方法包含向水性载体加入有效稳定量的乳酸和/或其药学上可接受的盐，然后将奥沙利铂溶于所述载体。
根据本发明的药学上可接受的载体可以是水或者任何含有水、其他溶剂和其他赋形剂的溶液，该溶剂在水中是可溶的/可混溶的，例如乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇，该赋形剂为制剂提供等渗性，例如葡萄糖或盐水。优选地，载体是水。
奥沙利铂在根据本发明的制剂中的含量可以从0.1mg/ml至10mg/ml，优选从2mg/ml至5mg/ml。
稳定量的乳酸和/或其药学上可接受的盐的摩尔浓度可以从5.10-7M至1M，优选地它可以从5.10-5M至5.10-3M。
奥沙利铂溶液制剂的pH可以从约3至约9，优选从3至7。
根据本发明的制剂可以借助这样一种方法制备，包含制备含有适量乳酸和/或药学上可接受的盐的水性载体、然后将奥沙利铂溶于所述载体的步骤。
优选地，在密封的容器内提供本发明的溶液。
本发明的进一步目的包含根据本发明的制剂治疗癌症的用途。
治疗癌症的方法也属于本发明的范围，该方法包含将根据本发明的制剂对需要它的患者给药。
本文所用的动词“治疗”除非另有指定，表示逆转、缓和、抑制这类术语适用的疾患或病症的进展或预防之，或者这类疾患或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”表示如上所定义的“治疗”的动作。
在上述方法中，奥沙利铂对患者给药的有效剂量从约10mg/m2至约250mg/m2，更优选约30mg/m2至约180mg/m2，最优选约85mg/m2。不过，将被理解的是所给药的治疗剂量将取决于医师，根据有关的环境因素，包括所治疗的病症的严重性和所选择的给药途径。因此，上述剂量范围决不打算限制发明的范围。
本发明的另一方面是本文所述制剂可以与其他化疗剂联合用于治疗上面所讨论的疾病和疾患。例如，根据本发明的制剂可以与下列药物联用烷基化剂，例如单独的氟尿嘧啶(5-FU)，或者进一步与亚叶酸联用；或其他烷基化剂，非限制性地例如其他嘧啶类似物，例如UFT、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷；烷基磺酸酯，例如白消安(用于治疗慢性粒细胞性白血病)、二丙胺磺酯和哌泊舒凡；环乙亚胺，例如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙烯亚胺和甲基蜜胺，例如六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲醇蜜胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症和非何杰金氏淋巴瘤)、环磷酰胺(用于治疗何杰金氏病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维耳姆斯氏瘤和横纹肌肉瘤)、雌莫司汀、异环磷酰胺、新氮芥、泼尼莫司汀和尿嘧啶氮芥(用于治疗原发性血小板增多、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏病和卵巢癌)；三嗪，例如达卡巴嗪(用于治疗软组织肉瘤)。同样，本发明制剂预期能够在与其他抗代谢化疗剂的组合中具有有益效果，非限制性地例如叶酸类似物，例如甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细胞性白血病、绒膜癌、蕈样真菌病、乳腺癌、头颈癌和骨原性肉瘤)和蝶罗呤；嘌呤类似物，例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤，它们可用于治疗急性粒细胞性、急性淋巴细胞性与慢性粒细胞性白血病。根据本发明的制剂也能够预期在与天然产物类化疗剂的组合中被证实是有效的，非限制性地例如长春花属生物碱，例如长春花碱(用于治疗乳腺癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛；表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷，二者都可用于治疗睾丸癌和卡波济氏肉瘤；抗生素化疗剂，例如柔红霉素、阿霉素、表柔霉素、伊达比星和丝裂霉素(用于治疗胃、子宫颈、结肠、乳腺、膀胱与胰腺癌)、放线菌素D、泰莫佐罗、普卡霉素、博莱霉素(用于治疗皮肤、食管与泌尿生殖道癌)；nemorubicin和酶化疗剂，例如L-天冬酰胺酶。除了上述以外，本发明制剂还能够预期在与其他铂配位化合物的组合中具有有益效果，例如顺铂和卡铂；取代的脲，例如羟基脲；甲基肼衍生物，例如丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂，例如米托坦、氨鲁米特；激素和激素拮抗剂，例如肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、孕激素(例如己酸羟孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮)；芳化酶抑制剂，例如福美司坦、法曲唑、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。
根据本发明的制剂也能够在与拓扑异构酶I抑制剂的组合中是有活性的，例如伊立替康(CPT-11)、拓扑替康、rubitecan和lurtotecan。
下列实施例阐述本发明，但是决不限制之。本文引用的所有参考文献全文结合在此。
实施例实施例1奥沙利铂溶液的制备按照下列工艺制备溶液制备水性载体，称量适量有机酸或其有关盐之一，目的是达到既定的摩尔浓度；加入注射用水至最终体积。
