专利名称：T型钙通道阻断剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种T型钙通道阻断剂，其是二氢吡啶环的4位的绝对构型为R构型的光学活性二氢吡啶-5-膦酸酯衍生物，还涉及T型钙通道阻断剂有效的疾病的治疗剂或预防剂。
背景技术：
已知二氢吡啶-5-膦酸酯衍生物(外消旋体)显示出口服抗高血压作用，并且在心绞痛、脑血管障碍、高血压症等循环系统疾病的改善中是有效的(参照例如专利文献1～7)。
上述效果主要是由基于L型钙通道阻断作用的血管扩张作用产生的，并且该效果与其他的许多以1，4-二氢吡啶衍生物为代表的L型钙拮抗剂一样。
近年，人们发现，作为二氢吡啶-5-膦酸酯衍生物的代表性化合物的依福地平(外消旋体)除了具有L型钙通道阻断作用之外，还具有T型钙通道阻断作用(参照例如非专利文献1)。
已经报导，T型钙通道的活化与下述症状的发病有关，即心脏肥大(参照例如非专利文献2)、心功能不全(参照例如非专利文献2)、心肌病(参照例如非专利文献3)、以心房纤维性颤动为代表的心动过速性心律失常(参照例如非专利文献4)、动脉硬化(参照例如非专利文献5)、以肾炎·肾病为代表的肾功能障碍(参照例如非专利文献6)、肾功能不全(参照例如非专利文献6)、炎症及浮肿(参照例如非专利文献7)、高醛固酮血症(参照例如非专利文献8)、神经性疼痛(参照例如非专利文献9)、癫痫(参照例如非专利文献10)，因此，可以认为T型钙通道阻断剂能够有效地治疗或预防这些疾病。
专利文献1特开昭61-30591号公报专利文献2特开昭60-69089号公报专利文献3特开平01-275591号公报专利文献4特开昭61-63688号公报专利文献5特开昭63-233992号公报专利文献6特开昭62-169795号公报专利文献7特开昭62-169796号公报非专利文献1Mausumiya H等，Eur J Pharmcol，第335卷，第15～21页(1997年)非专利文献2Mulder P等，J Am Coll Cardiol，第29卷，第416～421页(1997年)非专利文献3Villame J等，Cardiovasc Drugs Ther，第15卷，第41～48页(2001年)非专利文献4Fareh S等，Circulation，第100卷，第2191～2197页(1999年)非专利文献5Noll G and Luscher TF，Cardiology，第89卷，第10～15页(1998年)非专利文献6Baylis C等，Am J Kidney Dis，第38卷，第1292～1297页(2001年)非专利文献7Bilici D等，Pharmacol Res，第44卷，第527～531页(2001年)非专利文献8Lenglet S等，Endocrinology，第143卷，第1748～60页(2002年)非专利文献9McCallum JB等，Anesthesiology，第98卷，第209～216页(2003年)非专利文献10Porcello DM等，J.Neurophysiol，第89卷，第177～185页(2003年)
但是，以依福地平(外消旋体)为代表的二氢吡啶-5-膦酸酯衍生物除了治疗上述疾病之外，也可能成为治疗基于L型钙通道阻断作用的强烈的血管扩张作用和对心功能的影响时的阻碍因素，并且，有时还可能导致发生基于血管扩张作用的头痛、发烧、眩晕、浮肿等生活质量(Quality of life)的下降。
由此可知，作为上述疾病的治疗药，如果能够发现L型钙通道的阻断作用弱或者基本不显示出对L型钙通道的阻断作用的T型钙通道阻断剂，则是非常有用的。
本发明者们为了解决上述问题进行了深入的研究，结果发现，二氢吡啶环的4位的绝对构型为R构型的光学活性二氢吡啶-5-膦酸酯衍生物对L型钙通道的阻断作用弱或者基本不显示出阻断作用，而对T型钙通道显示出选择性的阻断作用，从而完成了本发明。
发明内容
即，本发明提供，1.一种T型钙通道阻断剂，是式(1)所示的光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物， [式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基{该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基或C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}或-L1-NR3R4{R3和R4各自独立地表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L1表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}，或者R1和R2结合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基，或者任意2个结合而与取代的碳原子共同形成5、6或7员环)，X1和X2各自独立地表示O或NR13(R13表示氢原子或C1-6烷基)，Ar表示苯基、吡啶基、呋喃基或者2，1，3-苯并噁二唑-4-基(该苯基、吡啶基、呋喃基或2，1，3-苯并噁二唑-4-基可以被1个或2个选自下述基团的取代基任意取代NO2、CF3、Br、Cl、F、R(R表示C1-20烷基)、OH、OR14(R14表示C1-6烷基)、OCHF2、COOR14、NH2、NHR14、NR14R15(R15表示C1-6烷基)、CONH2、CONHR14、CONR14R15、COSR14、SR14、S(O)R14、S(O)2R14、SO3H、SO3R14、SO2NH2、SO2NHR14、SO2NR14R15、CN和苯基氧基)，Ra和Rb各自独立地表示C1-6烷基、-L2-NR16R17{R16和R17各自独立地表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L2表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17、Ar1(Ar1表示苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代))、CH＝CHAr1、CH2CH(OH)Ar1、CHO、CN、CH2OH、CH2OR16、-L2-N(CH2CH2)2NR16或NR16R17，Y表示C1-20烷基{该C1-20烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}、-L3-NR18R19{R18和R19各自独立地表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L3表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、
