专利名称：叶下珠提取物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种叶下珠总多酚提取物及其制备方法，以及含有该叶下珠总多酚提取物的药物组合物，所述提取物具有很强的保肝和抗乙肝病毒活性，该提取物及其药物组合物主要用于治疗慢性肝炎。
背景技术：
叶下珠(Phyllanthus urinaria L.)为大戟科叶下珠属植物，是传统中药，有平肝清热、利水解毒的功效，主要用于治疗传染肝炎、肠炎、痢疾、肾炎水肿、小儿疳积等。近年来国内学者对叶下珠进行了抗乙肝病毒的研究，结果表明该中药有很好的抗乙肝病毒活性。
CN 1079258C披露了名为“一种治疗肝炎的药物”的发明专利，该专利药物所含有的药用成分是傣药叶下珠全草先经醇提再水提得到的未精制纯化的粗提物，并以该粗提物(其中醇提物和水提物分别按一定比例组成)作为所述药物的活性成分，辅以糊精、淀粉等常规辅料组成片剂。该专利的缺点在于并未确定叶下珠提取物的有效成分，即未提供叶下珠提取物的有效成分(或有效部位)的相应定性和定量方面的信息，因而难以确定和掌握该药物中有效成分的具体含量；另外，该粗提物因未经任何精制和纯化过程，其势必造成该“治疗肝炎的药物”中的有效成分含量低，导致服用量在有效成分确切含量不可知的情况下盲目加大，增加服用者不必要的负担，以上因素均影响药物疗效。
病毒性肝炎是严重危及人类健康甚至生命的恶性传染病，在法定传染病中其发病率位居第三位，仅次于感冒和腹泻乙型肝炎，约有6-7亿人曾感染过乙肝病毒，而28,000,000慢性乙肝患者几乎占全世界总数的一半。我国是肝炎的重灾区，甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎在国内均有发生和流行，特别是对慢性乙型肝炎及多重交叉感染的复合型肝炎而言尚无特效药，因此研发出一种具有很强的抗乙肝病毒活性并主治慢性肝炎同时毒副作用小的药物已经迫在眉睫。
发明内容
本发明人通过大量的试验研究，得到了有效成分总多酚类化合物含量高的叶下珠提取物，该提取物是叶下珠粗提物经过精制而成，解决了现有技术有效成分低的缺陷，达到了明确叶下珠有效成分的组成并提高了其含量，从而提高了生物利用度和治疗效果的目的。
本发明的目的在于提供一种叶下珠提取物，其中含有的总多酚类化合物的量不少于20％，同时鞣云实精不少于3％，该提取物提高了现有记载的叶下珠有效成分的含量，因而可以达到提高其生物利用度的效果。
本发明的目的还在于提供一种总多酚类化合物含量较高的叶下珠提取物的制备方法，该方法包括提取精制过程，该方法得到的叶下珠提取物中有效成分含量高，精制纯化后的提取物更有利于提供其在制剂上的应用。
本发明提供了叶下珠提取物，含有包括鞣云实精等成分的总多酚类化合物，其中该总多酚类化合物含量为20-90％，鞣云实精的含量为3-20％。
本发明还提供了上述叶下珠提取物的制备方法，其中包括将叶下珠的醇或丙酮提取物用溶剂法或柱层析法进行精制，以得到含有较高含量的总多酚类化合物的提取物的过程。
本发明还提供了一种含有叶下珠提取物的药物组合物。
本发明还提供了上述含有总多酚类化合物的叶下珠提取物和含有该提取物的组合物在制备治疗乙型肝炎的药物中的用途。
本发明的含有总多酚类化合物的叶下珠提取物成分明确，经现代科学方法加以提取、浓缩、精制，制备方法简单，提取物有效成分含量高，含有该提取物的药物制剂安全范围大、毒副作用小，具有保肝、降低转氨酶、解毒、增强免疫力的作用，且其与传统用药相比服用量小，服用方便。
