专利名称：有机硅组成物以及用该组成物制造的药物控释胶管的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以有机硅材料为基础的组成物以及由该组成物制造的薄壁胶管，具体地说涉及一种以加成型硅橡胶为基础的可挤出硫化的有机硅组成物以及由该组成物制造的用于药物缓释制剂的控释胶管。
背景技术：
通常硅橡胶胶管连续挤出，继以热空气烘道硫化，必需采用热硫化(HTV)型硅橡胶，并采用2，4-二氯过氧化苯甲酰作为硫化剂，但是过氧化物分解后的残留物，对人体有害，因此不能用于医用制品的制造。为此，目前用于医用制品生产的，尤其是要长期植入体内的硅橡胶制品，一般都采用加成型硅橡胶制造，它的交联机制与普通的热硫化硅橡胶截然不同，如果说，热硫化硅橡胶是通过过氧化物受热分解而生成自由基，引起硅橡胶分子主链上的有机基脱氢，进而引发交联的话，那么加成型硅橡胶则是通过含硅氢基的交联剂与硅橡胶分子主链上的乙烯基在铂催化剂的作用下发生加成反应而实现交联和链增长，前者不可避免有过氧化物分解残留物产生，后者则可避免这一弊病。上海橡胶制品研究所研制的国家“七五”攻关项目——长效避孕埋植剂包括两根火柴梗大小的硅橡胶棒，每根硅橡胶棒由含避孕药(LNG)的硅橡胶药芯和包套在药芯外的薄壁硅橡胶管组成，将它植入育龄妇女皮下，药芯中的药物会通过外包的薄壁胶管(控释膜)，均匀而缓慢释放，从而保证有效避孕五年，该埋植剂所用的医用薄壁硅橡胶管，当然必须采用加成型硅橡胶制造。然而，问题在于加成型硅橡胶是采用了活性很高的铂作为催化剂来引发硅-氢加成(交联)反应，这一反应在室温下就能进行，如果将它置于挤出机内挤出塑造，胶料很快就会熟化，而“卡死”在机筒内。为此，在实验室研究阶段，确定的方法是应用注模法——采用六孔模具，每次注模前将甲、乙两种胶料(作为交联剂的含氢硅油与催化剂铂分开加在这两种胶料内)在炼胶机上混合均匀，立即置于注胶缸内，在压机加压下，让胶料流入模腔，然后加热加压完成硫化，这个方法得到的产品虽然尺寸精度高，但是缺点明显①甲、乙两种胶料混合后，必需于短时内用完，否则胶料就会自硫；②效率低下，每次注胶，模具必须冷却，十分费时；③长条的薄壁胶管脱模时极易被拉断或撕裂，故合格率低；由于要使用皂类脱模剂，导致产品外观斑疤严重；④最根本也是最严重的问题是这一工艺无法组织连续化的规模性生产。
发明内容
本发明旨在克服上述缺点，提供一种既能符合制造医用制品要求又能采用挤出硫化塑型工艺的以加成型硅橡胶为基础的可挤出硫化的有机硅组成物，以及用该组成物制造的药物控释用薄壁硅橡胶胶管。
本发明是这样实现的，首先它是一种以加成型硅橡胶为基础的可挤出硫化的有机硅组成物，其特征是，组成该组成物的组份包括
A)乙烯基含量为0.10～0.50mol％，相对分子质量为100000～600000的甲基乙烯基聚硅氧烷 100质量份；B)Si-H基含量为0.8～1.6mol％，粘度(25℃)为20～100mm2/s的聚硅氧烷 0.3～2.0质量份；C)分子结构中至少含有一个炔基(≡C-)和一个羟基(-OH)的碳氢化合物 0.03～2.0质量份；D)铂络合物 0.000002～0.00005质量份；E)以气相白炭黑为主的补强剂20～50质量份。
其中的组份A属于通常所称的甲基乙烯基硅橡胶生胶，它应含有适量的乙烯基，以供与含有Si-H基的交联剂发生加成反应，形成交联(即硫化反应)。一般说来，乙烯基的含量以0.10～0.50mol％，相对分子质量100000～600000为宜，乙烯基的含量过低，导致交联密度不足，乙烯基的含量过高，导致交联密度过大，均难以制得性能优良得硫化胶。相对分子质量过低，得到的硫化胶强度不足，相对分子质量过大，不利于加工作业。当然，为了能在交联反应的同时，发生链增长反应，以获得性能优良的硫化胶，最好采用以乙烯基封端的硅橡胶。
