专利名称：阴道内药物传递装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于向人类或动物物种的雌性给药药理学活性剂的阴道内药物传递装置。
背景技术：
虽然以下的描述主要涉及阴道环(intravaginal ring，IVR)，但是申请人的意图是术语“阴道内药物传递装置”应当包括所有装置结构，例如但不限于其它完全或部分圆环造型的装置，以及卵圆形或圆柱形的、直线形(rectilinear)或基本直线形的装置。
国际专利公开WO 01/70154公开了一种改进的“芯”环结构，其中存在一种开放孔从表面向环内延伸，且接着载有活性剂的芯插入该开放孔中，随后，该开发孔的端部，或每一端用盖密封。从而，这种改进的“芯”结构中，该芯在使用时被外鞘完全密封。
US-A-6,436,428公开一种进一步改进的“芯”环结构，其中存在一种从环的表面延伸到环中的孔，而且存在一种药物组合物，其含有奥昔布宁和赋性剂，将这种组合物置于该芯内。US-A-6,436,428建议随后将该芯的每个自由端盖上，并在实施例3、4、6和8中示例密封该孔的两端。
WO 99/56934公开了控释装置(定义为至少一种控速膜包围的核心储库(reservoir))，其通过共注塑(co-injection moulding)制备。其第13页教导，在入口处和/或流出口处可存在被暴露储库材料的小区域，但是通过控制注射参数，“能消除储库材料的暴露”。WO 99/56934涉及控释装置，其教导与提供一种部分地包围核心储库的不完全外鞘的想法相背离。
US-A-5,694,947公开了一种开孔环形式的不含药芯件；并公开一种含药的传递手段，其沿着该芯件的部分长度(along part ofits length)以逐条的(belt wise)方式包围该芯件。该传递手段的内表面和防止活性剂迁移到芯件中的材料接触。该传递手段可包有其厚度可调节的薄膜包衣。
各种物理化学参数控制着药理学活性剂(药物)从任何这种具有外部、控速鞘的阴道内药物传递装置释放的速率(，参见Chien[Novel Drug Delivery Systems，第二版，第2章，第43-137页(Marcel Dekker)]，其内容全部并入本申请中)。
问题起因于相对亲水的药物，其可能在阴道内药物传递装置的鞘中不具有足够的溶解度，和/或其分子大小/体积/重量对快速扩散来说太大，以至于不允许足够的药物传递到装置表面并随后释放。通常，分子量大于400道尔顿的药物属于该后一种情况。当要求药物的逐日释放速率在每天毫克数量级时，这些困难更为可观。
因此，为了克服这些问题，需要一种新的阴道内药物传递装置，其允许较亲水和/或较大分子大小/体积/重量的药物从装置中以合适的速率释放。
发明内容
在本发明中，通过使用至少部分、但并非全部的储库在使用时直接暴露在阴道环境中的阴道内药物传递装置达到此目的。这导致与常规的包有外鞘的阴道内药物传递装置相比，药物渗透的扩散通道更短，而常规的装置中药物还必须扩散通过外鞘。由于外鞘通常是疏水的，外鞘药物渗透的这种部分“旁路作用”允许储库载体材料有更多选择，例如，举例来说，较不疏水的载体系统，其反过来允许更多的药理学活性剂选择。
因此，本发明的第一方面提供一种阴道内药物传递装置，其包括至少一个储库，该储库或每个储库含有至少一种分散在载体系统中的药理学活性剂或其前药；以及非连续地包围该储库的外鞘，任选地弹性体外鞘。所述装置可为与人类或动物雌性阴道内给药相容的任何规格。
该外鞘必须非连续地包围该储库以便所述至少一个储库的部分而非全部在使用时直接暴露于阴道环境。如将在下文中更详细地描述的，这可通过提供一个或更多个，任选地至少两个，进一步任选地至少3个或至少5个孔或开口实现。可供替换地，这可通过用进一步的储库载体材料充填所述孔或开口而完成，所述储库载体材料可相同或不同。
当其存在时，非连续的外鞘可为基本上恒定厚度的或在需要时其厚度为可变的。
