专利名称：一种含依托泊苷的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种依托泊苷的药物组合物及其制备方法，特别是依托泊苷冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
依托泊苷为一种细胞毒性的广谱抗肿瘤药，其药代动力学有两主要特性(1)因为依托泊苷与拓扑异构酶II是可逆性结合，并且依托泊苷作用于细胞周期中持续时间较长的S期及G2期，因而血药浓度持续时间的长短比峰浓度高低对药效影响更大，是典型的时间依赖性药物[参见Cavalli F，Sonntag RW，Jung F，et al。VP-16-213monotherapy for remission induction of small cell lung cancerarandomized trial using three dosages chedules.Cancer TreatRep，1978，62473]；(2)当血浆浓度在1～3mg.L-1时，细胞毒效应较好，骨髓毒性也较轻，当血浆浓度5mg.L-1，抗肿瘤效果增加不明显，而骨髓毒性却明显增强[参见Wofll SN，Grosh WW，Prater K，et al.In vitro pharmacodynamic evaluation of VP-16-213 andimplications for chemotherapy.Cancer Chemother Pharmacol.1978，19246]。目前，用于临床的依托泊苷有两种剂型口服软胶囊剂和注射液。但是，在软胶囊剂中存在问题是(1)依托泊苷溶解性不好，在胃酸作用下容易降解，(2)因为个体差异，口服的剂型生物利用度变化较大，利用度较低，从25％-74％不等，为了延长有效的血药浓度，势必要增加服药次数或增大服药剂量，导致毒副作用增加；注射液中存在的问题是(1)是液体制剂，稳定性较差，对于存储和运输有较高的要求，在使用上受到较大的限制。(2)注射液的pH值小于4，且加入了抑菌成分，对人体的刺激性较大。目前有单位研制依托泊苷的肠溶缓(控)释固体分散制剂，并申请专利(申请号02153962.6)，但是依然不能达到静脉注射所能达到的稳定的有效血药浓度，为此，临床上急需一种能有效改变上述药物不足的含有依托泊苷的新剂型。
发明内容本发明要解决的问题是研制出可增加依托泊苷的溶解性并适用于静脉注射、可以较长时间维持有效血药浓度的固态药物组合物。
实验中我们惊奇发现，丙二醇对于本发明有很好的促进溶解作用，聚乙二醇加入适量丙二醇后，可以出人意料地解决依托泊苷的溶解性问题，增加液体状态下依托泊苷的稳定性，这为制备刺激性较低的静脉注射用依托泊苷冻干粉针创造了良好条件。
本发明提供了一种依托泊苷冻干粉针剂，含有如下重量比药物依托泊苷 40有机酸 5～50聚乙二醇4001200～2400丙二醇 200～400赋形剂 600～1200。
本发明的药物组合物中的赋形剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、天冬氨酸、葡萄糖中的一种或几种，优选重量比为1000。
本发明的药物组合物中的有机酸为枸橼酸、酒石酸、缬草酸、苹果酸、水杨酸、没食子酸中的一种或几种。
在本发明中，聚乙二醇的用量为1200～2400(重量比)，优选1800～2200(重量比)，丙二醇的量为200～400(重量比)，优选300(重量比)。
此外，依托泊苷本身需要在酸性环境下才能够稳定，根据赋形剂的不同，有机酸的使用量不同。因此我们选定有机酸的使用量为5～50(重量比)。
本发明还提供了该粉针的制备方法a.将依托泊苷用聚乙二醇400与丙二醇的混合液充分溶解；b.将赋形剂和有机酸用适量水溶解；c.将a和b制得的两种溶液混合；d.将c制得的混合液除去热原后冷冻干燥，得本品。
本发明的制备方法中所述的溶解指利用药学上常规方法溶解，如加热、超声、搅拌等。
具体实施方式实施例1依托泊苷 40mg枸橼酸 5mg聚乙二醇400 1200mg丙二醇200mg 甘露醇 600mga.将依托泊苷用聚乙二醇400与丙二醇的混合液充分溶解；b.将甘露醇和枸橼酸用4ml水溶解；
c.将a和b制得的两种溶液混合；d.将c制得的混合液除去热原后冷冻干燥，得本品。
实施例2依托泊苷 40mg酒石酸 6.5mg聚乙二醇400 2100mg丙二醇300mg 甘露醇 800mg木糖醇 200mga.将依托泊苷用聚乙二醇400与丙二醇的混合液充分溶解；b.将甘露醇、木糖醇和酒石酸用7ml水溶解；c.将a和b制得的两种溶液混合；d.将c制得的混合液除去热原后冷冻干燥，得本品。
实施例3依托泊苷 40mg苹果酸 25mg聚乙二醇400 1800mg丙二醇300mg 甘露醇 700mg 甘氨酸 200mg天冬氨酸 100mga.将依托泊苷用聚乙二醇400与丙二醇的混合液充分溶解；b.将甘露醇、甘氨酸、天冬氨酸和苹果酸用4ml水溶解；c.将a和b制得的两种溶液混合；d.将c制得的混合液除去热原后冷冻干燥，得本品。
实施例4依托泊苷 40mg枸橼酸 50mg聚乙二醇400 2200mg丙二醇400mg 甘露醇 500mg 山梨醇100mg
甘氨酸 600mga.将依托泊苷用聚乙二醇400与丙二醇的混合液充分溶解；b.将甘露醇、山梨醇、甘氨酸和枸橼酸酸用5ml水溶解；c.将a和b制得的两种溶液混合；d.将c制得的混合液除去热原后冷冻干燥，得本品。
对比实验不同的溶媒对于依托泊苷的溶解性A聚乙二醇B丙二醇CA+B
权利要求
1.一种含依托泊苷的药物组合物，所述药物组合物每剂量含有如下重量比组分依托泊苷40 有机酸 5～50聚乙二醇400 1200～2400 丙二醇 200～400赋形剂 600～1200。
2.权利要求1所述药物组合物，聚乙二醇400的重量比为1800～2200，丙二醇的重量比为300。
3.权利要求1所述药物组合物，有机酸为枸橼酸、酒石酸、缬草酸、苹果酸、水杨酸、没食子酸中的一种或几种。
4.权利要求1所述的药物组合物，赋形剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、天冬氨酸、葡萄糖中的一种或几种。
5.权利要求1所述的药物组合物，赋形剂的重量比为1000。
6.权利要求1至5所述的药物组合物的制备方法a.将依托泊苷用聚乙二醇400与丙二醇的混合液充分溶解；b.将赋形剂和有机酸用适量水溶解；c.将a和b制得的两种溶液混合；d.将c制得的混合液除去热原后冷冻干燥，得本品。
全文摘要
一种含依托泊苷的药物组合物，含有机酸、聚乙二醇400、丙二醇、赋形剂，将此药物组合物制备成冻干粉针剂，增强依托泊苷的稳定性，改善现有产品的不足。
文档编号A61P35/00GK1795870SQ20041010140
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月20日 优先权日2004年12月20日
发明者和芳, 王波宇, 周春莺, 胡玉霞 申请人:云南创立生物医药集团股份有限公司