专利名称：纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料及制造方法
技术领域：
本发明涉及一种纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料和制造方法，属现代技术与创伤修复领域。
背景技术：
本发明涉及用市售壳聚糖为原料，合成具有优异生物活性、生物相容性的纳米壳聚糖烧烫伤生物敷料和制造方法。
烧、烫伤、溃疡性皮肤伤和各种急、慢性创伤是威协人类健康的常见、多发和严重形响的疾病之一，并不断上升的趋势。人类为有效治疗上述创伤，从病理、材料和方法进行了长期、广泛的研究，也取得卓有成效的结果。然而，创伤修复，尤其是慢性溃疡与瘢痕过度增生是一项涉及生物化学、免疫学、生物力学、实验治疗等多学科领域。随科学技术的进步，社会对烧、烫伤、急、慢性创伤等的修复，提出了更高的要求。本发明以前，以壳聚糖或衍生物为原料制造的创烧伤敷料，如CN1032254A、CN1079909A、CN11152254A、CN1290524A、CN1363398A等，其基本思路是壳聚糖仅作为其他药物的添加成份或配伍改性材料单元，并未真正显示壳聚糖的生物活性全貌和优异的生物医学特性且粒径大于0.2微米。
近代纳米技术是现代物理学、化学和先进工程技术相结合的产物，该技术的开发和应用，将为生物医学材料的超微开发和性能提升，提供一个全新的理论、技术和应用基础。
发明内容
本发明用市售壳聚糖为原料，以纳米技术合成具有优异生物活性的纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料是通过以下步骤制造的①在配迥流冷凝器的反应釜中加入去离子水、有机酸和市售壳聚糖粉，在60转/分钟搅拌下，将釜温从25℃起逐步升至80℃，待壳聚糖粉溶解后趁热过滤，获可流动粘稠状物为A料，滤渣为未溶壳聚糖，经回收储存可再用。
②配迥流冷凝器的反应釜中加入去离子水和A料、保护胶、表面活性剂和1000--1200转/分钟搅拌、55-60℃予溶1小时，随后启动超声空化条件再强制分散1小时，制成壳聚糖髙分散稀溶液为B料。
③配迥流冷凝器的反应釜中加入全量B料，在釜温55--60℃和150--200转/分钟搅拌条件下，向釜中添加柠檬酸钠生成纳米尺寸的壳聚糖溶胶。
④此纳米壳聚糖溶胶其特征在于，该纳米壳聚糖溶胶的粘度40-50mpa.s；脱乙酰度≥90％；水为溶剂、PH值6.8-7.0；固含量0.4-0.5％；经5.8万倍透射式电子显微镜检测，纳米壳聚糖粒径主区分布50-80nm间，95％粒径≤100nm。
⑤该纳米壳聚糖溶胶经包装、灭菌后制成，目前市场流行的无推动剂的环保型手动喷洒剂型，即为纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料产品。
将环保型手动喷洒的纳米壳聚糖生物活性敷料剂型，临床用于深II度烧、烫伤治疗。
结果见图1、图2和表1、表2。结果表明，由单一的纳米壳聚糖为药用成份制造的烧、烫伤敷料对深II度烧、烫伤在抑菌、消炎、镇痛、降低渗出、保湿、透气、促进细胞再生、加速创面愈合、控制创伤修复“失控”(愈合过程无溃疡和愈合创面无瘢痕)、患者治疗全程无体征异常、无不良反应等(不同性别、不同年龄、不同创面类型)，均显示优异的治疗效果。
图1和表1患者63岁、女性、深II度烧伤，用纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料治疗前后的肢体照片和临床创面观查表。
图2和表2患者6岁、男性、深II度烫伤，用纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料治疗前后的肢体照片和临床创面观查表。
具体实施例方式实施例1第一步，在配有迥流冷凝器的反应釜中加入500公斤去离子水、15公斤乙酸，在25--30℃和60转/分钟的搅拌条件下予溶30分钟，随后加入22公斤市售壳聚糖粉，并在3小时内将釜温逐步升至80℃，待壳聚糖全溶后趁热过滤，获可流动粘稠状物为A料，滤渣为未溶壳聚糖经回收储存，可再用。
