专利名称：新用途i的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物用于伤口愈合的用途，所述化合物作用于人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)。
背景技术：
皮质醇(cortisol)具有多种代谢功能以及其它功能。糖皮质激素的大部分作用体现在血浆糖皮质激素长期升高(也就是所谓的“库新氏综合征”)的患者身上。患有库兴氏综合征(Cushing′s syndrome)的患者其血浆糖皮质激素水平长期升高，表现为葡萄糖耐量受损、2型糖尿病、向心性肥胖症和骨质疏松症。这些患者同时还表现出伤口治愈不良和脆性皮肤(1)。
糖皮质激素已经表现为增加感染的风险，同时延迟开放性创伤的愈合(2)。使用糖皮质激素治疗的患者当接受手术时，出现并发症的可能性提高2-5倍(3)。
欧洲专利申请号EP 0902288公开了一种诊断患者伤口愈合状态的方法，该方法包括检测所述伤口中的皮质醇水平。作者建议，如果伤口液体中的皮质醇水平高于健康个体中的正常血浆水平的话，即表明伤口较大并且尚未愈合(4)。
在人体中，11β-HSD催化皮质醇向皮质酮(cortisone，可的松)转化，反之亦然。11β-HSD在啮齿动物中与此平行的功能在于使皮质甾酮和11-脱氢皮质甾酮相互转化(5)。已经对11β-HSD的两种同工酶11β-HSD1和11β-HSD2进行了表征，两者的区别在于功能和组织分布不同(6)。比如GR，11β-HSD1表达于许多组织中，象肝、脂肪组织、肾上腺、生殖腺皮质、肺、垂体、大脑、眼睛等(7-9)。11β-HSD1的功能在于细微调节局部糖皮质激素的活性。11β-HSD活性已经表现在人和啮齿动物的皮肤、人成纤维细胞以及大鼠皮袋状组织(skin pouchtissue)方面(10-13)。
伤口愈合包括一系列事件，包括发炎、成纤维细胞增殖、基础物质分泌、胶原生成、血管发生、伤口收缩和上皮形成。可以将其分成三期发炎、增殖和重塑期(综述于(2)中)。
在外科手术患者中，使用糖皮质激素进行治疗增加了伤口感染的风险以及延迟了开放性创伤的愈合。动物模型已经显示，抑制应激延缓了表皮伤口的愈合，同时增加了在伤口愈合过程中对细菌感染的易感性。通过使用糖皮质激素受体拮抗剂RU486进行治疗可以逆转上述作用(14，15)。糖皮质激素通过抑制发炎、降低伤口抵抗力(strength)、抑制伤口挛缩同时延迟上皮形成从而产生上述作用(2)。糖皮质激素通过干扰细胞因子和生长因子例如IGF、TGF-β、EGF、KGF和PDGF的生成和作用来影响伤口愈合(16-19)。另外已经发现，糖皮质激素减少了大鼠和小鼠皮肤内、大鼠以及人成纤维细胞中的胶原合成(20)。
WO 01/90090公开了定义如下的式(I)化合物，所述化合物可以抑制人11β-HSD1，因而可用于治疗各种疾病，例如糖尿病、肥胖症、青光眼、骨质疏松症、认知障碍和免疫障碍。其它的11β-HSD1抑制剂公开在例如WO 01/90091；WO 01/90092；WO 01/90093；WO 01/90094；WO03/044000；WO 03/044009；WO 03/043999；以及申请日为2003年5月21日的瑞典专利申请号SE 0301504-7中。WO 02/072084涉及作为11β-HSD1抑制剂用于伤口愈合的甘草次酸(glycyrrhetinic acid)衍生物、孕酮和孕酮衍生物。然而，本发明所述的11β-HSD1抑制剂用于伤口愈合的用途是以前没有公开过的。
发明公开已经令人惊讶地发现，本发明的11β-HSD1抑制剂可用于促进伤口愈合。因此，本发明第一方面提供了一种促进伤口愈合的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物包括人施用有效量的11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂，其中该11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂是式(I)化合物 其中T是任选独立地被[R]n取代的芳环或杂芳环或芳基-C2-链烯基环，其中n是整数0-5，R是氢、芳基、杂芳基、杂环、任选被卤代的C1-6-烷基、任选被卤代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基、羧基、氰基、硝基、卤素、任选被单或二取代的胺、任选被单或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳基氨基，其中芳基、杂芳基和芳氧基残基以及杂环可以各自独立地进一步任选在一个或多个位置被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氢、卤素、任选被卤代的C1-6-烷基、任选被卤代的C1-6-烷氧基、任选被单或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲基氨基或者({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氢或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或单键；B是氢或C1-6-烷基；R2选自C1-6-烷基、叠氮基、芳硫基、杂芳硫基、卤素、羟甲基、2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-吗啉代基亚甲基(morpholinolinylmethylene)、C1-6-烷氧羰基、以及5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；
NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基、任选被卤代的C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氧基、2-甲氧乙基、2-羟乙基、1-甲基咪唑基磺酰基、C1-6-酰基、环己基甲基、环丙烷羰基、芳基、任选被卤代的芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氢-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基以及被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或者NR3R4一起代表杂环系，它们可以是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、氧氮杂(oxazepine)、噁唑、硫代吗啉、1，1-二氧硫代吗啉(dioxidothiomorpholine)、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，所述杂环系可任选被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羟基、氧基、叔丁氧羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基或者一起形成吗啉基；R5O，其中R5是氢、任选被卤代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6-酰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、2-甲酯基苯基；及其可药用盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和前药形式。
优选的是T选自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；(E)-2-苯基乙烯基；8-喹啉基；被一个或多个(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-异噁唑基、2-(甲硫基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯磺酰基、吡啶基取代的噻吩基；被一个或多个乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、苄基氨基、3，5-双(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧苯基、2-呋喃基、氢、碘、异丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲硫基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-吗啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基以及三氟甲基取代的苯基；R1是氢或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或单键；B是氢或甲基；R2选自正丙基、叠氮基、溴、氯、2-吡啶基硫基、3-氧代-4-吗啉代基亚甲基、乙氧羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙酰基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、3-氯-2-甲苯基磺酰基、环己基甲基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氢、2-羟基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、丙基、三氟甲基磺酰基；或者NR3R4一起代表4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羟基-3-氧代吗啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代吗啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代吗啉基、3-氧代-1，4-氧氮杂基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙基、氢或者一起形成吗啉基；R5O，其中R5选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氢、异丁酰基、异丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰基、苯基、丙酰基、3-吡啶基以及2，2，2-三氟乙基。