本发明提供的叶下珠提取物含有总多酚类化合物，该总多酚类化合物含量不少于20％，优选为20-90％，更优选50％-90％，最优选50-60％；该总多酚类化合物包括鞣云实精，本发明采用HPLC的方法检测鞣云实精的含量，其在提取物中的含量至少不少于3％，优选为3-30％，更优选5-20％，最优选10％左右。
上述提取方法包括提取、浓缩、精制和干燥的过程。其中提取所用的药材可用饮片或粗粉，优选粗粉，更优选采用过20目筛的粗粉，提取方法可采用常规的有机溶媒提取法，例如可以是醇或丙酮，优选40-95％的醇或丙酮，更优选60-80％的乙醇或丙酮，有机溶媒的用量按重量计至少为等量，优选不低于4倍量，更优选4-10倍量；提取方法可以是常规的提取方法，优选回流提取法，提取液可以采用减压法回收溶剂，回收温度优选45-70℃，回收至无有机溶媒得浓缩液；精制方法包括溶剂法或柱层析法，溶剂法可以用正丁醇(n-BuOH)或乙酸乙酯作为萃取液进行萃取，该萃取液的每次用量至少为浓缩后提取液的0.5倍，优选0.5-2倍，更优选等体积萃取，萃取次数优选2-5次，更优选4次；柱层析法可以用非极性或中极性的吸附树脂如DIAION HP-20或D101树脂柱进行纯化，将提取液加入树脂柱后，先用水洗脱除去杂质，再用95％乙醇洗脱，收集洗脱液，即可。
上述萃取后的提取液可以经过干燥即可得到本发明的固态提取物，干燥方式可以是任何常规干燥法，优选喷雾干燥。
本发明提供的药物组合物，其含有临床治疗有效量的叶下珠提取物以及常规药物辅料。该药物的临床推荐有效剂量为1200mg/日。
上述药物组合物包括口服剂型，例如片剂、胶囊、滴丸、丸剂或颗粒剂等。
上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的添加剂包括赋形剂(可以是糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、鲸蜡或硼酸等)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂和香料等)、助流剂(微粉硅胶)、稀释剂和其他辅用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本发明还提供了上述含有总多酚类化合物的叶下珠提取物和含有该提取物的药物组合物在制备治疗乙型肝炎的药物中的用途。
上述治疗乙型肝炎的药物包括因病毒、药物、化学品所导致的肝炎的治疗药物，该含有总多酚类化合物的叶下珠提取物和含有该提取物的组合物可以降低转氨酶、抵御肝损伤、促进肝细胞再生、恢复肝组织正常结构、促进集体免疫重建。
叶下珠总多酚提取物中含有含鞣质类化合物，该类中药提取时常用溶媒为丙酮和/或醇类溶剂。科研上常用甲醇和乙醇为提取溶剂，但大量的试验研究表明，用水、甲醇和乙醇回流提取所得的提取物相比较，水煎煮所得提取物抗病毒活性最弱，其中醇类溶剂提取物的活性都比较强，考虑乙醇的毒性比甲醇小，更适合工业化生产，本发明用稀丙酮或稀醇(甲醇或乙醇)进行提取，用正丁醇(n-BuOH)或者乙酸乙酯进行萃取。经本发明的试验证明，叶下珠的醇提物几乎包含了该药材的所有抗病毒活性成分，因此与现有技术对比，本发明在得到有效成分含量高的产品的基础上，简化了制备工艺，降低了用药量，同时减轻了施用者的负担。
本发明叶下珠总多酚提取物的具体提取方法为将叶下珠药材粉碎(约20目)，加入70％～75％的乙醇(约8倍量)回流提取，过滤，药渣按上述条件重复提取2次，合并提取液，回收至1/4体积，低温放置12小时，过滤(或离心)，上清液回收至2/3体积，得浓缩液，该浓缩液的浓度为1L浓缩液相当于约1kg原药材，用正丁醇萃取，得到的萃取液为本发明的叶下珠总多酚提取物，干燥后得到本发明的固体提取物。具体的流程见图1。
