专利名称：黄芪冻干粉针剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为中药制剂的黄芪冻干粉针剂及其制备工艺。
背景技术：
黄芪(Astragalus membranaceus)为常用中药，始载于《神农本草经》，具有补气升阳、利水消肿、脱毒生肌等功效。近年来，由单味黄芪研制而成的黄芪注射液广泛用于临床治疗心脑血管病、泌尿系统疾病、肝病、糖尿病合并症等取得良好疗效，但在使用过程中存在诸多不便其一，注射液稳定性差，存效半年至一年即产生药液浑浊现象和乳光现象；其二，临床中黄芪注射液的常用量为20～60ml不等，用量偏大，另外很多病症要求减少病人输液量，而用水针无法解决；其三，水针的储存、运输均存在不便之处，易破损、冻裂。
中国专利申请99106225涉及一种精制黄芪注射液制备工艺，对原黄芪注射液的制备工艺进行了改进，在一定程度上提高了药液的稳定性，延长了有效期限。但是制备工艺的三次醇沉步骤，在去掉杂质的同时，也使黄芪的有效成分有了很大的损失，并且上述注射液的固有缺陷仍然无法克服。
临床急需疗效确切，质量稳定的静脉用黄芪注射剂型药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质量稳定、剂量可控，便于操作、运输、储藏，适于大规模生产的黄芪冻干粉针剂。
本发明的另一目的在于提供一种该粉针剂的制备工艺。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案一种黄芪冻干粉针剂，它由黄芪提取物和冻干支持剂组成。
所述黄芪提取物为水提取浸膏，可以购得，或用下述方法将黄芪药材用水溶液或者含水乙醇溶液进行提取，醇沉、水沉法精制即得1)提取黄芪药材用水或含水乙醇溶液提取，浓缩，获得黄芪提取液；2)精制第一步所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达70～75％(V/V)，浓缩，放置，过滤，滤除沉淀，将所得滤液浓缩；第二步将浓缩药液中加入药用乙醇使药液中乙醇浓度达到80～90％，放置，过滤，滤除沉淀，将所得滤液浓缩。将浓缩药液加入注射用水进行稀释，放置，过滤，滤除沉淀，将所得滤液浓缩。
所述黄芪提取物和冻干支持剂的重量比为1∶1～10∶1，优选6∶1～3∶1。
一种黄芪冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤1)制备黄芪提取物；2)添加冻干支持剂调节药液pH值至4～9，优选6.5～7.5，添加适量冻干支持剂；3)除热原加入0.01～0.5％(W/V)的针剂用活性炭，在40℃～100℃保温5～30分钟，过滤，加入注射用水调整药液浓度；4)冻干将上述样品于冷冻干燥机内预冻，再于-55～-40℃深冻，同时开启真空，在5～30小时内，将温度升至-25～-5℃，再用1～10小时，将温度升至10～60℃，继续保持真空1～10小时，即得。
所述的冻干支持剂为水溶性支持剂。
所述水溶性支持剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖和水解明胶中的一种或几种。
本发明所述黄芪冻干粉针剂在临床上的使用方法为将黄芪冻干粉针剂溶于5％的葡萄糖溶液或等渗的氯化钠溶液中，静脉滴注，用于冠心病、心肌炎、心衰、脑梗塞等心脑血管病或肾炎、糖尿病慢性并发症等疾病的治疗。
本发明的优点在于可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性；产品含水量低，不易氧化和水解，有利于产品长期贮存；所得产品剂量可控，外观优良。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明，并非对本发明的限制。
具体实施例方式
实施例1黄芪冻干粉针剂的制备1.制备黄芪提取物1)黄芪药材1000克，加水煎煮提取2次，每次1小时，过滤，滤液合并，浓缩至每1ml相当于药材1g。
2)精制第一步步骤1)中所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达70％(V/V)，冷藏放置6小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；第二步第一步中所得醇沉浓缩液中加药用乙醇，使药液中乙醇浓度至85％(V/V)，冷藏放置6小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；
3)从步骤2)第二步工艺中所得浓缩液加注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，冷藏放置24小时，过滤，滤液浓缩至每1ml相当于原药材5g。
2.添加冻干支持剂从步骤1最终所得浓缩液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，加适量冻干支持剂氯化钠和右旋糖苷(5∶1)，添加比例重量份数为每5份浸膏加1份冻干支持剂。
3.步骤2)中所述添加冻干支持剂的药液，煮沸加入0.2％(W/V)的活性炭，继续煮沸5分钟，趁热过滤，加注射用水使每1ml药液相当于原药材1.5g，再用20％氢氧化钠溶液调节pH值至4，灭菌、灌装，使每一份相当于10g药材。