尤其优选下述化合物(2-{[(2，4-二氯-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-(((4-甲基苯基)磺酰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、2-(2-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(4-异丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[3-([[-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、 磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、2-(2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-丁氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、{2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、{2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[({5-[(苯甲酰氨基)甲基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[({5-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、
(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[5-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-({[4-(乙酰氨基)-3-氯苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(2，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-甲磺酰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲磺酰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、
(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-羧基-4-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-(5-氯噻吩基))磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-(5-(3-异噁唑并)噻吩基))磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-苯氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-双(三氟甲基)苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基](甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、
(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代)乙酸乙酯、氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}(氧代)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代)乙酸乙酯、2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸异丙酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸苯酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}乙酸甲酯、(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙酸甲酯、(5-甲基-2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、
(5-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑--4-基)乙酸甲酯、N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-(2-呋喃基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、N-异丙基-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-(环己基甲基)-2-{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-苯基乙酰胺、2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(2-呋喃基甲基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、
2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二乙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N，N-二异丙基乙酰胺、N，N-二异丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二异丙基乙酰胺、N，N-二异丙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二异丙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二丙基乙酰胺、N-苄基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二甲基乙酰胺、3-氯-N-{4-[2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-异丙基-N-甲基乙酰胺、N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、
2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基)[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-氯-2，6-二甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯磺酰胺、2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4-双(三氟甲基)苯磺酰胺、4-溴-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-呋喃基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-甲基-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-乙酰基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-三氟甲氧基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，4-二氯苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-氯-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-吡啶基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-乙酰氨基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-羧基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲硫基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-氯苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-硝基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-苯并呋喃基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(1-吡咯烷子基(pyrrolidino))-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、