提取物化学成分研究和有效成分含量测定方法本发明对叶下珠总多酚提取物的化学成分进行了研究，明确其主要有效化学成分为没食子酸(gallic acid)、短叶苏木酚酸(brevifolincarboxylic acid)和鞣云实精(corilagin)等多酚类化合物，并以鞣云实精作为参照物进行了本发明提取物中总多酚的含量测定。
本发明提取物中总多酚类化合物的含测方法可以采用记载的已知方法，也可采用以下改良普鲁士兰方法(即紫外分光光度法测总多酚的含量)，其原理为酚羟基具有还原性，能将Fe(CN)63-还原成Fe(CN)64-，还原产物Fe(CN)64-接着与Fe3+反应生成Fe[Fe(CN)6]3(普鲁士蓝)供定量测定，对照品用叶下珠中所含的主要有效成分鞣云实精，提取物中总多酚类成分含量折合成鞣云实精，以百分数的形式给出。
试剂0.02M FeCl3的稀HCl溶液；0.16M K3Fe(CN)6；稳定剂(H3PO4和阿拉伯胶的混合水溶液)标准曲线的制定精密称取鞣云实精对照品12.12mg，加入甲醇2ml，溶解完全，加水稀释制成系列浓度，分别精密量取空白溶液、对照品溶液1ml，置10ml具塞试管中，加去离子水2ml，混匀；然后加入0.016M的K3Fe(CN)6溶液1ml，随后加入0.02M的FeCl3的0.1M的盐酸溶液1ml(与前者加入时间间隔控制在1min)，混匀；反应15min，加入稳定剂5ml，混匀后测溶液在700nm处的吸光度值(空白溶液做空白)，参见表1，以吸光度值对溶液浓度作标准曲线(见附图2)。
表1.标准曲线的制定称样量(mg)稀释倍数浓度(ug/ml)收度100012.12 0.2674800 15.15 0.376012.12 600 20.20 0.5013400 30.30 0.7502200 60.60 1.4576
结果表明，在12ug～60ug的范围内吸收度与浓度呈线性，回归方程为y＝0.0223x+0.0345，R值为0.9995，表明线性关系良好。
含量测定对照品溶液的配制取鞣云实精对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加入甲醇2ml，溶解完全，加水稀释至100ml；摇匀，精密量取10ml，置100量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含鞣云实精0.02mg)。
供试品溶液的制备取本发明的叶下珠提取物40mg，研细，混匀，精密称定，加入甲醇2ml，超声5min，冷至室温，加水稀释至100ml，摇匀，滤过；精密量取续滤液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
分别精密量取空白溶液、对照品溶液、样品溶液1ml，置10ml具塞试管中，加入去离子水2ml，混匀；然后加入0.016M的K3Fe(CN)6溶液1ml，随后加入0.02M的FeCl3的0.1M的盐酸溶液1ml(与前者加入时间间隔控制在1min)，混匀；反应15min，加入稳定剂5ml，混匀后测溶液在700nm处的吸光度值(空白溶液做空白)，按以上方法，对提取物的总多酚含量进行了测定，以鞣云实精为对照品，用两点法进行计算，该提取物含总多酚类成分以鞣云实精计均大于50％，结果如下，见表2表2.