优选地，该外鞘限定一个或多个，任选地两个或更多个，更任选地至少3个或更多个孔延伸通过该外鞘到达所述至少一个储库，使得该储库的部分在使用时暴露于阴道环境(图1A至H)。这些孔可延伸到所述至少一个储库的表面，或者可能另外至少部分延伸到所述至少一个储库中。这些孔可为任何形状的离散孔，或可被连接以便得到例如狭缝形式的连续开口。这种狭缝可沿圆环状环的小圆周延伸，如图1G或H所示，或者可替换地可沿该圆环状环的大圆周延伸，如图1E或F所示，或者基本上沿任何其它方向取向。该狭缝可为任意长度，最高可达环装置的最大内或外大圆周长或小圆周长，这取决于狭缝的位置。外鞘中存在离散孔的情况下，它们可按照与每日药物从该装置释放的所需速率以及所述装置的基本机械性能的维持相容的任何大小、形状、数量、排列或分布出现。例如，体内暴露于阴道环境的储库总表面积可在1-750平方毫米，任选地5-500平方毫米或75-200平方毫米的范围内。对于具有覆盖曲线表面的完整外鞘、且每个柱基部分或完全暴露的条棒而言，直接暴露于阴道环境的合适表面积将会是1-350平方毫米，例如，2-150平方毫米，而对于在覆盖曲线表面的外鞘中具有孔或开口且每个基部部分或完全暴露的环装置或条棒装置而言，直接暴露于阴道环境的合适表面积可为25-750平方毫米，优选40-475或45-250平方毫米。
对于环装置，所述孔或开口任选地存在于阴道内药物传递装置的内圆周上(图1B、F和H)。
优选地，所述孔或开口的方向相对于条棒或环装置的外鞘表面基本上正交排列，和/或所述孔或开口基本上是直径在约0.5至6.5毫米，优选约1至5毫米范围内的圆柱形。
更优选地，沿着外鞘的表面任选地线性排列有许多，例如30或更少，优选20或更少，或者进一步任选地2或3至10个所述孔或狭缝。对于环装置，任选使孔沿着阴道内药物传递装置的内圆周排列(图1B、F和H)。
该孔或开口或者每个孔或开口任选不是沿储库纵轴的直线或曲线排列。该孔或开口或每个孔或开口任选地基本上不平行于储库纵轴。例如，该孔或开口或每个孔或开口可与储库表面成约10至170°，优选约20至160°的角度延伸。在具有多个孔的装置中，每个孔的角度可相同或不同。
更具体地，该孔或开口或每个孔或开口可以45至135°，任选70至110°，优选基本上垂直于储库表面的角度延伸通过外鞘，但是无意如此限制该孔或每个孔的取向。如果该装置是环装置，则该孔或每个孔可基本上径向朝内或朝外延伸通过外鞘。
本发明装置可为部分或全部的环形、优选部分或全部的圆环形或基本上圆柱形的条棒。可替换地，本发明装置可为条棒。
任选地，所述外鞘还可含有药理学活性剂或其混合物。
参照附图对本发明进行示例性的图解说明，这些附图中图1显示本发明阴道内药物传递装置的各种实施方案的透视图和横断面视图，其中图1A和1B显示在内圆周上或在外圆周上具有4个孔，图1C和1D显示在内圆周和外圆周上具有4或8孔，图1E和1F显示外圆周或内圆周上具有一种纵向排列的狭缝，而图1G和1H显示外圆周或内圆周上具有横向排列的狭缝；图2显示甲硝唑从具有0、4或8个外孔且各含10％(w/w)甲硝唑的阴道内药物传递装置中的累积释放量，分别用星、实心方块和空心方块标绘；图3显示甲硝唑从具有0或8个外孔且各含10％(w/w)甲硝唑的阴道内药物传递装置中的累积释放量，分别用空心圆和空心方块标绘，图3还显示甲硝唑从具有0或8个外孔且各含20％(w/w)甲硝唑的阴道内药物传递装置的累积释放量，分别用星和实心方块标绘；图4显示甲硝唑从具有8个外孔且各含10％(w/w)甲硝唑的、其芯内有或没有30％(W/W)的羟乙基纤维素的阴道内药物传递装置中的累积释放量，分别用实心方块和空心方块标绘，以及从含10％(w/w)甲硝唑、30％(w/w)羟乙基纤维素且无孔的装置中的累积释放量，用星标绘；以及图5显示甲硝唑从具有0或8个(内或外)孔且含5％(w/w)甲硝唑的阴道内药物传递装置中的累积释放量，分别用星、实心方块和空心方块标绘。
图6显示由外鞘(非阴影的)局部地包围储库(阴影)、且每个基部均缺少外鞘的条棒形式的阴道内药物传递装置(未按照比例的)透视概图。
图7显示盐酸氟西汀从□常规储库环以及■带8个外孔的穿孔环中的体外累积释放量。
图8显示特康唑从常规储库环(TER A)和带8个外孔的穿孔环(TER B)中的体外累积释放量。
图9显示牛血清清蛋白从□常规储库环和带8个外孔的穿孔环(空心菱形)中的体外累积释放量。