4-(4-甲基-1-哌啶子基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(苯氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(苄氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-噻吩基甲基氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-吗啉基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-吡啶基甲基氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(1，1-二氧-4-硫代吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯、4-乙酰基-(4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基])-1-哌嗪、4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-1-哌嗪三氟乙酸酯、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、4-氯-N-[4-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、
3-氯-N-[4-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-异丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(苄氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-吡啶基硫基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-甲基水杨酰基乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基乙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基丙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基2-甲基丙酸酯(propanoate)、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙基2-糠酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基苯甲酸酯、
2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基4-吗啉甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基二乙基氨基甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基乙基氨基甲酸酯、N-[4-(2-叠氮基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、4-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-N-{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺二盐酸盐、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-2-甲基-N-{4-[(4-吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺盐酸盐、
3-氯-N-{4-[2-(乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]-N-乙基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(2-羟基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-6-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4，6-三氯苯磺酰胺、4，5-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-噻吩基磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯磺酰胺、3-氟-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩基磺酰胺、4-乙酰氨基-3-氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[3-(3-氧代-4-吗啉基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}，N-甲基-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(乙酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-(3-氧代-1，4-氧氮杂基))乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-吡咯烷酮基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-(2-氧代咪唑啉基))乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-(2-氧代噁唑啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(N-(2-呋喃基羰基)，N-2-羟基乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-2-氧代哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(甲基磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(N-甲基，N-甲基磺酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(N-甲基，N-三氟甲基磺酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-(1-甲基咪唑基)磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、
3-氯-N-{4-[2-(N-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)，N-甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺。
在本发明一方面，所述方法是一种治疗或预防涉及伤口愈合缓慢或不良的医学病症的方法。这类医学病症的实例有糖尿病、以及由使用类固醇(尤其是糖皮质激素)治疗引起的疾病。预期本发明的方法也可用于促进慢性伤口中的伤口愈合，例如糖尿病性溃疡、静脉曲张性溃疡或压迫性溃疡。
上述化合物也可用于制备促进伤口愈合的药物，例如用于治疗或预防涉及伤口愈合缓慢或不良的医学病症。这类医学病症的实例有糖尿病、以及由使用类固醇(尤其是糖皮质激素)治疗引起的病症。上述药物还可用于促进慢性伤口中的伤口愈合，例如糖尿病性溃疡、静脉曲张性溃疡或压迫性溃疡。
下面对通式(I)化合物上述定义中单独或组合使用的各术语进行解释。
本说明书中的术语“芳基”包括具有6-10个环碳原子的芳香环(包括单环或双环)，例如苯基(Ph)和萘基，其可以任选被C1-6-烷基取代。取代芳基的实例有苄基和2-甲基苯基。
术语“杂芳基”在本说明书中是指具有5-14个、优选5-10个环原子、例如5、6、7、8、9或10个环原子(单或双环)的单环、双环或三环芳香环系(仅需要一个环是芳香环)，这些环原子中的一个或多个是非碳原子，例如氮、硫、氧和硒。这类杂芳基的实例是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、苯并二氢吡喃、色满、异色满、喹啉、喹喔啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、1，2-二氢化茚、1，2，3，4-四氢喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、1，5-萘啶、1，8-萘啶、吖啶、吩嗪(fenazine)和呫吨。单环杂芳基环的实例是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑和四唑。
本说明书中的术语“杂环”包括具有4-14个、优选4-10个环原子的不饱和以及部分或完全饱和的单、双和三环，例如上述杂芳基以及相应的部分饱和或完全饱和的杂环。示例性的饱和杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和1，4-氧氮杂。
本申请式(I)化合物中的C1-6-烷基可以是直链或支链的，优选C1-4-烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。就构成“C1-6-烷基”范围的组成部分而言，包括其所有的亚组，例如C1-5-烷基、C1-4-烷基、C2-6-烷基、C2-5-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基、C3-6-烷基、C4-5-烷基等。
本申请式(I)化合物中的C1-6-烷氧基可以是直链或支链的，优选C1-4-烷氧基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。就构成“C1-6-烷氧基”范围的组成部分而言，包括其所有的亚组，例如C1-5-烷氧基、C1-4-烷氧基、C2-6-烷氧基、C2-5-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基、C3-6-烷氧基、C4-5-烷氧基等。
