一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂及其制备方法

专利名称：一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
现有技术中，“小金丸”属《中国药典》1995版收载品种，为“小金丹”的改剂型，是由麝香、木鳖子去壳去油、制草乌、枫香脂、制乳香、制没药、醋炒五灵脂、地龙、酒炒当归、香墨为原料制成，首载于清.王维德《外科证治全生集》，能治“一应流注，痰核，乳岩，横痃，贴骨疽等症。”临床运用较为广泛，后世医家每每用之以疗外科诸疾，并取得较好效果。现在医家在运用小金丹治疗外科疾患上积累了丰富经验，并对其基本功能主治有所发展，以小金丹原方制成的丸剂被《中国药典》所收载。
但是由于本品为散结消肿、化瘀止痛的方药，需选择易于保管、携带、吞服方便的固体制剂，但“小金丸”属传统剂型，每丸重0.6g，病人不易吞服，而且需要打碎后服用，病人服用极不方便，且不卫生，药量有很大损失；由于大部分药材中含有水不溶性成份，制备复杂，原工艺采用麝香与其余九味配研，过筛，制水泛丸，干燥(温度在50℃～70℃)，有效成份损失较多，鉴别方法单一，只对丸剂作定性鉴别，无指标性成份，质量控制不易。

发明内容
本发明属于“小金丸”的改剂型，其目的就是克服上述丸剂的缺点，提高质量标准，提供一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂。
本发明还提供了该胶囊剂的制备方法，通过将原料麝香与其它药材分开制粒，有效成分损失较少，且提供较高的质量控制标准。
本发明提供一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂，该胶囊剂中含有麝香酮，其中每单位制剂中麝香酮含量不低于0.1mg。
本发明还提供了该胶囊剂的制备过程，包括下列步骤
a、称取下列中药材为原料麝香6.76～8.26份、木鳖子去壳去油33.8～41.3份、制草乌33.8～41.3份、枫香脂33.8～41.3份、制乳香16.85～20.37份、制没药16.85～20.37份、醋炒五灵脂33.8～41.3份、地龙33.8～41.3份、酒炒当归16.85～20.37份、香墨2.7～3.304份；b、将麝香以外的九味中药材打粉，过筛；c、取总药含量的5％～6.4％的淀粉，其中50％制成淀粉糊；d、将b步骤所得到的细粉80％与c步骤剩余的淀粉混合，加入c步骤所得的淀粉糊，制软材，制颗粒，干燥；e、将麝香与剩余药粉，加入95％乙醇，混合，制软材，制颗粒，干燥；f、将d步骤与e步骤制得的颗粒混合，装胶囊，包装，即得。
其中步骤d中干燥温度为49℃～55℃。步骤e中干燥温度为28℃～30℃。
步骤a中称取下列中药材为原料，其重量配比为麝香6.76～8.26份、木鳖子去壳去油33.8～41.3份、制草乌33.8～41.3份、枫香脂33.8～41.3份、制乳香16.85～20.37份、制没药16.85～20.37份、醋炒五灵脂33.8～41.3份、地龙33.8～41.3份、酒炒当归16.85～20.37份、香墨2.7～3.30份。
具体地，其重量配比为麝香7.5份、木鳖子去壳去油37.5份、制草乌37.5份、枫香脂37.5份、制乳香18.7份、制没药18.7份、醋炒五灵脂37.5份、地龙37.5份、酒炒当归18.7份、香墨3.0份。
本发明方法的原料中药材组方主治病证，其病因、部位、病状虽各有所异，而全方面针对以寒凝、气滞、血瘀、痰结为主要病机关键者而设，故以散结消肿，化瘀止痛为治。
麝香辛温，走窜经络而行血分之滞，活血散结，消肿止痛之功卓著，前人谓之“其性芳烈，上达肌肤，内入骨髓”《医学入门》；“盖香麝香走窜，能通诸窍之不利，开经络之壅遏，若诸风、诸气、诸血、诸痛、惊痫、徵瘕诸病，经络壅闭，孔窍不利者，安得不用为引导，以开之通之耶？”(《本草纲目》)，说明本品作用部位广泛，是为方中君药。木鳖子去壳去油长于散结消肿，且有祛痰素毒之功；制草乌温经散寒止痛；醋炒五灵脂、制乳香、制没药活血祛瘀、消肿止痛；地龙通络，枫香脂活血止痛解毒。以上七味是方中臣药。佐以酒炒当归温润，养血活血；香墨消肿化痰，是为方中佐药。诸药相配，温通、活血、消肿、散结之力甚强，可使寒散络通，痰消瘀化，结块渐消，痈肿自平。