4.步骤3中已灌装样品于-10℃预冻3小时，于-55～-40℃深冻1小时，在10小时内，将温度升至-25℃，再用3小时，将温度升至20℃，继续保持真空5小时，压盖。
规格每支500mg。
用量1～2支/次，供静脉或肌注。
本发明质量稳定、剂量可控，无污染，便于操作、运输、储藏，适于大规模生产。
实施例2黄芪冻干粉针剂的制备1.制备黄芪提取物1)提取黄芪药材1000克，加水煎煮提取3次，每次2小时，过滤，滤液合并，浓缩至每1ml相当于药材1.5g。
2)精制第一步步骤1)中所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达75％(V/V)，冷藏放置12小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；第二步第一步中所得醇沉浓缩液中加药用乙醇，使药液中乙醇浓度至85％(V/V)，冷藏放置12小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；3)从步骤2)第二步工艺中所得浓缩液加注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，冷藏放置24小时，过滤，滤液浓缩至每1ml相当于原药材5g。
2.添加冻干支持剂从步骤1最终所得浓缩液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，加适量冻干支持剂甘露醇，添加比例重量份数为每1份浸膏加1份冻干支持剂。
3.步骤2中所述添加冻干支持剂的药液，煮沸加入0.01％(W/V)的活性炭，继续煮沸5分钟，趁热过滤，加注射用水使每1ml药液相当于原药材2g，再用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7，灭菌、灌装，使每一份相当于10g药材。
4.步骤3中已灌装样品于-15℃预冻2小时，于-55℃深冻2小时，在5小时内，将温度升至-5℃，再用7小时，将温度升至50℃，继续保持真空10小时，压盖。
规格每支500mg。
用量1～2支/次，供静脉或肌注使用。
本发明质量稳定、剂量可控，无污染，便于操作、运输、储藏，适于大规模生产。
实施例3黄芪冻干粉针剂的制备1.制备黄芪提取物1)提取黄芪药材1000克，加50％乙醇溶液煎煮提取3次，每次分别提取2、1.5、1小时，过滤，滤液合并，浓缩到提取浸膏每1ml相当于药材2g。
2)精制第一步步骤1)中所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达70％(V/V)，冷藏放置24小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；第二步第一步中所得醇沉浓缩液中加药用乙醇，使药液中乙醇浓度至85％，冷藏放置24小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；3)将步骤2)第二步工艺中所得浓缩液加注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，室温放置24小时，过滤，滤液浓缩至每1ml相当于原药材5g。
2.添加冻干支持剂从步骤1最终所得浓缩液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至4，加适量冻干支持剂木糖醇，添加比例重量份数为每3份浸膏加1份冻干支持剂。
3.步骤2中所述添加冻干支持剂的药液，煮沸加入0.5％(W/V)的活性炭，继续煮沸5分钟，趁热过滤，加注射用水使每1ml药液相当于原药材2g，再用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，灭菌、灌装，使每一份相当于10g药材。
4.步骤3中已灌装样品于-20℃预冻2小时，于-40℃深冻3小时，在15小时内，将温度升至-5℃，再用10小时，将温度升至60℃，继续保持真空8小时，压盖。
规格每支500mg。
用量1～2支/次，供静脉或肌注使用。
本发明质量稳定、剂量可控，无污染，便于操作、运输、储藏，适于大规模生产。
实施例4黄芪冻干粉针剂的制备1.制备黄芪提取物
1)提取黄芪药材1000克，加70％乙醇溶液煎煮提取3次，每次分别提取2、1.5、1小时，过滤，滤液合并，浓缩到提取浸膏每1ml相当于药材5g。
2)精制第一步步骤1)中所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达70％(V/V)，冷藏放置24小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；第二步第一步中所得醇沉浓缩液中加药用乙醇，使药液中乙醇浓度至85％，冷藏放置24小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；3)将步骤2)第二步工艺中所得浓缩液加注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，室温放置24小时，过滤，滤液浓缩至每1ml相当于原药材6g。
2.从步骤1最终所得浓缩液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至9，加适量冻干支持剂山梨醇，添加比例重量份数为每6份浸膏加1份冻干支持剂。