本申请式(I)化合物中的C1-6-酰基可以是饱和或不饱和的，且优选C1-4-酰基。示例性的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、丁烯酰基(例如3-丁烯酰基)、己烯酰基(例如5-己烯酰基)。就构成“C1-6-酰基”范围的组成部分而言，包括其所有的亚组，例如C1-5-酰基、C1-4-酰基、C2-6-酰基、C2-5-酰基、C2-4-酰基、C2-3-酰基、C3-6-酰基、C4-5-酰基等。
本申请式(I)化合物中的C2-6-链烯基可以是直链、支链或环状的，优选C2-4-链烯基。示例性的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、和2-己烯基。就构成“C2-6-链烯基”范围的组成部分而言，包括其所有的亚组，例如C2-5-链烯基、C2-4-链烯基、C2-3-链烯基、C3-6-链烯基、C4-5-链烯基等。
本说明书中的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本说明书中的术语“硫基(sulfanyl)”是指硫代(thio)基团。
所谓单取代或二取代在本说明书中是指所述官能基团可以独立地被H、C1-6-酰基、C1-6-链烯基、C1-6-(环)烷基、芳基、吡啶基甲基、或者例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉的杂环取代，所述杂环可以任选被C1-6-烷基取代。所谓“任选被单取代或二取代”在本说明书中是指所述官能基团可以独立地被氢取代。
本发明所预期的各取代基和变量的组合仅仅是指那些能够形成稳定化合物的组合。本文所使用的术语“稳定”是指那些在用于这里详述的目的(例如向受试者治疗性给药以治疗疾病、11-β-HSD1抑制、由11-β-HSD1介导的疾病)的足够长的时间期限内具有足以进行加工的稳定性同时还能保持其完整性的化合物。
本说明书中的术语“前药形式”是指药理学上可接受的衍生物，例如酯或酰胺，这些衍生物在体内生物转化形成所述活性药物(参见Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacologicalbasis of Therapeutics)，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“药物的生物转化”(“Biotransformation of Drugs”)，第13-15页)。
“可药用的”在本说明书中是指可用于制备在通常情况下安全、无毒性并且在生理学以及其它方面均是适宜的药物组合物，包括用于兽药应用以及人药应用。
“可药用盐”在本说明书中是指如上所述的具有所需药理活性的可药用的盐。这类盐包括与有机酸和无机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸和无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等。可以与例如钠、氨、钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆碱等的有机碱和无机碱形成碱加成盐。
式(I)化合物可以按照WO 01/90090中描述的方法制备。
对于本发明的应用而言，式(I)化合物可优选局部给药。然而，这些化合物还可以通过其它途径给药，例如口服、腹膜内、关节内、颅内、皮内、肌内、眼内、鞘内、静脉内、皮下给药。
实施例实施例1对处于麻醉状态的糖尿病KKAy小鼠施行手术，在其颈静脉中插入导管。使用11β-HSD1抑制剂BVT.2733(3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺进行口服治疗，每天两次(200mg/kg/天)。该化合物的三氟乙酸盐作为实施例172A公开在WO 01/90090中)，或者在4-6天后开始使用赋型剂治疗，持续3.5天。
在治疗过程中观察到对外科伤口的伤口愈合具有有利的影响。相对于对照组小鼠而言，在使用BVT.2733进行治疗的小鼠的伤口区域中以及周围区域观察到并发症出现较少。有利影响的实例有在伤口中出现更少的脓、以及伤口具有更好的抵抗力。58％使用赋型剂进行治疗的动物在治疗期间出现并发症，而仅有24％使用BVT.2733进行治疗的动物出现并发症。
实施例2(a)在应用切除的伤口愈合模型的糖尿病KKAY小鼠中，证实了11β-HSD1抑制剂(例如BVT.2733)对于伤口愈合具有有利的影响。使用解剖刀在小鼠背部切开1cm全层皮肤(full-thickness)伤口，包括脂膜肌。小鼠使用BVT.2733治疗5天。采集治疗第2天和第9天的伤口，包埋并切片。切片使用苏木精/曙红进行组织学染色以确定上皮再形成的程度，同时进行抗血管假性血友病因子免疫染色以确定血管的再形成程度。
(b)11β-HSD1抑制剂的有利影响在体外研究中得到证实。在使用11β-HSD1抑制剂进行孵育后，研究了伤口愈合过程中重要的细胞类型--人角质化细胞和成纤维细胞的增殖情况。
(c)另外还研究了在来自于人胸部皮肤外植块上的伤口中使用11β-HSD1抑制剂进行治疗后对伤口愈合的影响。评价了该药物所具有的增殖作用以及对上皮形成的影响。
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权利要求
1.一种促进伤口愈合的方法，所述方法包括向需要伤口愈合的哺乳动物包括人施用有效量的11-β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂，其中该11-β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂是式(I)化合物 其中T是任选独立地被[R]n取代的芳环或杂芳环或芳基-C2-链烯基环，其中n是整数0-5，R是氢、芳基、杂芳基、杂环、任选被卤代的C1-6-烷基、任选被卤代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基、羧基、氰基、硝基、卤素、任选被单或二取代的胺、任选被单或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳基氨基，其中芳基、杂芳基和芳氧基残基以及杂环可以各自独立地进一步任选在一个或多个位置被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氢、卤素、任选被卤代的C1-6-烷基、任选被卤代的C1-6-烷氧基、任选被单或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲基氨基或者({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氢或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或单键；B是氢或C1-6-烷基；R2选自C1-6-烷基、叠氮基、芳硫基、杂芳硫基、卤素、羟甲基、2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-吗啉代基亚甲基、C1-6烷氧羰基、以及5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基、任选被卤代的C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氧基、2-甲氧乙基、2-羟乙基、1-甲基咪唑基磺酰基、C1-6-酰基、环己基甲基、环丙烷羰基、芳基、任选被卤代的芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氢-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基以及被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基，或者NR3R4一起代表杂环系，它们可以是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、氧氮杂、噁唑、硫代吗啉、1，1-二氧硫代吗啉、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，所述杂环系可任选被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羟基、氧基、叔丁氧羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基或者一起形成吗啉基；R5O，其中R5是氢、任选被卤代的C1-6-烷基、芳基、杂芳基、C1-6-酰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、2-甲酯基苯基；及其可药用盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和前药形式。