本发明胶囊剂可治疗乳质增生，浓疡，术后不生肌，伤口不愈合，子宫肌瘤，前列腺肥大，乳腺癌等，药理研究有显著抗炎、抗菌、镇痛作用，有显著免疫增强作用，有改善实验动物和肿瘤患者血液流变性的作用，且作用明显优于普通工艺制备的丸剂。
本发明胶囊剂不仅具有保管、携带、服用方便等特点，且利用亦优于丸剂，而且能掩盖木鳖子的不良气味；防止挥发性成份在贮存过程中的损失，质量稳定；在制备工艺中，采用低温干燥，浓乙醇制粒等方法，将麝香与其它药材分开制粒，并在30℃以下干燥，能防止有效成份挥发，保证了较高的有效成分的含量；在质量标准中，由定性改为定量，有利于控制本发明胶囊剂的质量。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实验例1 本发明胶囊剂的制备a、称取下列中药材为原料麝香1.50kg、木鳖子去壳去油7.50kg、制草乌7.50kg、枫香脂7.50kg、制乳香3.74kg、制没药3.74kg、醋炒五灵脂7.50kg、地龙7.50kg、酒炒当归3.74kg、香墨0.60kg，95％乙醇400ml，淀粉3.26kg，纯化水14.0kg；b、将麝香以外的九味中药材打粉，过筛；c、粘合剂的配制称取2kg纯化水，倒入洁净的不锈钢配液桶中，加入1.74kg淀粉不断搅拌，将12kg煮沸的纯化水倒入配液桶中搅拌成半透明状；d、混合制软材将剩余1.52kg淀粉同40kg药粉加入槽形混合机中，开启混合机混合10分钟，缓慢加入适量的淀粉浆，当制得的软材捏之成团，轻压即散时即停止搅拌。制软材后，制颗粒，干燥，即将制得的颗粒用烘盘盛装，(烘盘上应先铺烘布再加药)厚度不超过3.5cm为宜，烘盘应从上往下依次放上烘车，放满后将烘车推进烘房进行干燥，干燥温度不超过55℃为宜。
e、将剩余药粉同麝香加入槽形混合机内搅拌混合10分钟，加入适量的95％乙醇混合10分钟，当制得的软材捏之成团，轻压即散时即停止搅拌，制得软材后，制颗粒，干燥即将制得的颗粒用烘盘盛装，(烘盘上应先铺烘布再加药)厚度不超过3.0cm为宜，烘盘应从上往下依次放上烘车，推进另一烘房内，在28℃干燥2小时，至水分为7％(水分快速测定仪检测)后收料。
f、将d与e步骤所得的颗粒混合，整粒，装胶囊，包装，即得。
选用不同剂量的原料药，不同工艺条件，可制得单位制剂含量不同且有效成分含量较高的胶囊剂。
实验例2 本发明胶囊剂的质量标准及检验方法1、性状本发明胶囊剂。外观应整洁、不得有粘结、变形或破裂现象，应无异臭。内容物为黄褐色粉末；气香，味微苦。
2、鉴别2.1鉴别1取本品，研细，置显微镜下观察石细胞长方形或类方形，壁稍厚。子叶细胞长方形或多角形，含糊粉粒及脂肪油块。薄壁细胞纺锤形，壁略厚，有极微细的斜向交错纹理。无定形团块淡黄棕色，埋有细小方形结晶。肌纤维成层，无色、微黄色或淡棕色，微波状弯曲，有时呈垂直交错排列。
2.2鉴别2取本品5g，研细，加乙醚30ml，浸泡过夜，滤过，滤液挥至约3ml，作为供试溶液。另取枫香脂对照药材0.5g，加乙醚10ml，浸泡3小时，滤过，滤液浓缩至约5ml，作为对照药材溶液。照《薄层色谱法标准操作规程》试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-正己烷(19∶1)为展开剂，展开(20℃以下)，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色的斑点。
2.3鉴别3取当归对照药材0.5g，加醋酸乙酯5ml，浸泡2小时，滤过，滤液作为对照药材溶液。照《薄层色谱法标准操作规程》试验，吸取鉴别(3)项下的供试品溶液10μl，及上述对照药材5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(7∶3)为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、含量测定照《气相色谱法标准操作规程》测定。
3.1系统适用性试验以苯基(50％)甲基硅酮(OV-17)为固定相，涂布浓度为2％；柱温170±5℃；理论板数按麝香酮峰计算，应不低于1500。