3.步骤2中所述添加冻干支持剂的药液，煮沸加入0.25％(W/V)的活性炭，继续煮沸5分钟，趁热过滤，加注射用水使每1ml药液相当于原药材2g，再用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，灭菌、灌装，使每一份相当于10g药材。
4.步骤3中已灌装样品于-20℃预冻3小时，于-40℃深冻5小时，在20小时内，将温度升至-5℃，再用7小时，将温度升至60℃，继续保持真空1小时，压盖。
规格每支500mg。
用量1～2支/次，供静脉或肌注使用。
本发明质量稳定、剂量可控，无污染，便于操作、运输、储藏，适于大规模生产。
实施例5药效学动物试验1.材料与方法1.1动物健康雄性Wistar种大鼠60只，体重200～230g，由天津药物研究院实验动物中心提供。
1.2药品黄芪冻干粉针剂，由天津药物研究院提供，批号为020108。
1.3实验方法大鼠经腹腔注入氨基甲酸乙酯(1.6g/kg体重)麻醉。切开气管，插入气管套管作正压呼吸。分离左侧股静脉和右侧颈总动脉。左侧股静脉插管用于药物的注射，右侧颈总动脉插管至左心室内，通过CYS型压力传感器换能，连接至四道生理记录仪，记录左心室内压和左心室内压最大变化速率，并同步记录肢体II导联心电图。开胸暴露心脏，以左主干冠脉为标志，在左心耳根部下方2mm处穿5线结扎冠脉造成心肌缺血，30min后解除结扎，再灌注120min。
大鼠随机分为3组，即生理盐水对照组、给药低剂量组(25mg/kg)、给药高剂量组(100mg/kg)，给药速度为0.5ml.h-1。
2.实验结果2.1心电图的变化对照组大鼠结扎冠脉后，心电图ST段明显抬高；缺血—再灌注后无显著变化。3个治疗组在缺血—再灌注后与对照组比较，ST段的抬高明显下降。说明黄芪具有明显的改善心肌缺血的作用。
2.2心功能的变化大鼠心肌缺血及再灌注的心功能变化见表1。对照组在缺血—再灌注后，LVSP，±LV dp/dtmax呈进行性下降。治疗组在缺血—再灌注60，90，120min时，与对照组比较，差异非常显著(P＜0.01)，其中以甲甙的作用最为显著。表明黄芪对缺血—再灌注所致的心功能损害具有较明显的保护作用。
本发明可用于临床治疗冠心病、心肌炎、心衰、脑梗塞等心脑血管病或肾炎、糖尿病慢性并发症等疾病。
表1、黄芪冻干粉针对大鼠心肌缺血—再灌注损伤的心功能影响∑ST/ LVSP/ +LV dp/dtmax/ -LVdp/dtmax/Mv kPakPa.s-1kPa.s-1缺血前 0.156±0.08519.66±2.21885.48±42.42 608.16±55.52对 缺血30’ 0.344±0.08215.32±2.16672.78±38.14 454.66±63.36.
照 再灌注30’ 0.373±0.08117.05±3.25704.80±60.29 497.22±82.18组 再灌注60’ 0.414±0.07812.74±2.60582.34±49.53 404.12±56.67再灌注90’ 0.441±0.07010.90±2.34489.24±54.41 292.41±27.29再灌注120’ 0.464±0.0829.02±1.98 391.12±59.63 226.20±34.65缺血前 0.150±0.05219.86±2.56917.40±72.91 667.36±34.04低 缺血30’ 0.396±0.08115.92±2.30726.68±59.25 542.04±53.25剂 再灌注30’ 0.354±0.08517.55±3.36774.56±40.18 571.60±85.02量 再灌注60’ 0.315±0.056*18.83±3.79**827.46±85.13**556.72±81.84**组 再灌注90’ 0.273±0.052**21.15±3.25**915.54±105.90**598.30±62.92**再灌注120’ 0.238±0.094**22.58±3.71**941.34±128.56**587.66±85.83**缺血前 0.165±0.05819.54±2.04912.64±57.63 651.50±44.92高 缺血30’ 0.364±0.10316.55±1.76712.85±35.51 532.20±63.55剂 再灌注30’ 0.355±0.10117.92±2.51742.11±29.66 561.06±73.84量 再灌注60’ 0.314±0.095*17.90±3.20*755.42±57.14**553.58±76.25**组 再灌注90’ 0.280±0.107**17.45±3.98**736.80±68.96**508.36±98.14**再灌注120’ 0.252±0.096**16.28±3.35**678.35±87.75**436.24±102.66**注①n＝8 与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01②LVSP为左心室收缩压；+LV dp/dtmax为心室内压最大上升速率；-LVdp/dtmax为心室内压最大下降速率实施例6加速稳定性实验对市售的黄芪注射液样品和黄芪冻干粉针剂按加速稳定性试验法(国家药品监督局《中药新药研究的技术要求》)进行了稳定性比较研究。稳定性试验考察的项目分别为性状、鉴别、pH值、澄明度、水分、含量测定等项，供加速稳定性试验的黄芪冻干粉针样品由天津药物研究院提供，样品批号分别为黄芪注射液020114；黄芪冻干粉针011018。
