专利名称：β－环糊精/苯丙醇包合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，一种β-环糊精/苯丙醇包合物，以及这种作为药物组合物的β-环糊精/苯丙醇包合物的制备方法。
背景技术：
苯丙醇(利胆醇)为胆汁分泌促进剂，1927年由瓦勃(Warrb)和Cortese首先合成，在德国首次上市。我国于1977年开始生产。该品国家药典各版均有收载。
苯丙醇为白色或微黄色油状液体；微有酯臭，味辛甜，极易溶于甲醇，乙醇和氯仿，微溶于水。目前临床用药剂型为胶丸剂(规格0.1克/粒；用量1～2粒/次、3次/日)。苯丙醇疗效确切，市场稳定。
胶丸剂包裹油状苯丙醇给药后刺激性大、常常伴有胃部不适，易引起恶心，呕吐等不良反应；胶丸剂型稳定性差，见光易变色，同时易于破裂污染产品，而引起系列质量问题。另外，胶丸剂药物作用时间较短，日服用次数多，患者使用不便。由此可见，改进苯丙醇产品质量、提高产品性能具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是采用新型分子微囊材料β-环糊精，将苯丙醇制成固体包合物，使油状苯丙醇转变为固体形态，增强苯丙醇稳定性，并减小其对胃肠道副作用，消除不适的辛辣感；制成片剂后增强制剂稳定性，提高生物利用度，延长产品储存期，并且以适当技术方法改进产品，制得缓慢释放的新型苯丙醇固体制剂，以克服上述不足。提高患者的用药质量。
完成上述发明任务的方案是
β-环糊精/苯丙醇包合物，其组成包括油状苯丙醇、β-环糊精，两者的质量比为1∶10～1∶5。
将上述包合物制成固体制剂，需要添加辅料，辅料可以从以下物质中选用β-环糊精、微晶纤维素、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石粉、PEG4000(聚乙二醇4000)、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、羧甲淀粉钠、PEG6000(聚乙二醇6000)。
具体可按照下列附表中的方案之一制备得到固体制剂
β-环糊精/苯丙醇包合物的制备方法包括以下步骤将β-环糊精与水混合，使成悬浮体；加入质量比1/10～1/5量油状苯丙醇，充分混合搅拌；冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得固体包合物。
更具体地说，本制备方法所包括步骤的具体条件是将β-环糊精与质量比2～10倍量纯水(最佳比例4.5)在35～80℃温度下混合，使成悬浮体；加入质量比1/10～1/5(最佳比例1/9)量油状苯丙醇，充分混合搅拌0.5～15小时；
冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得固体包合物。
进一步将上述包合物制成固体制剂的方法是增加以下步骤包合物与辅料按1∶0.5～1∶1(W/W)充分混合；干燥、制粒后压片或灌装胶囊即得产品。
更优化和更具体地说，所增加的步骤是包合物过60～120目筛；与上表所示的其它辅料按1∶0.5～1∶1(W/W)充分混合；采用15～30℃条件下湿法或干法制粒，60℃干燥1～20小时，整粒压片或灌装胶囊即得产品。
本发明的优点增强苯丙醇药物稳定性苯丙醇制备成为包合物后，外观为白色固体，70℃以下放置72小时未见药物含量下降和分解变质，固体外观无变化。DSC谱试验证明，温度80℃以上出现包合水的挥发现象，250℃以上才会出现包合苯丙醇的分解。
刺激性小苯丙醇制备成为包合物后，为白色固体，几无气味。与水混合后与同量苯丙醇相比气味显著降低，无明显油状漂浮现象，可减少原制剂产品使用的不良作用。
药物释放平稳，可适当延长药物释放时间，减少患者每日服药次数，方便患者用药包合材料β-环糊精与苯丙醇包合能力较强，包合常数K约为1700M-1，包合物按照附表的配方制剂成产品后，血药浓度峰值小于原胶丸剂，而释放时间长于原胶丸剂，设计处方的服药次数为2次/日(早晚各一次)，可以达到减少患者服药次数、方便患者服药的目的。
易携带易储藏制备的固体制剂，耐压性、操作加工性及外观都有极大改进，易于生产制备，易于包装，无渗漏现象。
动物口服本品的血药浓度测定图见附图
Beagle犬单剂量口服本品药代动力学试验，结果显示，相对生物利用度110％～160％，平均133％(以胶丸剂100％计算)；Cmax由5861.81降低为4647.14(相对79％)；t1/2延长1.5小时，释药时间明显延长。
图1为Beagle犬单剂量口服本品药代动力学试验检测曲线图。
具体实施例方式