3.2对照品溶液的制备取麝香酮对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照溶液。
3.3供试品溶液制备取本品装量差异项下的内容物，研匀，取约5g，精密称定，置挥发油提取器中，加水300ml，氢氧化钠试液1.5ml，正己烷1ml，缓缓加热到沸，在保持刻度部分正己烷层约1ml的情况下(不足时可从冷凝管顶部加入)，保持沸腾3小时(冷凝管口应有明显的冷凝液体滴下，但烧瓶中的液体不能暴沸)；停止加热，放冷到室温，分取正己烷层，水层用正己烷洗涤，合并正己烷并定容至2.0ml，离心，取上清液作为供试品溶液。
3.4测定法分别精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，注入气相色谱仪，测定，按外标法计算即得。
3.5本品每粒含麝香按麝香酮(C16H30O)计，结果得含量范围为不低于0.1mg。
以下通过试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，包括药效试验和毒理试验。
试验例1本发明胶囊剂的抗炎试验一、本发明胶囊剂对急性炎症模型的影响(一)实验材料1、药品本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)-3169号；阿斯匹林，阳性对照品，西北第二合成药厂生产，陕卫药准字(82)00503号；配液后备用。生理盐水，阴性对照品，自配。
2、动物SD大鼠，150-175g，雄性，一级动物，由四川省抗菌素研究所提供，合格证号川实动管第92号。检疫后备用。
(二)实验方法采用大鼠足跖浮肿法[1]，取大鼠50只，随机分成空白对照组(N＝10)、阿斯匹林组(N＝10)、小金丸组(N＝10)，本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)，本发明胶囊剂大剂量组(N＝10)。各组动物于致炎前30分钟，右后足跖腱膜下注射10％蛋清液0.05ml。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、15％阿斯匹林药液2ml/kg、25％小金丸药液2ml/kg、25％本发明胶囊剂药液2ml/kg和8ml/kg。用微量吸管法测定致炎前和致炎后30、60、120、240、360min大鼠右后足容积，计算肿胀度。
(三)实验结果大鼠灌胃阿斯匹林、小金丸、本发明胶囊剂药液后，均能明显抑制蛋清性足跖肿胀与空白对照组比较，有极显著性差异。但本发明胶囊剂小剂量组的作用较阿斯匹林为差。详见表1。
表1.本发明胶囊剂对急性炎症大鼠足跖肿胀度(ml)的影响(X±SD)组别 动物剂量 30min60min 120min 240min 360min(只)(g/kg)空白对照 10 0.85±0.18 0.71±0.170.59±0.20 0.53±0.170.39±0.17阿斯匹林 10 0.30 0.33±0.50**031±0.05**0.29±0.02**0.21±0.04**0.061±0.04**小金丸10 0.50 0.43±0.14**0.33±0.16**0.25±0.12**0.19±0.10**0.08±0.06**小剂量10 0.50 0.44±0.07**△△0.33±0.07**0.32±0.06**0.15±0.10**0.07±0.06**大剂量10 2.00 0.35±0.07**0.31±0.07**0.30±0.06**0.16±0.08**0.07±0.06**注与空白对照组比较**P＜0.01；
与阿斯匹林比较△△P＜0.01。
二、本发明胶囊剂对慢性炎症模型的影响(一)实验材料1、药品本发明胶囊剂，由实验例2制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产；阿斯匹林，阳性对照品，西北第二合成药厂生产，陕卫药准字(82)00503号；配液后备用。生理盐水，阴性对照品，自配。
2、动物SD大鼠，185-215g，雄性，一级动物，由四川省抗菌素研究所提供，合格证号川实动管第92号。检疫后备用。