或 (式中，o和p各自独立地表示3或4，q表示1、2或3)，*表示绝对构型]；2.如上述1所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，Y表示-L3-NR18R19{R18和R19各自独立地表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L3表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、 或 (式中，o和p各自独立地表示3或4，q表示1、2或3)，Ra表示C1-6烷基；3.如上述2所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，Rb为C1-6烷基、CN或NH2；4.如上述1所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，
Y表示C1-20烷基{该C1-20烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}，Rb表示-L2-NR16R17{R16和R17各自独立地表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L2表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17或-L2-N(CH2CH2)2NR16，Ra表示C1-6烷基；5.如上述2、3或4所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基{该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}，或者R1和R2结合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或者任意2个与所取代的碳原子共同形成5、6或7员环)，X1和X2均为O；6.如上述5所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，Ar为苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基或者2，3-二氯苯基；7.如上述6所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，R1和R2结合而表示-CH2-C(CH3)2-CH2-，X1和X2均为O，Ar为3-硝基苯基，Ra和Rb均为甲基，Y为2-[苄基(苯基)氨基]乙基；8.一种药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；9.一种T型钙通道阻断作用有效的疾病的治疗或预防药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；10.一种治疗或预防心脏肥大的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；11.一种治疗或预防心脏功能不全的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；12.一种治疗或预防心肌病的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；13.一种治疗或预防心房纤维性颤动的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；14.一种治疗或预防心动过速性心律失常的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；15.一种治疗或预防动脉硬化的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；16.一种治疗或预防肾炎的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；17.一种治疗或预防肾病的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；18.一种治疗或预防肾功能障碍的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；19.一种治疗或预防肾功能不全的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；20.一种治疗或预防浮肿的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；21.一种治疗或预防炎症的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；22.一种治疗或预防高醛固酮血症的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；23.一种治疗或预防神经性疼痛的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂；24.一种治疗或预防癫痫的药物，含有1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
具体实施例方式
下面，对本发明进行更详细的说明。
此外，在本说明书中“n”表示正，“i”表示异、“s”表示仲，“t”表示叔，“c”表示环。
对本说明书中所述的各取代基进行说明。
作为卤原子，可以列举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作为C1-3烷基，可以是直链、支链的C1-3烷基或C3环烷基，可以列举出例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基或c-丙基等。
作为C1-6烷基，可以是直链、支链的C1-6烷基或C3-6环烷基，例如，除了在上述C1-3烷基中所列举的基团之外，还可以列举出n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、c-戊基、2-甲基-c-丁基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基和1，2-二甲基-c-丁基等。
作为C1-20烷基，可以是直链、支链的C1-20烷基或C3-20环烷基，例如，除了在上述C1-6烷基中列举的取代基之外，还可以列举出正庚基、2-环戊基乙基、正辛基、2-环己基乙基、3-环戊基-正丙基、正壬基、3-环己基-正丙基、4-环戊基-正丁基、正癸基、4-环己基-正丁基、5-环戊基-正戊基、正十一烷基、5-环己基-正戊基、6-环戊基-正己基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基等。