将奥沙利铂称入适合的容器，加入适当体积的水性载体，目的是达到最终浓度，例如2mg/ml。
将活性化合物溶于水性载体，简单磁搅拌或声波处理即可。
制备了下表1制剂。
表1
制剂1是Debiopharm的美国专利No.5,716,988所述制剂的代表性实例。
制剂2是Sanofi-Synthelabo的美国专利No.6,306,902所述制剂的代表性实例。
制剂3是根据本发明的制剂的代表性实例。
制剂4和制剂5是Sanofi-Synthelabo的美国专利No.6,306,902所述参考制剂。
实施例2稳定性研究借助加速稳定性研究，研究了上述实施例1制剂，借助高效液相色谱(HPLC)，在40℃和75％相对湿度下贮存1个月和3个月后进行活性化合物的化学测定。
结果以活性化合物的称重量百分比表示，总结在表2中。
表2
上表结果清楚地证明-简单的奥沙利铂水溶液在测试条件下贮存3个月后是不稳定的；-乳酸制剂对活性化合物显示稳定能力，比所有其他所测试的一元与二元有机酸更有效。
实施例3稳定性研究对下表3提到的和借助实施例1所述工艺制备的制剂进行第二项化学稳定性研究。该第二项研究的目的是评价乳酸和乳酸钠的不同浓度和不同pH对活性化合物的稳定效果。
表3
所得结果总结在下表4中，表明即使非常少量的乳酸和乳酸钠也对奥沙利铂水溶液具有稳定能力。
表权利要求
1.稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含选自下组的制剂(a)奥沙利铂、有效稳定量的乳酸和药学上可接受的载体；(b)奥沙利铂、有效稳定量的乳酸的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；和(c)奥沙利铂、有效稳定量的乳酸与乳酸的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
2.稳定的奥沙利铂溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸和药学上可接受的载体。
3.如权利要求1所要求保护的制剂，其中该乳酸的药学上可接受的盐是碱金属盐。
4.如权利要求3所要求保护的制剂，其中该乳酸的碱金属盐是乳酸钠。
5.根据权利要求1的制剂，其中该载体是水。
6.根据权利要求2的制剂，其中该载体是水。
7.根据权利要求3的制剂，其中该载体是水。
8.根据权利要求4的制剂，其中该载体是水。
9.如权利要求1所要求保护的制剂，其中该有效稳定量的乳酸和/或其药学上可接受的盐的摩尔浓度为5.10-7M至1M。
10.如权利要求9所要求保护的制剂，其中该有效稳定量的乳酸和/或其药学上可接受的盐的摩尔浓度为5.10-5M至5.10-3M。
11.如权利要求2所要求保护的制剂，其中该有效稳定量的乳酸的摩尔浓度为5.10-7M至1M。
12.如权利要求11所要求保护的制剂，其中该有效稳定量的乳酸的摩尔浓度为5.10-5M至5.10-3M。
13.如权利要求12所要求保护的制剂，其中该乳酸的有效稳定量是4.10-4M。
14.如权利要求1所要求保护的制剂，其中该溶液的pH范围为3至9。
15.如权利要求14所要求保护的制剂，其中该溶液的pH范围为3至7。
16.如权利要求2所要求保护的制剂，其中该溶液的pH范围为3至9。
17.如权利要求16所要求保护的制剂，其中该溶液的pH范围为3至7。
18.如权利要求1所要求保护的制剂，其中该奥沙利铂的含量范围为0.1mg/ml至10mg/ml。
19.如权利要求18所要求保护的制剂，其中该奥沙利铂的含量范围为2mg/ml至5mg/ml。
20.如权利要求2所要求保护的制剂，其中该奥沙利铂的含量范围为0.1mg/ml至10mg/ml。
21.如权利要求20所要求保护的制剂，其中该奥沙利铂的含量范围为2mg/ml至5mg/ml。
22.用于治疗癌症的如权利要求1所要求保护的制剂。
23.治疗癌症的方法，该方法包含将如权利要求1所要求保护的制剂对需要它的患者给药。
24.稳定化奥沙利铂制剂的方法，该方法包含向水性载体加入有效稳定量的乳酸或其药学上可接受的盐或二者，然后将奥沙利铂溶于所述载体。
25.如权利要求1所要求保护的制剂，其中奥沙利铂是顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。
26.如权利要求1所要求保护的制剂，其中奥沙利铂是高光学纯度的顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。
2 7、如权利要求2 6所要求保护的制剂，其中该顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)的熔点在198℃与292℃之间。
28.如权利要求26所要求保护的制剂，其中该顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)的光学纯度等于或高于99.94％。
29.如权利要求28所要求保护的制剂，其中该顺式-草酸合(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)的熔点在198.3℃与199.7℃之间。
全文摘要
本发明涉及新颖的稳定的溶液制剂，包含奥沙利铂、有效稳定量的乳酸和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。制造这类即时给药制剂的方法和它们在抗肿瘤疗法中的用途也属于本发明的范围。
文档编号A61K31/555GK1612737SQ02826843
公开日2005年5月4日 申请日期2002年11月22日 优先权日2001年12月6日
发明者S·劳里亚, A·马蒂尼, C·西奥卡 申请人:法玛西雅意大利公司