(二)实验方法采用巴豆油气囊法[2]，取大鼠50只，随机分成空白对照组(N＝10)、阿斯匹林组(N＝10)、小金丸组(N＝10)，本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)，本发明胶囊剂大剂量组(N＝10)。各组动物乙醚浅麻醉，局部消毒后，于背部肩胛间区皮下注射20ml空气形成气囊，随机向气囊注入1％巴豆油1ml，立即将鼠背朝下，徐徐转动，使巴豆油均匀地与囊壁组织接触。24h后抽去囊内空气。致炎当日开始给药，给药方法同前。每日一次，连续7d。末次给药24h后，处死动物，测定囊内渗出液，剥离囊壁肉芽肿，称湿重。比较各组渗出液量和囊壁重量。
(三)实验结果本发明胶囊剂大、小剂量组，阿斯匹林组抑制炎症性渗出物的作用，明显优于空白对照和小金丸组。本发明胶囊剂大、小剂量组，阿斯匹林组，小金丸组抑制炎性肉芽肿的作用，明显优于空白对照组；小金丸组、本发明胶囊剂小剂量组抑制炎性肉芽肿的作用，较阿斯匹林为弱；本发明胶囊剂大剂量组抑制炎性肉芽肿的作用明显优于小金丸组。详见表2。
表2.本发明胶囊剂对大鼠慢性炎症的影响(X±SD)

注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与阿斯匹林组比较；△△P＜0.01；与小金丸组比较○P＜0.05，○○P＜0.01。
(四)结论本发明胶囊剂能明显抑制大鼠足跖肿胀，抗炎性渗出和肉芽增生。本发明胶囊剂大剂量组的作用与阿斯林相当，且抗炎性渗出和肉芽增生的作用明显优于小金丸。
试验例2本发明胶囊剂的镇痛试验一、本发明胶囊剂对小鼠热刺激痛阈值的影响。
(一)实验材料1、药品本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)-3169号；哌替啶，阳性对照品，宜昌制药厂生产；配液后备用；配液后备用。生理盐水，阴性对照品，自配。2、动物昆明种小鼠，18-22g，雌性，一级动物，由四川抗菌素研究所提供，合格证号川实动管质第85号。检疫后备用。
(二)实验方法采用热板法[3]，取昆明种小鼠50只，随机分成空白对照组(N＝50)、哌替啶组(N＝10)、小金丸(N＝10)、本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)、本发明胶囊剂大剂量(N＝10)。各组动物给药前测定痛阈值。将小鼠放于55±0.5℃恒温水浴中的金属板上，以踢腿、添后足、跳跃作为痛反应指示。选择痛反应潜伏期不超过30s的小鼠，作为实验用。给药前先测定痛阈2次，起平均值不超过为该小鼠给药前的痛阈值。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、10％哌替啶4ml/kg、5％小金丸药液2ml/kg\25％本发明胶囊剂药液2ml/kg和8ml/kg.给药后，测定30、60、90、120min各组动物的痛阈值，如果超过60s者，即停止试验，以60s计。比较各组不同时间的痛阈值。
(三)实验结果本发明胶囊剂大、小剂量组，哌替啶组，小金丸组均能明显提高小鼠的痛阈值，与空白对照组比较有显著性或极显著性差异。但各组不同时间作用强度不同，给药后30min，哌替啶组镇痛作用较强，本发明胶囊剂作用较弱，本发明胶囊剂小剂量组、小金丸组作用较弱；给药后120min，哌替啶组作用较弱，本发明胶囊剂大、小剂量组作用较强，与空白对照组比较有显著性或极显著性差异。详见表3。
表3本发明胶囊剂对小鼠热刺激痛阈值(S)的影响(X±SD)组别 动 物 剂 量 给药前 给药后(只) (g/kg) 30min60min 90min 120min空白对照 1018.90±4.56 21.70±4.83 22.40±4.4321.90±6.7120.70±6.63哌替啶100.0219.40±2.80 46.40±8.75**38.80±9.47**35.50±9.44**24.40±3.50小金丸100.5 20.30±1.55 34.50±13.79*△34.10±12.15*28.10±5.11*24.40±5.93小剂量100.5 18.75±3.08 