作为C2-6链烯基包含直链或支链的C2-6链烯基，可以列举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-n-丙基乙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-i-丙基乙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-n-丁基乙烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-n-丙基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、3-乙基-3-丁烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-乙基-2-丙烯基、1-s-丁基乙烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、1-i-丁基乙烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、2-i-丙基-2-丙烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-n-丙基-1-丙烯基、1-n-丙基-2-丙烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-叔丁基乙烯基、1-甲基-1-乙基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙烯基-2-甲基-2-丙烯基、1-i-丙基-1-丙烯基和1-i-丙基-2-丙烯基等。
作为C2-6炔基包含直链或支链的C2-6炔基，可以列举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-n-丙基-2-丙炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-甲基-1-乙基-2-丙炔基和1-i-丙基-2-丙炔基等。
作为C1-3烷氧基，可以是直链、支链的C1-3烷氧基或C3环烷氧基，可以列举出例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基和c-丙氧基等。
作为C1-6烷氧基，可以是直链、支链的C1-6烷氧基或C3-6环烷氧基，例如除了在上述C1-3烷氧基中列举的取代基之外，还可以列举出n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c-丁氧基、n-戊氧基、1-甲基-n-丁氧基、2-甲基-n-丁氧基、3-甲基-n-丁氧基、1，1-二甲基-n-丙氧基、c-戊氧基、2-甲基-c-丁氧基、n-己氧基、1-甲基-n-戊氧基、2-甲基-n-戊氧基、1，1-二甲基-n-丁氧基、1-乙基-n-丁氧基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基、c-己氧基、1-甲基-c-戊氧基、1-乙基-c-丁氧基和1，2-二甲基-c-丁氧基等。
作为C2-6亚烷基，可以列举出亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基等。
作为5、6或7员环，可以列举出c-戊基、c-己基和c-庚基。
作为优选的R1和R2，如果按照越向后述越优选的顺序记载，则可以列举出如下基团1.R1和R2结合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或者任意2个与所取代的碳原子共同形成5、6或7员环)。
2.R1和R2结合而表示-CR5R6-CR7R8-CR9R10-(R5～R10各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基)。
3.R1和R2结合而表示-CH2-C(CH3)2-CH2-或-CHCH3-CH2-CHCH3-。
4.R1和R2各自独立地表示C1-6烷基{该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}。
5.R1和R2各自独立地表示C1-6烷基。
6.R1和R2均表示甲基或乙基。
作为优选的X1和X2，如果按照越向后述越优选的顺序记载，则可以列举出如下基团。
1.X1和X2均表示O。
作为优选的Ar，可以列举出如下基团。
1.苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基和2，3-二氯苯基。
2.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基和2，3-二氯苯基。
3.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基和2-三氟甲基苯基。
4.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基和2-三氟甲基苯基。
作为优选的Rb，可以列举出如下基团。
1.C1-6烷基。
更优选，2.甲基。
作为优选的Ra，如果按照越向后述越优选的顺序记载，则可以列举出如下基团。
1.C1-6烷基、CN和NH2。
2.甲基、CN和NH2。
3.-L2-NR16R17{R16和R17各自独立地表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L2表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17和-L2-N(CH2CH2)2NR16。
4.-CH2O-L2-NR16R17。
5.-CH2OCH2CH2NH2。
作为优选的Y，如果按照越向后述越优选的顺序记载，则可以列举出如下基团。
1.C1-20烷基{该C1-20烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}。
2.甲基、乙基、异丙基、异丁基和甲氧基乙基。
3.-L3-NR18R19{R18和R19各自独立地表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L3表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}， 或 (式中，o和p各自独立地表示3或4，q表示1、2或3)。
4.