测得叶下珠提取物中总多酚的平均含量为54.5％，根据不同批次，并依据以上方法测定，本发明的叶下珠提取物中总多酚含量至少为20％，优选20-90％，更优选50-60％。
(2)本发明中叶下珠总多酚提取物的主要有效成分鞣云实精的含量测定采用高效液相色谱法(HPLC法)，具体条件为色谱柱C18(4.6×250mm，5μm)；流动相(甲醇∶0.5％醋酸水溶液)＝(20∶80)；检测波长268nm；柱温40℃；流速1.0ml/min；精密称取鞣云实精对照品适量，用流动相制成一系列浓度的溶液，参见表3，分别精密吸取各对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图(附图4和5)，以峰面积对浓度做回归曲线(附图3)，结果如下表3称样量(mg) 编号 稀释倍数 浓度(mg/ml) 峰面积 平均值16164a100 0.5248 16227162906174.7b 250 0.2099 6198.46222.12952.252.48 c 500 0.1052957.352962.51333.9d 10000.0525 1338.11342.3227.1e 25000.021232.2237.3按以上方法，对叶下珠总多酚提取物中的鞣云实精含量进行了测定，在线性范围内以鞣云实精为对照品，采用两点法计算含量，提取物中鞣云实精含量大于10％，结果如下，见表4表4
图3和表3、表4的结果表明在21ug/ml～500ug/ml浓度范围内，峰面积与浓度线性关系良好，回归方程为y＝31.634x-386.95，R＝0.9999依据以上方法测定叶下珠总多酚提取物中鞣云实精的含量为10.6-10.7％。
根据不同批次，并依据以上方法测定，本发明的叶下珠总多酚提取物中鞣云实精的含量至少为3％，优选为3-20％，更优选为10-12％。
药理学研究阳性对照药叶下珠粗提取物的制备药材用95％乙醇回流提取2次，药渣再用水回流提取1次，提取液减压回收溶剂，干燥得粗提取物，即是按照CN 1079258C所述方法得到的提取物。
本发明的叶下珠总多酚提取物按照实施例1的方法制得。
以下分别考察了叶下珠总多酚提取物对不同肝损伤模型动物的保护作用，并与联苯双酯(阳性对照药，北京协和药厂生产，为降低转氨酶、治疗乙肝的经典药物)和叶下珠粗提取物进行了药效对比。
见表1、表2和表3。
表1.叶下珠总多酚提取物对CCL4小鼠肝损伤的影响剂量组别 GPT MDA(mg/kg)对照组- 39.41±7.38 1.60±0.19模型组- 450.67±184.05 2.52±1.11联苯双酯 200 263.88±139.40# 1.50±0.45#粗提取物 500 323.56±101.62 1.89±0.83总多酚提取物 50 337.78±163.61 1.96±0.75100 278.29±89.21# 1.87±0.42200 271.40±175.56# 1.64±0.41##与模型组相比，p＜0.05。
表2.叶下珠总多酚提取物对半乳糖小鼠肝损伤的影响剂量组别 GPT MDA(mg/kg)对照组- 34.64±7.15 1.26±0.07模型组- 466.33±145.79 2.16±0.25联苯双酯 200283.70±69.69# 1.68±0.08#粗提取物 500356.93±64.84# 2.03±0.35总多酚提取物 50 386.31±75.85 2.12±0.43100353.13±59.91# 2.10±0.27200348.44±37.84# 1.84±0.22##与模型组相比，p＜0.05。
表3.叶下珠总多酚提取物对免疫性肝损伤小鼠的影响剂量 肝脏重量组别 GPT 体重(g)(mg/kg)(g)对照组- 20.83±8.24 39.9±2.7 2.7±0.2模型组- 304.70±127.4227.8±1.6 1.6±0.2联苯双酯 200109.01±42.51#27.7±1.7 1.7±0.5粗提取物 500198.63±93.58#31.9±2.9 2.1±0.2#总多酚提取物 50 258.50±101.5630.9±1.2 1.8±0.3100192.67±90.62#32.6±1.9#2.1±0.3#200189.09±87.66#32.6±1.1#2.0±0.2##与模型组相比，p＜0.05。