实施例1，将1000毫升纯水与200克β-环糊精混合，加热，于70℃温度下加入20克苯丙醇，充分混合搅拌5小时，然后于5℃下冷却24小时；过滤，固体物水洗2次。于80℃干燥24小时，即得白色固体包合物。
上述制备的包合物，加入下列辅料组分(mg)β-环糊精 1000微晶纤维素120玉米淀粉 280柠檬酸100滑石粉q.s羧甲淀粉钠q.s硬脂酸q.s将包合物过100目筛，与上表所示的其它辅料按1∶0.5(W/W)充分混合，制备得到固体制剂原料。采用15～30℃条件下湿法制粒，60℃干燥20小时，整粒压片或灌装胶囊即得产品。
实施例2与实施例1基本相同，但是是将2000毫升纯水与200克β-环糊精混合，加热，于35℃温度下加入40克苯丙醇，充分混合搅拌15小时；所加辅料比例为1∶1(W/W)，辅料成分为
β-环糊精 500预胶化淀粉160乳糖 80甘露醇140交联聚维酮q.s滑石粉q.sPEG4000 q.s。
实施例3与实施例1基本相同，但是是将400毫升纯水与200克β-环糊精混合，加热，于80℃温度下加入30克苯丙醇，充分混合搅拌0.5小时；所加辅料比例为1∶0.8(W/W)，辅料成分为β-环糊精 1000微晶纤维素 120玉米淀粉280低取代羟丙纤维素100微粉硅胶q.s羧甲淀粉钠 q.sPEG6000 q.s。
实施例4与实施例1基本相同，但是是将405毫升纯水与90克β-环糊精混合，加热，于70℃温度下加入10克苯丙醇，充分混合搅拌11小时；所加辅料比例为1∶1(W/W)，辅料成分为同实施例3。
权利要求
1.一种β-环糊精/苯丙醇包合物，其组成包括油状苯丙醇、β-环糊精，两者的质量比为1∶10～1∶5。
2.按照权利要求1所述的β-环糊精/苯丙醇包合物，其特征在于所述的苯丙醇与β-环糊精的质量比为1∶9；所述包合物添加有辅料，辅料从以下物质中选用β-环糊精、微晶纤维素、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石粉、PEG4000、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、羧甲淀粉钠、PEG6000。
3.一种权利要求1所述的β-环糊精/苯丙醇包合物的制备方法，包括以下步骤将β-环糊精与水混合，使成悬浮体；加入质量比1/10～1/5量油状苯丙醇，充分混合搅拌；冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得固体包合物。
4.按照权利要求3所述的β-环糊精/苯丙醇包合物的制备方法，其特征在于，还设有以下步骤包合物与辅料按质量比1∶0.5～1∶1充分混合；干燥，整粒压片或灌装胶囊即得产品。
5.按照权利要求3或4所述的β-环糊精/苯丙醇包合物的制备方法，其特征在于，所述的各步骤是将β-环糊精与质量比2～10倍量纯水在35～80℃温度下混合，使成悬浮体；加入质量比1/10～1/5量油状苯丙醇，充分混合搅拌0.5～15小时；冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得固体包合物；包合物过60～120目筛；与辅料按质量比1∶0.5～1∶1充分混合；采用15～30℃条件下湿法或干法制粒，60℃干燥1～20小时，整粒压片或灌装胶囊即得产品。
6.按照权利要求5所述的β-环糊精/苯丙醇包合物的制备方法，其特征在于，所述的纯水为β-环糊精的4.5倍量；所述的加入油状苯丙醇的质量比为1/9。
全文摘要
β－环糊精/苯丙醇包合物，包括油状苯丙醇、β－环糊精，两者质量比为1∶10～1∶5。所述包合物添加有辅料，选自以下物质β－环糊精、微晶纤维素、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石粉、PEG4000、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、羧甲淀粉钠、PEG6000。本包合物制备方法将β－环糊精与水混合成悬浮体；加入质量比1/10～1/5量油状苯丙醇，充分混合搅拌；冷却、过滤，水洗后干燥即得固体包合物。包合物与辅料按1∶0.5～1∶1混合；干燥，整粒压片或灌装胶囊即可。本发明增强了药物稳定性；刺激性小；药物释放平稳，用药方便，易携带储藏。
文档编号A61P1/16GK1682700SQ20041006481
公开日2005年10月19日 申请日期2004年9月30日 优先权日2004年9月30日
发明者任勇, 杨星昊, 余书勤, 李莉娥, 符义刚, 周灿, 刘子列 申请人:南京师范大学, 宜昌人福药业有限责任公司