组份B属于加成型硅橡胶的交联剂，也称作为含氢硅油，是一种分子结构中含有适量Si-H基的聚硅氧烷，同样其Si-H基含量宜为0.8～1.6mol％，该含量过高或过低会导致交联密度过高或过低，对得到的硫化胶性能不利，为便于混合分散，它的粘度(25℃)宜为20～100mm2/s，同样，使用以Si-H封端含氢硅油与上述的含氢硅油按一定比例混合使用较为理想。以组份A为100质量份计，组份B的用量宜为0.3～2.0质量份，可以获得适当的交联密度。
组份C是本组成物的关键组份，为了能够使用挤塑设备加工加成型硅橡胶材料，首要的关键是要找到一种合适的抑制剂，能够阻抑催化剂铂的活性，使之在一定的温度(例如，110℃以下)下不发生作用，这样前面提到的混合好的甲、乙两种胶料就不会因过早熟化而“卡死”在机筒内，另外，由于产品应用于医药制剂，该抑制剂还必需做到不能对加成型硅橡胶的生物学性能产生不良影响。可以作为加成型硅橡胶硫化抑制剂的化合物很多，有含氮化合物、杂环化合物、烷基酰胺以及炔醇类化合物，从医用角度考虑，分子结构中至少含有一个炔基(≡C-)和一个羟基(-OH)的炔醇类碳氢化合物最为安全，因为这类化合物具有如下特性(1)本身为一种药物中间体；(2)沸点较低，易于去除；(3)具有表面活性，炔醇的-C≡CH和-OH使其具有较强的极性和亲水性，炔醇的烃基使其具有疏水性，因此炔醇是性能优良的非离子表面活性剂；(4)优良的润湿性烃基中的支链基团基本上是甲基，结构中又有两个极性基团，这些特点赋予炔醇以良好的润湿性；(5)低泡性和消泡性炔醇中的烃支链减弱了相邻分子间的吸引力，在气液界面形成可压缩、易透气的扩展膜，因而本身不易形成泡沫，具有一定的消泡能力，可防止挤出型材夹杂气泡；(5)分散性好炔醇的分子量低，较易扩散，分散性好；(6)与加成型硅橡胶并用，可与其硫化体系发生反应，并对加成型硅橡胶起到抑制硫化的作用。作为组份C可以选自甲基丁炔醇、丁炔二醇、丙炔醇中的一种，其中尤以甲基丁炔醇为最佳，因为它性质稳定，遇热不会发生自聚，在130℃时会分解为气体释放出来，无残留物，不影响加工工艺、加工效率以及最终产品的生物学性能。试验表明在未加抑制剂的条件下，当机筒温度在100℃时，胶料在10min后即基本硫化，这时必须立即取出硫化胶料，清洗机筒；但是在加入抑制剂的条件下，当机筒温度在100℃时，胶料可在机筒内连续使用数小时，挤出的硅橡胶管未见胶粒，既保证了胶料的有效利用率，又能得到合格率高的硅橡胶管。抑制剂的用量以组份A为100质量份计，宜为0.03～2.0质量份；用量过少，抑制作用不明显，用量过多不产生进一步的抑制作用，造成浪费。抑制剂的效果如下表所示
注表中T1和T2分别为在DSC曲线上测得的反应起始温度和反应结束温度。
试验表明，只要添加0.3质量份上述抑制剂就可以把反应温度提高到106℃，也就是说，整个加工过程，只要将温度控制在106℃以下，操作就是安全的。
组份D是用于促使甲基乙烯基硅橡胶与交联剂含氢硅油发生加成反应的铂催化剂，由于铂是一种贵金属，故一般它的用量仅为硅橡胶量的百万分之几(几个ppm)，加上铂作为催化剂，很易被某些杂质所毒化，导致其效果下降，为此，按照本发明，将铂预先与有机硅材料制成络合物。这样既可以避免铂催化剂被毒化，也有助于铂催化剂的充分分散。所述的铂络合物是氯铂酸与四甲基二乙烯基二硅醚的反应产物，即由氯铂酸与四甲基二乙烯基二硅醚在通氮保护和逐步升温的条件下经回流反应而成。用量以组份A为100质量份计宜为0.000002～0.00005质量份。