29.30±12.52△△30.80±6.56**28.80±5.22*26.90±2.88*△△大剂量102 19.95±3.24 38.30±9.56**34.40±7.72**30.80±9.93*26.90±8.81*△注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与哌替啶组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；二、本发明胶囊剂对小鼠化学刺激性疼痛的影响(一)实验材料1、药品本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)-3169号；哌替啶，阳性对照品，宜昌制药厂生产；配液后备用；配液后备用。生理盐水，阴性对照品，自配。
2、动物昆明种小鼠，18-22g，雌性，一级动物，由四川抗菌素研究所提供，合格证号川实动管质第85号。检疫后备用。
(二)实验方法采用小鼠扭体法[4]，取昆明种小鼠50只，随机分成空白对照组(N＝50)、哌替啶组(N＝10)、小金丸组(N＝10)、本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)、本发明胶囊剂大剂量(N＝10)。按组分别灌胃给药，给药剂量同前。给药30min后，每只小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸10ml/kg，观察记录出现扭体反应的潜伏期和扭体反应的次数。
(三)实验结果本发明胶囊剂大、小计量组，哌替啶组，小金丸组均能明显延长扭体反映的潜伏期和减少反应的次数。其中哌替啶组明显优于小金丸组和本发明胶囊剂小剂量组；本发明胶囊剂大剂量组明显优于小金丸组，详见表4。
表4.本发明胶囊剂对小鼠扭体反映的影响(X±SD)组别 动物(只)剂量(g/kg)潜伏期(min) 扭体次数(次/15min)空白对照10 2.45±0.99 35.30±16.73哌替啶 10 0.0210.31±4.32**11.80±10.11**小金丸 10 0.5 4.48±1.07**△△20.90±4.09*△小剂量 10 0.5 5.47±2.96**△△21.23±9.56*△大剂量 10 2.007.06±4.50**13.10±9.99**△△
注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与阿斯匹林组比较；△P＜0.05，△△P＜0.01；与小金丸组比较○P＜0.05；(四)结论本发明胶囊剂具有明显的镇痛效果，其作用较小金丸略强，尤其是止痛效力较好。
试验例3本发明胶囊剂活血化瘀试验通过本试验观察本发明胶囊剂对小鼠肠系膜微动脉、微静脉、毛细血管的影响，以评价本发明胶囊剂的活血化瘀作用。
(一)实验材料1、药品本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)-3169号；生理盐水，阴性对照品，自配。
2、动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重20～24g，由四川省抗菌素研究所提供，合格证号川实动管质第92号。
(二)实验方法采用小鼠肠系膜循环观察法[5]，取昆明种小鼠40只，随机分成空白对照组(N＝10)、小金丸组(N＝10)、本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)、本发明胶囊剂大剂量组(N＝10)。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、25％小金丸药液2ml/kg、25％本发明胶囊剂药液2ml/kg和8ml/kg，连续给药7d。第7d给药30min后，腹腔注射1％戊巴比妥钠5ml/kg，麻醉后仰卧，剖腹，从腹腔轻轻拉出肠系膜，置38℃左右台氏液肠系膜灌流盒中，WX-6型多部位微循环仪观察肠系膜微血管A3、V3管径和毛细血管开放数。
(三)实验结果本发明胶囊剂小剂量组和大剂量组、小金丸组均能扩张肠系膜微血管A3、V3管径，增加毛细血管开放数，与龙百对照组比较有显著性或极显著性差异。其中，本发明胶囊剂大剂量组扩张微血管A3管径的作用明显优于小金丸组。结果详见表5。