和 在本发明所使用的光学活性1，4-二氢吡啶化合物为可以形成盐的化合物时，也可以使用其可药用盐作为有效成分。
作为可药用盐，可以列举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐和水杨酸盐等。
优选可以列举出盐酸盐和甲磺酸盐。
作为溶剂合物，只要是可药用的，就没有特别的限制，具体来说，可以列举出水合物和乙醇合物。
本发明所使用的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂、含有该T型钙通道阻断剂的药物或者含有该T型钙通道阻断剂的T型钙通道阻断作用有效的疾病的治疗药通常可以以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂等口服剂、直肠给药制剂、经鼻吸收剂、经阴道吸收剂等经粘膜吸收剂、经肺吸收剂、吸入剂、滴眼剂、透皮吸收剂或者注射剂的形式给药。本制剂可以作为的1个治疗剂给药，也可以以与其他的治疗剂的混合物的形式给药。这些药物可以以单体形式给药，也可以以常见的药物组合物的形式给药。这些制剂还可以添加药理、制剂学中所容许的添加物，并以通常的方法制造。即，可以使用口服给药制剂中所常用的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、增塑剂、涂布剂等添加物。口服液体制剂可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆、酏剂等形式，或者在使用前用水或者其他适当的溶剂配制的干糖浆的形式。上述液体制剂还可以含有助悬剂、香料、稀释剂或乳化剂那样的常用添加剂。在直肠给药时可以是以栓剂形式给药。栓剂可以以可可脂、三月桂酸甘油酯、聚乙二醇、甘油明胶、witepol(ウイテツプゾ一ル)、硬脂酸钠或它们的混合物等适当的物质作为基质，根据需要加入乳化剂、助悬剂、防腐剂等。注射剂可以使用能够构成水性剂型或者注射时溶解型剂型的注射用蒸馏水、生理食盐水、5％葡萄糖溶液、丙二醇等溶解剂乃至助溶剂、pH调节剂、等渗化剂、稳定剂等制剂成分。
在将本发明的药物给人服用时，根据患者的年龄、状态决定其给药量，通常对成年人而言，口服制剂或者直肠内给药时为0.1～1000mg/人/天左右，注射剂给药时为0.05mg/～500mg/人/天左右。这些数值只是举例说明性的，给药量应根据患者的症状来决定。
作为使用本发明的情况，可以列举出可以通过使用具有T型钙通道阻断活性的化合物来期待改善病症的情况。具体来说，可以用于心脏肥大、心功能不全、心肌病、以心房纤维性颤动为代表的心动过速性心律失常、动脉硬化、以肾炎·肾病为代表的肾功能障碍、肾功能不全、炎症和浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫等的治疗或预防。
式(1)所示的光学活性1，4-二氢吡啶化合物，可以参考特开平01-113398号公报、特开平02-011592号公报、Chem.Pharm.Bull.，40(9)，2377～2381(1992)和Chem.Pharm.Bull.，40(9)，2370～2376(1992)所述的方法来制造。
制造方法如下述线路图所示。
线路
图1
(式中，R1、R2、X1、X2、Ra、Rb、Ar、Y和*与上述定义相同)。
首先，在共沸脱水条件下在甲苯中加热膦酸苯乙烯酯(2)和光学活性氨基巴豆酸衍生物(3)，得到1，4-二氢吡啶衍生物(1a)。
接着，通过结晶或者色谱柱等来对1，4-二氢吡啶衍生物(1a)进行非对映体拆分，得到(1a-R)，进行甲氧基甲基化得到(1b-R)，或者，将(1a)进行甲氧基甲基化，在得到(1b)后，通过结晶或者柱色谱来进行非对映体拆分，得到(1b-R)。
接着，进行酯交换，通过用氯化氢来脱去甲氧基甲基，可制造出式(1)的光学活性1，4-二氢吡啶化合物。
另外，可以按照特开昭59-161392号公报、特开昭60-69089号公报、特开昭60-248693号公报、特开昭60-258194号公报、特开昭61-30591、特开昭61-37793号公报、特开昭61-63688号公报、特开昭61-210092号公报、特开昭61-254596号公报、特开昭62-169795号公报、特开昭62-169796号公报、特开昭62-195392号公报、特开昭63-68591号公报、特开昭63-233992号公报、特开平01-113398号公报、特开平01-275591号公报、Chem.Pharm.Bull.，40(9)，第2362～2369页(1992年)和Chem.Pharm.Bull.，40(9)，第2370～2376页(1992年)所述的制造方法，制造出外消旋的1，4-二氢吡啶化合物，然后还可以通过使用光学活性柱用HPLC进行分离，来制造光学活性的1，4-二氢吡啶化合物。
下面，用实施例来详细地说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例的任何限制。
作为实施例的依福地平(1，4-二氢-2，6-二甲基-5-(5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基)-4-(3-硝基苯基)-3-吡啶羧酸2-[苄基(苯基)氨基]乙基酯)的R体和S体，使用按照特开昭63-233992号公报的实施例25所述的方法合成外消旋的依福地平后，用光学异构体拆分色谱柱进行HPLC制备分离得到的化合物。
HPLC制备分离条件色谱柱CHIRALCEL OC(ダイセル化学工业(株)社制)色谱柱尺寸20cmφ×50cm洗脱液甲醇柱温室温流速760ml/分钟此外，上述依福地平化合物之外的作为实施例的化合物，是按照如下方法合成的。
对于二氢吡啶环的5位为二乙基膦酰基(Z2)的化合物，是参考特开昭60-69089号公报和特开昭60-248693号公报所述的制造方法制造的。