表1显示该总多酚提取物能够降低CCL4小鼠的谷丙转氨酶(GPT)和脂质过氧化产物(MDA)的含量，效果优于同等生药剂量叶下珠粗提取物。
表2显示该提取物能够降低GPT和MDA的含量，其降低脂质过氧化产物的能力优于同等生药剂量叶下珠粗提取物。
表3显示该提取物能够降低免疫性肝损伤动物GPT的水平，免疫性肝损伤是外源性致敏物质引起机体免疫功能紊乱，诱发免疫系统攻击肝脏导致病理损伤，免疫性肝损伤动物肝脏重量和体重均降低，叶下珠总多酚提取物对此有明显提升作用，显示该提取物有明显的肝脏保护作用。
本发明的技术方案是基于现代药理学研究数据，参考民间用药经验和祖国医学对肝炎的认识及治疗原则，经过现代科学方法加以提取、浓缩、精制而成的提取物及含有该提取物的天然药物，该提取物有效成分含量高，含有该提取物的药物制剂安全范围大、毒副作用小，具有明显的保肝、降酶、解毒、增强免疫力作用，且其服用剂量比传统用药小，服用方便。
图1本发明的叶下珠总多酚提取物的提取流程图；图2紫外含量测定法中对照品鞣云实精吸收度对浓度的标准曲线；图3鞣云实精HPLC含量测定峰面积对浓度的标准曲线；图4叶下珠总多酚提取物HPLC图谱，其中Rt(保留时间)为10.679的峰为叶下珠总多酚提取物中鞣云实精的峰；图5鞣云实精对照品的HPLC图谱。
具体实施例方式
本发明药物中所含的多酚类化合物味极苦，根据化学成分的特点，本发明药物组合物的优选剂型为片剂、胶囊剂、滴丸剂或颗粒剂等口服剂型。
本发明的辅料为药剂学常规辅料，优选为赋形剂微晶纤维素、预胶化淀粉、低聚羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉。
崩解剂交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素。
粘合剂为乙醇，润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为微粉硅胶。
实施例1叶下珠总多酚提取物的制备方法a叶下珠药材2500g，粉碎为20目，加入8倍量的70％的乙醇回流提取2小时，过滤，药渣再按上述条件重复提取2次，弃去药渣，合并提取液，减压回收至原来的1/4体积，低温(冰箱冷藏，约0-4℃)放置12小时，过滤(或离心)，上清液减压回收至原来的2/3体积，得到药材等重量体积的浓缩液(2500ml)用等倍量(2500ml)的正丁醇萃取3次，喷雾干燥，即可得到本发明的叶下珠总多酚提取物。
实施例2叶下珠总多酚提取物的制备方法b叶下珠药材2500g，粉碎为20目，加入8倍量的70％的乙醇回流提取2小时，过滤，药渣再按上述条件重复提取2次，弃去药渣，合并提取液，减压回收至原来的1/4体积，低温(冰箱冷藏，约0-4℃)放置12小时，过滤(或离心)，上清液减压回收至原来的2/3体积，得到药材等重量体积的浓缩液(2500ml)，用5000ml的DIAION HP-20或D101树脂柱进行纯化，提取液加入树脂柱后，先用1柱床体积水洗脱，弃去洗脱液，再用4个柱床体积95％乙醇洗脱，收集洗脱液后减压回收，真空或喷雾干燥，即可得到本发明的叶下珠总多酚提取物。
实施例3胶囊剂处方a叶下珠提取物200g预胶化淀粉 80g75％乙醇q.s.
交联CMC-Na 12g硬脂酸镁3g制成1000粒制备方法(1)叶下珠提取物、预胶化淀粉分别过80目筛混匀；(2)配制75％乙醇溶液，作为粘合剂；(3)加入75％乙醇，过20目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，得干颗粒；(4)干颗粒加入过100目的交联CMC-Na和微粉硅胶混匀；(5)测定颗粒中指标成份的含量；(6)装胶囊，装量约0.3g。
处方b叶下珠提取物 200g微晶纤维素 80g80％乙醇 q.s.
交联CMC-Na 12g微粉硅胶 3g制成1000粒制备方法(1)叶下珠提取物、微晶纤维素分别过80目筛混匀；(2)配制80％乙醇溶液，作为粘合剂；(3)加入80％乙醇，过20目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，得干颗粒；(4)干颗粒加入过100目的交联CMC-Na和微粉硅胶混匀；(5)测定颗粒中指标成份的含量；(6)装胶囊，装量约0.3g。
实施例4片剂处方a叶下珠总多酚提取中间体 200g微晶纤维素 75gL-HPC 12g粘合剂(75％乙醇)q.s.