表5.本发明胶囊剂对小鼠肠系膜微循环的影响(X±SD)组别 动物(只)剂量(g.kg)微血管口径(ug) 毛细血管开放A3V3 数(根/mm2)空白对照10 45.56±3.82 65.39±6.44 4.00±0.67小金丸 10 0.50 49.83±4.71* 71.75±6.77*8.40±2.22**小剂量 10 0.50 50.74±5.84* 74.16±7.38*7.80±1.40**大剂量 10 2.00 55.60±4.13**△△75.97±9.34** 8.60±1.71**注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与哌替啶组比较△△P＜0.01。
(四)结论本发明胶囊剂能明显扩张微血管A3、V3的管径，增加毛细血管开放数。提示本发明胶囊剂具有活血化瘀作用。
试验例4本发明胶囊剂的抗癌试验一、本发明胶囊剂抗动物移植性乳腺癌试验(一)实验材料1、药品本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)--3169号；生理盐水，阴性对照品，自配。
2、动物BALB/C-nu/nu小鼠，雌性，体重19±1g，由华西医科大学实验动物中心提供，检疫后备用。乳腺癌SCC891 BALB/C荷瘤小鼠，由第三军医大学实验动物所提供。
(二)实验方法采用实体瘤法[6]，选择肿瘤生长旺盛，且无破溃，健康的乳腺癌SCC891BALB/C荷瘤小鼠，脱臼处死，固定于手术板上，消毒，层流架内无菌条件下切开皮肤，剥离肿瘤，并切成直径为2mm的小块，用套管针在BALB/C小鼠右前腋皮下接种。接种后次日随机分为空白对照组(N＝10)、小金丸组(N＝10)、本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)、本发明胶囊剂大剂量组(N＝10)。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、25％小金丸药液2.5ml/kg、25％本发明胶囊剂药液2.5ml/kg、5ml/kg、10ml/kg，连续给药12d。停药24h后，处死动物，称体重，剥离瘤块，称瘤块湿重。同法，重复试验2次。
(三)试验结果小金丸、本发明胶囊剂大中小剂量组对BALB/C小鼠SCC891乳腺癌的生长均有抑制作用，其抑制率分别为28.28％、48％、33％、31％，其中本发明胶囊剂大剂量组抗乳腺癌的作用明显优于空白对照组，结果详见表6。
表6本发明胶囊剂对动物移植性乳腺癌的影响(X±SD)组别 动物(只) 剂量(g/kg)瘤重(g)抑制率(％)空白对照10 1.45±0.69小金丸 10 0.625 1.04±0.6028.28小剂量 10 0.625 1.00±0.4931.00中剂量 10 1.250.97±0.4633.00大剂量 10 2.500.75±0.58*48.00注与空白对照组比较*P＜0.05重复试验表明，小金丸、本发明胶囊剂大小剂量组对BALB/C小鼠SCC891乳腺癌的生长具有相同的抑制作用。结果详见表7。表7本发明胶囊剂对动物移植性乳腺癌重复试验的影响(X±SD)瘤重(g) 抑制率(％)组别 动物(只) 剂量(g./kg)第一批 第二批 第一批第二批空白对照81.47±0.551.41±0.62小金丸 80.625 1.06±0.441.00±0.3427.8929.08小剂量 80.625 1.01±0.361.02±0.7031.2927.66中剂量 81.250.85±0.46* 0.86±0.4142.1839.01大剂量 82.500.75±0.63* 0.75±0.49* 48.9846.81注与空白对照组比较*P＜0.05(四)结论本发明胶囊剂对动物移植性乳腺癌有抑制作用，且具量效关系。
二、本发明胶囊剂抗裸鼠移植性人胃癌试验(一)实验材料1、药品本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)--3169号；生理盐水，阴性对照品，自配。