第二步，在配有迥流冷凝器的反应釜中加入500公斤去离子水、80公斤A料、1.5公斤商品聚丙烯酸纳、0.5公斤商品JFZ-1髙效匀染剂，在55--60℃、1000--1200转/分钟予溶1小时，随后启动100W功率超声空化条件再强制分散1小时，制成壳聚糖髙分散稀溶液为B料。
第三步，在55--60℃、150--200转/分钟搅拌条件下，在第二步所获全量B料中添加1公斤柠檬酸钠，待柠檬酸钠加完后再保持同条件30分钟，获浅肉色纳米壳聚糖溶胶。该溶胶经捡测，脱乙酰度91.3％、粘度44.8mpa.s、固含量0.49％、PH值6.8；经5.8万倍透射电镜测试，粒径主区分布50-80nm间，95％的粒径≤100nm。
第四步，纳米壳聚糖溶胶经包装、灭菌后制成，目前市场流行的无推动剂环保型手动喷洒剂型，即纳米壳聚糖烧、烫伤生物敷料产品。
实施例2第一步，在配有迥流冷凝器的反应釜中加入500公斤去离子水、20公斤乳酸，在25--30℃和60转/分钟的搅拌条件下，予溶30分钟，随后加入25公斤市售壳聚糖粉，并在3小时内将釜温逐步升至80℃，待壳聚糖全溶后趁热过滤，获可流动粘稠状物为A料，滤渣回收再用。
第二步，在配有迥流冷凝器的反应釜中加入500公斤去离子水、80公斤A料、1.2公斤商品聚丙烯酸、0.5公斤商品JFZ渗透剂，在55--60℃、1000--1200转/分钟予溶1小时，随后启动80W功率超声空化条件再强制分散1小时，制成壳聚糖高分散稀溶液为B料。
第三步，在55--60℃、150--200转/分钟搅拌条件下，在第二步所获全量B料中添加1.3公斤柠檬酸钠，待柠檬酸钠加完后再保持同条件30分钟，获浅肉色纳米壳聚糖溶胶。该溶胶经捡测，脱乙酰度93.0％、粘度47.2mpa.s、固含量0.45％、PH值6.8，经5.8万倍透射电镜测试，粒径主区分布50-80nm间，95％粒径≤100nm。
第四步，纳米壳聚糖溶胶经包装、灭菌后制成，目前市场流行的无推动剂的环保型手动喷洒剂型，即纳米壳聚糖烧、烫伤生物敷料产品。
广汉市松林医院烧伤科纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料临床创面观察表1 烧伤类型中度；年龄63(女)烧伤创面面积深II°烧伤 2％双上肢。
观察医师签字1.曾光兴 2.许鸥填规范疼痛、红斑、水疱、渗液、分泌物0＝无 1＝少量 2＝中量 3＝多量结痂 0＝结痂良好 1＝结痂不良 皮肤搔痒 0＝无 1＝有瘢痕 0＝无1＝轻度2＝中度3＝重度治疗过程中，浅II°创面伤后的第七天、深II°创面伤后的第十五天，请务必计并填写创面愈率(％)。
治疗结束时，在“愈合率”栏内注明100％愈合日期。创面用药费用总金额。
表2不良反应记录
与试验药物相关性1、有关 2、很可能有关 3、可能有关 4、可能无关 5、无关广汉市中医院烧烫伤科纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料临床创面观察表2 烫伤类型中度；年龄6(男)烫伤创面面积浅II°烫伤 12％双下肢。
深II°烫伤 3％双下肢。
观察医师签字1.张沃林 2.曹成汉填规范疼痛、红斑、水疱、渗液、分泌物0＝无 1＝少量 2＝中量 3＝多量结痂0＝结痂良好 1＝结痂不良 皮肤搔痒 0＝无 1＝有瘢痕0＝无1＝轻度 2＝中度 3＝重度治疗过程中，浅II°创面伤后的第七天、深II°创面伤后的第十五天，请务必计并填写创面愈率(％)。
治疗结束时，在“愈合率”栏内注明100％愈合日期。创面用药费用总金额。
表2不量反映记录
与试验药物相关性1、有关 2、很可能有关 3、可能有关 4、可能无关 5、无关
权利要求
1.粒径的主区分布在50-80nm范围，95％粒径≤100nm的纳米壳聚糖溶胶的用途，用于制造烧、烫伤生物活性敷料。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于纳米壳聚糖溶胶的粘度在40-50mpa.s；脱乙酰度≥90％；PH值6.8-7.0；固含量0.4-0.5％。