众所周知，硅橡胶生胶呈半流体状，强度很低，要做成各类制品，必需添加适量的补强剂，特别是气相法白炭黑，包括经过硅氮烷或氯硅烷表面处理的和未经表面处理的，这就是本发明组成物中的组份E，其用量以组份A为100质量份计宜为20～50质量份。用量过低，补强效果不明显，用量过大，胶料加工困难。
用本发明提供的组成物，以挤出机挤塑成型制成控制药物均匀恒速释放用的药物控释胶管，为保证药物释放达到必需值，即第七天的体外释放度为80～120μg/天，该胶管的壁厚应为0.14～0.20mm；为与被其内包的药芯相匹配，内径应为2±0.2mm，挤出的薄壁胶管管坯送入具有一定温度和长度的热空气烘道进行硫化，可以实现连续化作业，制得的胶管经测试完全符合用于长效避孕埋植剂包套在药芯外的薄壁硅橡胶管的要求，其释药效果的测试结果如下
根据该产品的体外释放度要求(第七天的体外释放度为80～120μg/天)，不论是否加入抑制剂，埋植剂产品的第7天体外释放度均在允许范围内。因此，若加工过程中采用抑制剂，由此制得的硅橡胶管具有同样有效的控制药物缓释效果。
因此，采用本发明可以实现以加成型硅橡胶为基础的胶料的连续化挤出硫化，制得的医用薄壁胶管，外观透明、断面圆整、壁厚均匀、而且壁厚仅0.14～0.20mm，符合用于长效避孕埋植剂包套在药芯外的薄壁硅橡胶管的要求，成品率较原注模方法大有提高，原法为约60％，现达到90％以上。
图1是使用本发明组成物，以挤出机连续挤出塑造药物控释用薄壁胶管的工艺流程示意图。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但是本发明绝不局限于这些实施例。
铂络合物制备在配备搅拌器、温度计、通氮管的500ml三口烧瓶内加入氯铂酸10g和四甲基二乙烯基二硅醚250g，在通氮保护的条件下，用油浴加热，逐步升温到115～120℃，在此温度下回流反应1h。然后冷却至室温，滤去黑色沉淀物，得到浅黄色的滤液，再用蒸馏水洗涤至中性，加入适量氯化钙干燥，过滤后即得到本发明所述的浅黄色液状铂络合物。保存在棕色玻璃瓶中待用。
实施例1组成物的配方乙烯基含量为0.30mol％，相对分子质量100000左右的甲基乙烯基硅橡胶 100质量份Si-H基含量为1.0mol％，25℃下粘度为50mm2/s的聚硅氧烷0.9质量份铂络合物0.00001质量份甲基丁炔醇 0.1质量份气相白炭黑 25质量份按上述配方，首先在炼胶机上将硅橡胶与白炭黑混炼均匀，把得到的混炼胶均分为胶料甲和胶料乙，在该两种胶料中分别加入含Si—H基的聚硅氧烷(交联剂)和铂络合物(催化剂)，按图1所示的工艺流程，以连续化的方式制造用于长效避孕埋植剂的药物控释胶管，所用挤出机为Φ65mm的硅橡胶用单螺杆挤出机，胶料通过挤出机挤出，挤出的薄壁胶管管坯送入烘道硫化时烘道温度控制为300℃，管坯通过烘道的时间为2min，从烘道出来的胶管完全硫化，胶管外观透明，表面平整光滑，壁厚均匀，达到0.17mm，单根管子的拉伸强度为4.8N。
实施例2组成物的配方乙烯基含量为0.40mol％，相对分子质量130000左右的甲基乙烯基硅橡胶100质量份Si-H基含量为1.2mol％，25℃下粘度为80mm2/s的聚硅氧烷1.1质量份铂络合物0.000005质量份甲基丁炔醇 0.3质量份经硅氮烷处理的气相白炭黑35质量份按实施例1相同的加工方法和工艺条件制成药物控释用薄壁胶管，管坯通过烘道的时间改为3min，从烘道出来的胶管完全硫化，胶管外观透明，表面平整光滑，壁厚均匀，达到0.18mm，单根管子的拉伸强度为6.6N。