对于二氢吡啶环的5位为5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基(Z1)的化合物，是参考特开昭62-169795号公报和Chem.Pharm.Bull.，40(9)，第2362～2369页(1992年)所述的制造方法制造的。
对于二氢吡啶环的5位为4，6-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基(Z3，Z4)的化合物，是参考特开昭63-68591号公报和Chem.Pharm.Bull.，40(9)，第2370～2376页(1992年)所述的制造方法制造的。
另外，如下所示的化合物(1-a)是用下述方法制造的。
将8.05g(19.3mmol)化合物(3)、1.64g(21.3mmol)乙酸铵、80ml乙醇混合，加热回流45分钟。在所得到的反应液中加入7.23g(21.3mmol)化合物(2)，进一步加热回流3小时。冷却后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，加入100ml甲苯、50ml 10％的碳酸钠水溶液，振荡后，静置、分液。使用20％的食盐水洗涤有机层，用硫酸镁(无水)进行干燥后在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯4∶1V/V～乙酸乙酯)精制残渣，得到6.04g(收率42％)的黄色无定形的化合物(4)。
(化合物(3)是按照EP 0599220 A1所述的方法制造的)MS m/z738(M++1)，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，s)，1.08(3H，s)，2.39(3H，d)，2.42(2H，t)，3.51-3.73(4H，m)，3.69(3H，s)，4.21-4.31(2H，m)，4.56(1H，d)，4.70(1H，d)，4.93(1H，d)，7.17-7.49(16H，m)，7.62(1H，d)，8.02(1H，d)，8.11(1H，m)。
将500mg(0.678mmol)化合物(4)溶于5ml甲醇中，加入500mg(1.37mmol)10％HCl-MeOH，加热回流2.5小时。冷却后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，加入20ml氯仿、10ml 10％碳酸钠水溶液并振荡，然后静置、分液。水洗有机层，使用硫酸镁(无水)干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯20∶1V/V～乙酸乙酯，然后氯仿-甲醇5∶1V/V)精制残渣，得到216mg(收率64％)黄色油状物形式的化合物(1-a)。
MS m/z495(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，s)，1.04(3H，s)，2.46(3H，d)，3.00-3.03(2H，m)，3.54-3.74(4H，m)，3.68(3H，s)，4.09-4.27(2H，m)，4.61(1H，d)，4.66(1H，d)，4.89(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.65(1H，d)，8.01(1H，d)，8.10(1H，m)，8.47(1H，brm)。
药理试验例1(对在哺乳动物细胞(BHK细胞)中表达L型和T型Ca(钙)通道的影响)试验方法试验是按照Wakamori M等人的方法(Wakamori M等，J Biol Chem，273，34857～34867，1998)，使用表达L型Ca通道或T型钙通道(α1G)(Perez-Reyes E.J Bioenerg Biomembr 30，313～318，1998)的BHK(babyhamster kidney)细胞，利用全细胞膜片钳(whole cell patch clamp)法进行电生理学评价。各Ca离子电流是通过膜片钳放大器测定出的对膜电位保持在-80mV的细胞施加去极化脉冲(L型Ca通道为10mV，T型Ca通道为-20mV)时的内向电流。对于依福地平的光学活性R体、S体，将其溶解于细胞外测定溶液中、灌注使用，测量使用5分钟后的Ca离子电流的变化。结果是用本发明的化合物的Ca电流量抑制率(％)相对于对照溶剂的Ca电流量(100％)来表示的。
结果依福地平光学活性R体，在为0.1μM或其以上的浓度时，对T型Ca通道显示出依赖于浓度的阻断作用，即使在为10μM时，对L型钙通道也不显示阻断作用。另一方面，S体在1μM的浓度下时，对L型钙通道显示出55.6±7.1％的强烈的阻断作用。由此结果判断，依福地平R体对T型Ca通道的选择性高。
另外，仅在一种光学活性体(S体)中发现L型Ca通道阻断作用，而在两种光学活性体中都发现了T型Ca通道阻断作用。由此，如果发现1，4-二氢吡啶化合物通过外消旋体显示对T型Ca通道阻断作用，则暗示着其光学活性体的一种(R体)成为对T型Ca通道具有高选择性的化合物。
药理试验例2(对在哺乳动物细胞(BHK细胞)中表达的T型Ca通道的影响)
通过与药理试验例1相同的方法，对下式所示的化合物， 测定各药物浓度为10μM的T型Ca通道的阻断率，如下表所示。
另外，表中所使用的Z1～Z4、Y1～Y7、B1和A1～A7表示上述化合物的取代基的种类，其如下所示。
B1CH2OCH2CH2NH2A13-硝基苯基、A23-氯苯基、A32-硝基苯基、A42-甲氧基苯基、A53-甲氧基苯基、A6苯基、A73-三氟甲基苯基。
由于上述化合物通过外消旋体显示出T型钙通道阻断作用，因而可以认为其光学活性体的一种(R体不显示L型钙通道阻断作用)为显示出选择性的T型钙通道阻断作用的化合物。