交联CMC钠 12g硬脂酸镁4g制得1000片制备方法(1)叶下珠提取物、微晶纤维素分别过80目筛混匀；(2)配制75％乙醇溶液，作为粘合剂；(3)加入75％乙醇，过20目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，得干颗粒；(4)干颗粒加入过100目的交联CMC-Na和硬脂酸镁混匀；(5)测定颗粒中指标成份的含量；(6)压片，片重约0.3g；(7)包衣包7％的LE(天津LE公司商品名称)薄膜包衣剂，包衣增重约3％。
处方b叶下珠总多酚提取中间体 200g预胶化淀粉 80gL-HPC12g粘合剂(75％乙醇) q.s.
交联CMC钠12g微粉硅胶 3g制得1000片制备方法(1)叶下珠提取物、预胶化淀粉分别过80目筛混匀；(2)配制75％乙醇溶液，作为粘合剂；(3)加入75％乙醇，过20目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，得干颗粒；(4)干颗粒加入过100目的交联CMC-Na和微粉硅胶混匀；(5)测定颗粒中指标成份的含量；(6)压片，片重约0.3g；(7)包衣包7％的LE薄膜包衣剂，包衣增重约3％。
实施例5滴丸剂取叶下珠总多酚提取物100g，加入聚乙二醇-6000(PEG-6000)200g，加热溶解，使药物与基质混合均匀，药液温度保持为80℃，用适宜滴丸机滴制。冷却剂采用液体石蜡，冷却温度为14～16℃，滴速为每分钟60滴，取出滴丸在适宜条件下干燥，即可获得表面光滑致密，圆整的滴丸。
实施例6颗粒剂取叶下珠总多酚提取物100g，按主药与辅料1∶1的比例加入糊精，另加入15g甜蜜素作矫味剂，以75％乙醇为湿润剂制粒，50℃干燥，整粒，可得到满意颗粒。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1.叶下珠提取物，其特征在于该提取物中总多酚类化合物含量至少为20％，鞣云实精的含量至少为3％。
2.如权利要求1所述的提取物，所述的总多酚类化合物含量为20-90％，鞣云实精的含量为3-20％。
3.如权利要求1所述的提取物，所述的总多酚类化合物含量为50-60％，鞣云实精的含量约为10％。
4.制备如权利要求1所述的提取物的方法，其特征在于以叶下珠药材4-10倍量醇或丙酮提取，其中醇或丙酮的浓度为40-80％，提取方法为回流提取法，提取液用溶剂法或柱层析法精制。
5.如权利要求4所述的方法，其中用溶剂法精制包括以正丁醇或乙酸乙酯作为萃取液对所述提取液进行萃取，该萃取液的用量至少为提取液的0.5倍。
6.如权利要求4所述的方法，其中用柱层析法精制包括以非极性或中极性的吸附树脂进行纯化，所述纯化包括将提取液加入树脂柱后，先用水洗脱除去杂质，再用95％乙醇洗脱，收集洗脱液。
7.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1的叶下珠提取物和药学可接受的辅料。
8.如权利要求7所述的组合物，其中该药物组合物为口服剂型。
9.权利要求1所述的提取物在制备治疗乙肝的药物中的应用。
10.权利要求7所述的药物组合物在制备治疗乙肝的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种含有总多酚类化合物的叶下珠提取物，其中该提取物中总多酚类化合物含量至少为20％，其中鞣云实精的含量至少为3％，以及该提取物的制备方法，和含有该叶下珠提取物的药物组合物，还提供了所述提取物和含有该提取物的药物组合物在制备治疗乙肝的药物中的用途。
文档编号A61P31/00GK1608665SQ20041003839
公开日2005年4月27日 申请日期2004年5月27日 优先权日2004年5月27日
发明者张树祥, 董诗文, 刘文辉 申请人:北京星昊现代医药有限公司