2、动物BALB/C-nu/nu小鼠，雌雄各半，体重19±1g，由国家医药管理局四川省抗菌素研究所提供，SPF级动物，合格证号川实动管第90号。BALB/C-nu/nu人胃癌GAD荷瘤小鼠，由中国科学院上海药物研究所提供。
(二)实验方法采用实体瘤法[6]，选择肿瘤生长旺盛，且无破溃，健康的人胃癌GAGAIIBALB/C-nu/nu荷瘤小鼠，脱臼处死，固定于手术板上，消毒，层流架内无菌条件下切成直径为2mm的小块，用套管针在BALB/C小鼠右前腋皮下接种。接种后次日随机分为空白对照组(N＝6)、本发明胶囊剂大剂量组(N＝6)。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、25％小金丸药液2ml/kg、25％本发明胶囊剂药液2ml/kg、10ml/kg，连续给药30d。停药24h后，处死动物，称体重，剥离瘤块，称瘤块湿重。同法，重复试验2次。
(三)实验结果小金丸、本发明胶囊剂大小剂量组对BALB/C-nu/nu小鼠人胃癌GAII的生长均有一定的抑制作用，其中本发明胶囊剂大剂量组抗人胃癌GAII的作用明显优于空白对照组，结果详见表8。
表8本发明胶囊剂对裸鼠人胃癌的影响(X±SD)组别 动物(只) 剂量(g/kg)瘤重(g) 抑制率(％)空白对照61.03±0.41小金丸 6 0.50.88±0.41 14.56小剂量 6 0.50.78±0.53 24.27大剂量 6 2.00.61±0.17*40.78注与空白对照组比较*P＜0.05重复试验表明，小金丸、本发明胶囊剂大小剂量组对BALB/C-nu/nu小鼠人胃癌GAII的生长同样具有抑制作用。结果详见表9。
表9本发明胶囊剂对裸鼠人胃癌重复试验的影响(X±SD)瘤重(g) 抑制率(％)组别 动物(只) 剂量(g./kg)第一批第二批 第一批第二批空白对照 6 1.03±0.391.03±0.37小金丸6 0.5 0.90±0.640.90±0.6412.6212.62小剂量6 0.5 0.68±0.290.62±0.2633.9839.81大剂量6 2.0 0.52±0.230.57±0.22* 49.5144.66注与空白对照组比较*P＜0.05三、结论本发明胶囊剂对动物移植性乳腺癌SCC891和裸鼠人胃癌GAII有抑制作用，且具量效关系。提示，本发明胶囊剂具有抗乳腺癌和胃癌的作用。
通过对本发明胶囊剂的药效学试验，结果表明本发明胶囊剂能明显抑制大鼠蛋清性足趾浮肿，抗大鼠巴豆所致炎性渗出和肉芽增生；能缓解热刺激所致小鼠足痛和化学刺激所致小鼠腹痛；能明显扩张小鼠肠系膜微动脉、微静脉，增加毛细血管开放数；抑制BALA/C小鼠移植性乳腺癌SCC891和裸鼠人胃癌GAII。结果显示，本发明胶囊剂具有抗炎、镇痛、活血、抗乳腺癌和胃癌的作用，且明显优于丸剂，此外保管、携带、服用方便，其制备方法对本领域技术人员并非显而易见，充分说明，通过本发明方法制备得到的胶囊剂，与丸剂比较有显著的优越性和突出的特点。
试验例5 毒理学研究1、急性毒性试验经预试无法测出本发明胶囊剂的LD50，其最大耐受量为30g/kg，达到成人口服剂量的300倍，未见动物死亡和发生毒性反应，表明本品在有效剂量下口服安全。
2、长期毒性试验大鼠灌胃本发明药物0.5g/Kg、2.5g/kg、5g/kg(分别相当于临床用量的5倍，25倍，50倍)，连续35天，结果表明本品对大鼠的一般状态，血液学指标无明显影响，说明本发明药物在有效剂量，有效疗程应用安全。
下面通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法，但并非对权利要求的限制。
实施例1本发明胶囊剂的制备方法a、称取下列中药材为原料麝香6.76g、木鳖子去壳去油33.8g、制草乌33.8g、枫香脂33.8g、制乳香16.85g、制没药16.85g、醋炒五灵脂33.8g、地龙33.8g、酒炒当归16.85g、香墨2.7g；b、将麝香以外的九味中药材打粉，过筛；c、取总药含量的5％～6.4％的淀粉，其中50％制成淀粉糊；d、将b步骤所得到的细粉80％与c步骤剩余的淀粉混合，加入c步骤所得的淀粉糊，制软材，制颗料，干燥温度为45℃；e、将麝香与剩余药粉，加入95％乙醇，混合，制软材，制颗粒，干燥，温度为28℃；f、将d与e步骤所得的颗粒混合，整粒，装胶囊，包装，即得。