2.根据权利要求1的方法，其中T选自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；(E)-2-苯基乙烯基；8-喹啉基；被一个或多个(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-异噁唑基、2-(甲硫基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯磺酰基、吡啶基取代的噻吩基；被一个或多个乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、苄基氨基、3，5-双(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧苯基、2-呋喃基、氢、碘、异丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲硫基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-吗啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基以及三氟甲基取代的苯基；R1是氢或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或单键；B是氢或甲基；R2选自正丙基、叠氮基、溴、氯、2-吡啶基硫基、3-氧代-4-吗啉代基亚甲基、乙氧羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙酰基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、3-氯-2-甲苯基磺酰基、环己基甲基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氢、2-羟基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、丙基、三氟甲基磺酰基；或者NR3R4一起代表4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羟基-3-氧代吗啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代吗啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代吗啉基、3-氧代-1，4-氧氮杂基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙基、氢或者一起形成吗啉基；R5O，其中R5选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氢、异丁酰基、异丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰基、苯基、丙酰基、3-吡啶基以及2，2，2-三氟乙基。
3.根据权利要求1或2中任意一项的方法，其中所述化合物选自(2-{[(2，4-二氯-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-(((4-甲基苯基)磺酰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、2-(2-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(4-异丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[3-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-(([3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、2-(2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯苯基)磺酰基]氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-丁氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、{2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、{2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[({5-[(苯甲酰氨基)甲基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[({5-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[5-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-({[4-(乙酰氨基)-3-氯苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(2，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-甲磺酰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲磺酰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-羧基-4-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-(5-氯噻吩基))磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-(5-(3-异噁唑并)噻吩基))磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-苯氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-双(三氟甲基)苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基](甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代)乙酸乙酯、氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}(氧代)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代)乙酸乙酯、2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸异丙酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸苯酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}乙酸甲酯、(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙酸甲酯、(5-甲基-2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(5-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑--4-基)乙酸甲酯、N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-(2-呋喃基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、N-异丙基-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-(环己基甲基)-2-{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-苯基乙酰胺、2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(2-呋喃基甲基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二乙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N，N-二异丙基乙酰胺、N，N-二异丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二异丙基乙酰胺、N，N-二异丙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二异丙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二丙基乙酰胺、N-苄基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二甲基乙酰胺、3-氯-N-{4-[2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-异丙基-N-甲基乙酰胺、N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-{2-[([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基)[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-氯-2，6-二甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯磺酰胺、2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4-双(三氟甲基)苯磺酰胺、4-溴-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-呋喃基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-甲基-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-乙酰基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-三氟甲氧基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，4-二氯苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-氯-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-吡啶基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-乙酰氨基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-羧基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲硫基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