制剂例1制造含有如下成分的颗粒剂
将式(1)所示的化合物与乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。用V型混合机将它们混合。在混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，捏和、制粒(挤出制粒，孔径0.5～1mm)之后，干燥。使用振动筛(12/60目)筛过所得到的干燥颗粒，得到颗粒剂。
制剂例2制造含有如下成分的胶囊填充用散剂
将式(1)所示的化合物与乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。使用V型混合机将它们与硬脂酸镁混合。将10倍散剂100mg填充到5号硬明胶胶囊中。
制剂例3制造含有如下成分的胶囊填充用颗粒剂
将式(1)所示的化合物与乳糖通过60的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。使用V型混合机将它们混合。在混合粉末中添加低粘度羟基丙基纤维素(HPC-L)水溶液，捏和、制粒之后，干燥。用振荡筛(12/60目)筛过所得到的干燥颗粒、进行整粒，将其150mg填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂例4制造含有如下成分的片剂
将式(1)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)通过60目的筛子，混合。在混合粉末中添加硬脂酸镁，得到制剂用混合粉末。压制该混合粉末，得到150mg的片剂。
制剂例5如下述那样制造静脉用制剂。
式(1)所示的化合物 100mg饱和脂肪酸甘油酯 1000ml上述成分的溶液通常是以1分钟1ml的速度向患者进行静脉给药的。
工业可利用性由于本发明的化合物具有选择性的T型钙通道阻断作用，因而可以认为，其可以不对血压、心脏功能和生活质量产生不良影响，可以用于心脏肥大、心功能不全、心肌病、以心房纤维性颤动为代表的心动过速性心律失常、动脉硬化、以肾炎·肾病为代表的肾功能障碍、肾功能不全、炎症、浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫等的治疗。因此，本发明能够提供一种有效、安全且考虑了生活质量的用于上述疾病的治疗药物，因而其在例如医疗、药物领域是非常有益的。
权利要求
1.一种T型钙通道阻断剂，是式(1)所示的光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物， [式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基{该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基或C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}或-L1-NR3R4{R3和R4各自独立地表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L1表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}，或者R1和R2结合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基，或者任意2个结合而与取代的碳原子共同形成5、6或7员环)，X1和X2各自独立地表示O或NR13(R13表示氢原子或C1-6烷基)，Ar表示苯基、吡啶基、呋喃基或者2，1，3-苯并噁二唑-4-基(该苯基、吡啶基、呋喃基或2，1，3-苯并噁二唑-4-基可以被1个或2个选自下述基团的取代基任意取代NO2、CF3、Br、Cl、F、R(R表示C1-20烷基)、OH、OR14(R14表示C1-6烷基)、OCHF2、COOR14、NH2、NHR14、NR14R15(R15表示C1-6烷基)、CONH2、CONHR14、CONR14R15、COSR14、SR14、S(O)R14、S(O)2R14、SO3H、SO3R14、SO2NH2、SO2NHR14、SO2NR14R15、CN和苯基氧基)，Ra和Rb各自独立地表示C1-6烷基、-L2-NR16R17{R16和R17各自独立地表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L2表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17、Ar1(Ar1表示苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代))、CH＝CHAr1、CH2CH(OH)Ar1、CHO、CN、CH2OH、CH2OR16、-L2-N(CH2CH2)2NR16或NR16R17，Y表示C1-20烷基{该C1-20烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}、-L3-NR18R19{R18和R19各自独立地表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L3表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、 或 (式中，o和p各自独立地表示3或4，q表示1、2或3)，*表示绝对构型]。