1.材料与方法1.1样品批号020114(市售)、011018(天津药物研究院提供)1.2方法1)试验条件37～40℃，相对湿度75％2)考察时间0月、2个月、3个月、6个月3)试验开始时间020114批为2002年4月3日，011018批为2001年10月18日4)考察项目黄芪注射液性状、鉴别、pH值、澄明度、黄芪甲甙含量测定；黄芪冻干粉针剂性状、鉴别、pH值、澄明度、水分、黄芪甲甙含量测定；2.试验结果如表2-1和2-2所示，市售的黄芪注射液在本试验条件下从第2个月取样已开始出现溶液浑浊、颜色加深等不稳定现象，而冻干粉针剂在本试验条件下很稳定。
本发明可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液的原有特性；含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；所得产品剂量可控，外观优良。该黄芪冻干粉针剂可用于临床治疗冠心病、心肌炎、心衰、脑梗塞等心脑血管病或肾炎、糖尿病慢性并发症等疾病。
表2-1样品加速稳定性试验报告样品黄芪注射液(批号020714)放置时间 0月 2个月 3个月6个月取样日期 2002.4.3 2002.6.32002.7.32002.10.3性状 棕黄色澄明液 棕色，个别出现 棕色，溶液个别 深棕色，均出现体略微浑浊出现淡黄色絮棕色絮状沉淀状沉淀鉴别 合格 合格合格合格检查1)pH 值 7.5 7.3 7.3 7.42)澄明度 合格 不合格 不合格 不合格含量测定 0.10630.1032 0.1005 0.9826(mg/ml)
表2-2样品加速稳定性试验报告样品黄芪冻干粉针(批号011018)放置时间 0月 2个月 3个月 6个月取样日期 2001.10.18 2001.12.18 2002.01.18 2002.04.18性状 浅棕色粉末，易 浅棕色粉末，易 浅棕色粉末，易 浅棕色粉末，易溶于水 溶于水 溶于水 溶于水鉴别 合格合格合格合格检查1)pH 值 7.2 7.2 7.3 7.22)澄明度 合格合格合格合格3)水 分 3.4％ 3.0％ 3.2％ 2.9％含量测定 0.168％ 0.169％ 0.166％ 0.169％(mg/ml)
权利要求
1.一种黄芪冻干粉针剂，其特征在于它由黄芪提取物和冻干支持剂组成。
2.根据权利要求1所述的黄芪冻干粉针剂，其特征在于所述黄芪提取物和冻干支持剂的重量比为1∶1～10∶1。
3.根据权利要求2所述的黄芪冻干粉针剂，其特征在于所述黄芪提取物和冻干支持剂的重量比优选6∶1～3∶1。
4.根据权利要求1所述的黄芪冻干粉针剂，其特征在于所述的冻干支持剂为水溶性冻干支持剂。
5.黄芪冻干粉针剂的制备方法，该方法包括以下步骤1)制备黄芪提取物；2)添加冻干支持剂调节药液pH值至4～9，添加适量冻干支持剂；3)除热原加入0.01～0.5％(W/V)针剂用活性炭，在40℃～100℃保温5～30分钟，过滤，加入注射用水调整药液浓度；4)冻干将上述样品于冷冻干燥机内预冻，于-55～-40℃深冻，同时开启真空，在5～30小时内，将温度升至-25～-5℃，再用1～10小时，将温度升至10～60℃，继续保持真空1～10小时，即得。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述黄芪提取物可用下述方法制得将黄芪药材用水溶液或者含水乙醇溶液进行提取，醇沉、水沉法精制即得。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述调节药液pH值的范围优选6.5～7.5。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的冻干支持剂为水溶性支持剂。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述水溶性支持剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、和乳糖中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种黄芪冻干粉针剂及其制备工艺，属于中药现代化领域。黄芪冻干粉针剂由黄芪提取物和冻干支持剂组成；其制备方法包括以下步骤1)制备黄芪提取物；2)调节药液pH值至4～9，添加适量冻干支持剂；3)加入0.01～0.5％(W/V)针剂用活性炭，除热源，加入注射用水调整药液浓度；4)将上述样品预冻，于－55℃～－40℃深冻，同时开启真空，在5～30小时内，将温度升至－25℃～－5℃，再用1～10小时，将温度升至10℃～60℃，继续保持真空1～10小时，即得。本发明的优点在于可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性；产品含水量低，不易氧化和水解，有利于产品长期贮存；所得产品剂量可控，外观优良。
文档编号A61P3/00GK1582984SQ0315358
公开日2005年2月23日 申请日期2003年8月18日 优先权日2003年8月18日
发明者韩英梅, 王亚静, 赵娜夏, 赵专友, 孙琳, 韩锋, 刘鹏, 潘勤 申请人:天津药物研究院