3.根据权利要求1--2所述，其特征在于使用的纳米壳聚糖溶胶，它们由下述方法制造的①配迥流冷凝器的反应釜中予先加入去离子水、有机酸和市售壳聚糖粉，在60转/分钟搅拌下，将釜温从25℃起逐步升至80℃，待壳聚糖溶解后趁热过滤，获可流动性粘稠状物为A料，残渣为未溶壳聚糖经回收储存，可再利用。②配迥流冷凝器的反应釜中加去离子水、A料、保护胶、表面活性剂和1000-1200转/分钟搅拌、55-60℃予溶解1小时，随后启动超声空化条件再强制分散1小时，制成壳聚糖高分散稀溶液为B料。③配迥流冷凝器的反应釜中加入全量B料，在釜温55-60℃和150-200转/分钟搅拌条件下，向釜中添加柠檬酸钠生成纳米尺寸的壳聚糖溶胶。④纳米壳聚糖溶胶经5.8万倍透射式电子显微镜检测，纳米壳聚糖粒子尺寸的粒径主区分布50-80nm间，95％粒径≤100nm。⑤纳米壳聚糖溶胶经包装、灭菌后，制成目前市场流行的无推动剂环保型手动喷洒剂型，即为纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料。
4.根据权利要求1-3所述，其特征在于采用了离子移变技术、溶胶-凝胶技术和超声空化的组合技术，实现了用市售壳聚糖合成纳米壳聚糖溶胶。
5.根权利要求1-4所述，其特征在于第一步利用强分散和超声空化条件将壳聚糖制成高分散的稀溶液，第二步利用多价阴离子与壳聚糖阳离子基团间的静电作用，使壳聚糖溶液产生可逆交联，在己高度分散的壳聚糖微粒基础上，再通过加入的柠檬酸纳和保护胶条件下的离子移变反应，提高了壳聚糖粒子的分散性和极有利纳米尺寸的壳聚糖粒子的形成，并获得粒径分布主区50-80m，95％粒径≤100nm的纳米壳聚糖溶胶。
6.根据权利要求1-5用途，其特征在于超声空化功率为80-100W。
7.根据权利要求1-5用途，其特征在于使用了包覆保护胶的纳米壳聚糖粒子。
8.根据权利要求7用途，其特征在于使用市售极限粘度为(30℃)0.06-0.085dl/g的聚丙烯酸或聚丙烯酸纳作为保护胶。(聚丙烯酸和聚丙烯酸纳产品执行国家标准GB/T 10533-89和HG/T 2838-97)
9.根据权利要求1-5用途，其特征在于使用的表面活性剂是商品名为JFZ渗透剂的复配表面活性剂(有效成份50±1％；渗透性≤12；PH值7.0-8.0；浊点≤95℃)或商品名为JFZ-1高效匀染剂的复配表面活性剂(相对密度d201.07-1.08；PH值7±0.5；溶解性全溶于水)，《产品企业标准详见化学工业出版社化工产品手册(2001年版)工业表面活性剂分册第598-599页和602-603页》。
10.根据权利要求1-5用途，其特征在于使用的有机酸为乙酸或乳酸。
11.根据权利要求1-5所述，其特征在于产品成份中除保护胶、表面活性剂、去离子水和有机酸等辅助材料外，药用组份为纳米壳聚糖。
12根据权利要求1-5和11所述，其特征在于合成的纳米壳聚糖用于制造烧、烫伤生物活性敷料。
13.根据权利要求1-5和12所述，其特征在于用纳米壳聚糖制造的烧、烫伤生物活性敷料产品，采用目前市场流行的无推动剂的环保型手动喷洒剂型。
全文摘要
本发明提供一种用纳米壳聚糖制造烧、烫伤生物活性敷料和制造方法。当今社会对烧、烫伤敷料粒子的超微化和应用特性有更高的要求。现有专利技术中壳聚糖仅作为药物配伍改性材料单元，粒径大于0.2微米。未真正显示壳聚糖优异生物医学特性全貌。本发明特征是应用离子移变技术、溶胶－凝胶技术和超声空化等组合技术，将壳聚糖制成粒径分布50－80nm纳米壳聚糖溶胶，制成纯纳米壳聚糖烧、烫伤生物活性敷料。成膜后呈三维网络结构。有优异创面愈合等功能，愈合过程体征无异常，无不良反应、无溃疡、愈合创面无疤痕。纳米壳聚糖可能是创伤修复“失控”有效控制的新途径。
文档编号A61L15/28GK1778397SQ20041008132
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月26日 优先权日2004年11月26日
发明者龚正烈, 龚葆红 申请人:龚正烈, 龚葆红