2.如权利要求1所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，Y表示-L3-NR18R19{R18和R19各自独立地表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L3表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、 或 (式中，o和p各自独立地表示3或4，q表示1、2或3)，Ra表示C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，Rb为C1-6烷基、CN或NH2。
4.如权利要求1所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，Y表示C1-20烷基{该C1-20烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}，Rb表示-L2-NR16R17{R16和R17各自独立地表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)或者苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)，L2表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17或-L2-N(CH2CH2)2NR16，Ra表示C1-6烷基。
5.如权利要求2、3或4所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基{该C1-6烷基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基(该苯基可被C1-6烷氧基或卤原子取代)取代)取代}，或者R1和R2结合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或者任意2个与所取代的碳原子共同形成5、6或7员环)，X1和X2均为O。
6.如权利要求5所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，Ar为苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基或者2，3-二氯苯基。
7.如权利要求6所述的作为光学活性1，4-二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，R1和R2结合而表示-CH2-C(CH3)2-CH2-，X1和X2均为O，Ar为3-硝基苯基，Ra和Rb均为甲基，Y为2-[苄基(苯基)氨基]乙基。
8.一种药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
9.一种T型钙通道阻断作用有效的的疾病的治疗或预防的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
10.一种治疗或预防心脏肥大的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
11.一种治疗或预防心脏功能不全的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
12.一种治疗或预防心肌病的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
13.一种治疗或预防心房纤维性颤动的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
14.一种治疗或预防心动过速性心律失常的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
15.一种治疗或预防动脉硬化的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
16.一种治疗或预防肾炎的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
17.一种治疗或预防肾病的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
18.一种治疗或预防肾功能障碍的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
19.一种治疗或预防肾功能不全的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
20.一种治疗或预防浮肿的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
21.一种治疗或预防炎症的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
22.一种治疗或预防高醛固酮血症的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
23.一种治疗或预防神经性疼痛的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
24.一种治疗或预防癫痫的药物，含有权利要求1～7的任一项所述的T型钙通道阻断剂。
全文摘要
本发明提供一种T型钙通道阻断剂。具体来说，提供作为下式(1)所示的光学活性1，4－二氢吡啶化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻断剂，[式中，R
文档编号A61P7/10GK1764462SQ20048000808
公开日2006年4月26日 申请日期2004年3月29日 优先权日2003年3月28日
发明者增田幸则, 古川泰司 申请人:日产化学工业株式会社