实施例2本发明胶囊剂的制备方法a、称取下列中药材为原料
麝香8.26g、木鳖子去壳去油41.3g、制草乌41.3g、枫香脂41.3g、制乳香20.37g、制没药20.37g、醋炒五灵脂41.3g、地龙41.3g、酒炒当归20.37g、香墨3.30g；步骤b至f同实施例1，d步骤干燥温度为50℃，e步骤干燥温度为30℃。
实施例2本发明胶囊剂的制备方法a、称取下列中药材为原料麝香7.5g、木鳖子去壳去油37.5g、制草乌37.5g、枫香脂37.5g、制乳香18.7g、制没药18.7g、醋炒五灵脂37.5g、地龙37.5g、酒炒当归18.7g、香墨3.0g；步骤b至f同实施例1，d步骤干燥温度为49℃，e步骤干燥温度为29℃。
参考文献1、李仪奎主编.中药药理实验方法学.上海上海科学技术出版社.1991年版.2992、卫生部药政局.新药(西药)临床前研究指导原则汇编.1993年.1233、徐叔云等主编.药理实验方法学.北京人民卫生出版社.1991年版.6934、阿奇主编.中药药理学研究方法学.北京人民卫生出版社.1993年版.3605、田牛主编.微循环方法学.北京原子能出版社.1987年.1176、卫生部药政局.中药新药研究指南.1994年.10权利要求
1.一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂，其特征在于含有麝香酮，其中每单位制剂中麝香酮含量不低于0.1mg。
2.权利要求1所述具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂的制备方法，包括下列步骤a、称取下列中药材为原料麝香6.76～8.26份、木鳖子去壳去油33.8～41.3份、制草乌33.8～41.3份、枫香脂33.8～41.3份、制乳香16.85～20.37份、制没药16.85～20.37份、醋炒五灵脂33.8～41.3份、地龙33.8～41.3份、酒炒当归16.85～20.37份、香墨2.7～3.3份；b、将麝香以外的九味中药材打粉，过筛；c、取总药含量的5％～6.4％的淀粉，其中50％制成淀粉糊；d、将b步骤所得到的细粉80％与c步骤剩余的淀粉混合，加入c步骤所得的淀粉糊，制软材，制颗粒，干燥；e、将麝香与剩余药粉，加入95％乙醇，混合，制软材，制颗粒，干燥；f、将d步骤与e步骤制得的颗粒混合，装胶囊，包装，即得。
3.根据权利要求2所述的具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂的制备方法，其特征在于步骤d中干燥温度为49℃～55℃。
4.根据权利要求2所述的具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂的制备方法，其特征在于步骤e中干燥温度为28℃～30℃。
5.根据权利要求2所述的具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂的制备方法，其特征在于步骤a中称取下列中药材为原料，其重量配比为麝香7.5份、木鳖子去壳去油37.5份、制草乌37.5份、枫香脂37.5份、制乳香18.7份、制没药18.7份、醋炒五灵脂37.5份、地龙37.5份、酒炒当归18.7份、香墨3.0份。
全文摘要
本发明提供了一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂及其制备方法，所述胶囊剂中含有麝香酮，其中每单位制剂中麝香酮含量不低于0.1mg。将原料药麝香、木鳖子去壳去油、制草乌、枫香脂、制乳香、制没药、醋炒五灵脂、地龙、酒炒当归、香墨，通过麝香与其它药物分开制粒，浓乙醇制粒，常温干燥等方法，使本发明胶囊剂的单位制剂中麝香酮含量不低于0.1mg，且质量稳定，服用方便，质量标准高。
文档编号A61P35/00GK1478469SQ0313534
公开日2004年3月3日 申请日期2003年7月4日 优先权日2003年7月4日
发明者陈辉明, 刘晓亮, 李可引 申请人:四川省天基生物药业有限公司