-氯苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-硝基苯基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-苯并呋喃基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(1-吡咯烷子基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲基-1-哌啶子基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(苯氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(苄氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-噻吩基甲基氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-吗啉基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-吡啶基甲基氨基)-N-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(1，1-二氧-4-硫代吗啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯、4-乙酰基-(4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基])-]-哌嗪、4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-1-哌嗪三氟乙酸酯、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、4-氯-N-[4-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-羟基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-异丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(苄氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-吡啶基硫基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-甲基水杨酰基乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基乙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基丙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基2-甲基丙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙基2-糠酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基苯甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基4-吗啉甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基二乙基氨基甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基乙基氨基甲酸酯、N-[4-(2-叠氮基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、4-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-N-{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺二盐酸盐、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-2-甲基-N-{4-[(4-吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺盐酸盐、N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺盐酸盐、3-氯-N-{4-[2-(乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]-N-乙基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(2-羟基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-6-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4，6-三氯苯磺酰胺、4，5-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-噻吩基磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯磺酰胺、3-氟-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩基磺酰胺、4-乙酰氨基-3-氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[3-(3-氧代-4-吗啉基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}，N-甲基-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(乙酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-(3-氧代-1，4-氧氮杂草基))乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-吡咯烷酮基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-(2-氧代咪唑啉基))乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-(2-氧代噁唑啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(N-(2-呋喃基羰基)，N-2-羟基乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-2-氧代哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(甲基磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(N-甲基，N-甲基磺酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(N-甲基，N-三氟甲基磺酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-(1-甲基咪唑基)磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(N-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)，N-甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、和3-氯-N-{4-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺。
4.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其用于治疗或预防涉及伤口愈合缓慢或不良的医学病症。
5.根据权利要求4的方法，其中所述涉及伤口愈合缓慢或不良的医学病症是糖尿病。
6.根据权利要求4的方法，其中所述涉及伤口愈合缓慢或不良的医学病症是由使用糖皮质激素治疗引起的。
7.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其用于促进慢性伤口中的伤口愈合，例如糖尿病性溃疡、静脉曲张性溃疡或压迫性溃疡。
8.权利要求1-3中任意一项定义的化合物用于制备促进伤口愈合的药物的用途，所述化合物是11-β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂。
9.根据权利要求8的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及伤口愈合缓慢或不良的医学病症。
10.根据权利要求9的用途，其中所述涉及伤口愈合缓慢或不良的医学病症是糖尿病。
11.根据权利要求9的用途，其中所述涉及伤口愈合缓慢或不良的医学病症是由使用糖皮质激素治疗引起的。
12.根据权利要求8的用于制备药物的用途，所述药物用于促进慢性伤口中的伤口愈合，例如糖尿病性溃疡、静脉曲张性溃疡或压迫性溃疡。
全文摘要
本发明涉及一种促进伤口愈合的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物包括人施用有效量的11－β－羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂，其中所述11β－HSD1抑制剂具有式(I)结构，其中T、B、X、Y、R1和R2如说明书中定义。这些化合物还可用于制备用于促进伤口愈合的药物。
文档编号A61P17/02GK1812784SQ200480017743
公开日2006年8月2日 申请日期2004年6月21日 优先权日2003年6月25日
发明者C·尼尔松, C·德雷菲尔特 申请人:比奥维特罗姆股份公司