实施例3组成物的配方乙烯基含量为0.40mol％，相对分子质量600000左右的甲基乙烯基硅橡胶100质量份Si-H基含量为1.2mol％，25℃下粘度为80mm2/s的聚硅氧烷
1.5质量份铂络合物 0.00001质量份甲基丁炔醇0.7质量份经硅氮烷处理的气相白炭黑 35质量份按实施例1相同的加工方法和工艺条件制成药物控释用薄壁胶管，管坯通过烘道的时间改为4min，从烘道出来的胶管完全硫化，胶管外观透明，表面平整光滑，壁厚均匀，达到0.18mm，单根管子的拉伸强度为8.5N。
实施例4组成物的配方乙烯基含量为0.30mol％，相对分子质量100000左右的甲基乙烯基硅橡胶 100质量份Si-H基含量为1.0mol％，25℃下粘度为50mm2/s的聚硅氧烷1.5质量份铂络合物 0.00001质量份甲基丁炔醇 1.2质量份气相白炭黑 25质量份按实施例1相同的加工方法和工艺条件制成药物控释用薄壁胶管，管坯通过烘道的时间改为5.5min，从烘道出来的胶管完全硫化，胶管外观透明，表面平整光滑，壁厚均匀，达到0.16mm，单根管子的拉伸强度为5.6N。
权利要求
1.一种以加成型硅橡胶为基础的可挤出硫化的有机硅组成物，其特征是，组成该组成物的组份包括A)乙烯基含量为0.10～0.50mol％，相对分子质量为100000～600000的甲基乙烯基聚硅氧烷 100质量份；B)Si-H基含量为0.8～1.6mol％，粘度(25℃)为20～100mm2/s的聚硅氧烷 0.3～2.0质量份；C)分子结构中至少含有一个炔基(≡C-)和一个羟基(-OH)的碳氢化合物0.03～2.0质量份；D)铂络合物 0.000002～0.00005质量份；E)以气相白炭黑为主的补强剂 20～50质量份。
2.根据权利要求1所述的可挤出硫化的有机硅组成物，其特征是，所述的组份C是一种选自甲基丁炔醇、丁炔二醇、丙炔醇之一的炔醇类化合物。
3.根据权利要求2所述的可挤出硫化的有机硅组成物，其特征是，所述的炔醇化合物是甲基丁炔醇。
4.根据权利要求1所述的可挤出硫化的有机硅组成物，其特征是，所述的组份D铂络合物是氯铂酸与四甲基二乙烯基二硅醚的反应产物。
5.按权利要求1所述的可挤出硫化的有机硅组成物通过热空气烘道硫化制成的用于长效避孕埋植剂的药物控释薄壁胶管。
6.根据权利要求5所述的用于长效避孕埋植剂的药物控释薄壁胶管，其特征是，所述的胶管壁厚为0.14～0.20mm；内径——2±0.2mm。
全文摘要
一种以加成型硅橡胶为基础的可挤出硫化的有机硅组成物以及用该组成物制成的药物控释用胶管，为保证加成型硅橡胶能够挤出成型，又不损及它用于医用制品时的生物学性能，使用了炔醇类化合物，特别是，甲基丁炔醇作为抑制剂，使用氯铂酸与四甲基二乙烯基二硅醚的反应产物作为催化剂，以该组成物，通过挤出机塑型继以热空气烘道硫化，可以连续方式制造包套在长效避孕埋植剂药芯外的药物控释胶管，该胶管壁厚仅0.15～0.20mm；内径——2±0.2mm。
文档编号A61K9/02GK1727409SQ200410053140
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月26日 优先权日2004年7月26日
发明者杨中文, 张承焱 申请人:上海橡胶制品研究所