图10显示硫酸右旋糖苷从常规储库环(空心方块)和带8个外孔的穿孔环(实心菱形)中的体外累积释放量。
图11显示醋酸亮丙立德从常规储库环(●)、带8个外孔的穿孔环(■)和开狭缝的环(□)中德体外累积释放量。
图12显示醋酸去氨加压素从□常规储库环和■带8个外孔的穿孔环中的体外累积释放量。
图13显示枸橼酸氯米芬从□常规储库环和带8个外孔的穿孔环(空心三角)的体外累积释放量。
图14显示盐酸雷洛昔芬从□常规储库环和带8个外孔的穿孔环(空心菱形)的体外累积释放量。
图15显示琥珀酸舒马曲坦从□常规储库环和带8个外孔的穿孔环(空心三角)的体外累积释放量。
图16显示柠檬酸他莫昔芬从□常规储库环和带8个外孔的穿孔环(空心三角)的体外累积释放量。
图17代表凝胶填充的穿孔环(左)和凝胶填充的非穿孔环(右)。
图18显示体外的盐酸氟西汀(fluxoxetine)从□常规储库环，和带8个外孔的穿孔环(实心菱形)的体外累积释放量。
图19显示阿昔洛韦从含0、10％、20％或30％CCM的条棒型装置中的体外累积释放量，分别用空心菱形、空心方块、空心三角和星标绘。
图20显示醋酸亮丙立德从含0、10％、20％或30％CCM的条棒型装置中的体外累积释放量，分别用空心菱形、空心方块、空心三角和星标绘。
在本发明的第二方面中，提供一种按照本发明第一方面的阴道内药物传递装置的制造方法，所述方法包括如下步骤使至少一种药理学活性剂和至少一种药物学可接受的载体系统结合，将其整体进行固化，并包覆外鞘以非连续地包围所述储库。
在本发明的第三方面中，提供一种按照本发明第一方面的阴道内药物传递装置的制造方法，所述方法包括将储库材料注射或挤出到中空的外鞘内。该外鞘可为在先提供的非连续外鞘，或可供选择地，该外鞘可随后被改进以形成所述非连续的外鞘。
具体实施例方式
阴道内装置虽然以下描述主要涉及阴道环(IVR)，但是申请人的意图是术语“阴道内药物传递装置”应当包括所有的装置设计，例如但不限于卵圆形或圆柱形的装置。
Jackanicz[Jackanicz，T.M.，Vaginal ContraceptionNewDevelopments。Harper and Row，Hagerstown，第201-212页，1979)]教导，数种设计的阴道环有可能用于阴道内药物传递。
一种环装置被描述为“基质”环，其中药理学活性剂均质地分布在整个环中。
另一种环装置被描述为“壳”装置，其中药理学活性剂分散在储库中，该储库是窄带形式或中空环带形式，被未加药物的中心件和外部的未加药物的外鞘夹在中间，该外鞘整个地包围所述储库。这一外鞘作为计量膜或控速膜。当与“基质”环相比时，通过这种设计，突释效应(burst effect)减少了。借助其外部未加药物的外鞘，最初引入该“壳”结构以使它的释放速率比用常规“芯”装置所获得的更快(参见下文)。但是，“鞘”结构的缺点是，由于未加药物的中心件和未加药物的外部外鞘，药物储库的体积受到限制，使得因药物耗竭而不可能长期持续释放。
另一种环装置被描述为“芯”装置，其中将药理学活性剂分散在载体系统中形成储库，该储库被设计用于控制药理学活性剂从装置中释放的速率的外鞘完全包围。在这种结构中，有可能取得高载药量，从而可由单一装置获得高达12个月的长期药物释放。与前述“基质”环结构相比，药物的突释(burst release)得以降低。由于存在控速外鞘，所以基本上可获得零级释放。所有可购买到的阴道环药物传递装置都是“芯”结构的，而且含有载药储库，其整个被控速外鞘包围。
各种物理化学参数控制药理学活性剂(药物)从任何具有外部的、控速的外鞘的环或条棒形阴道内药物传递装置的释放速率(参见Chien的[Novel Drug Delivery Systems，第2版，第2章，第43-137页(Marcel Dekker)])，其全部并入本申请)。
为了从被控速外鞘完全包围的常规阴道内药物传递装置传递药物，通常将药物以足够高的浓度结合到储库中，使得大多数药物以固体状态存在。在可以释放之前，储库中所分散的药物的单个分子必须首先使它们自己从其晶格上分离、溶解到周围的储库载体系统中、扩散到储库表面、然后扩散通过外鞘达到装置的表面。一旦在表面上，这时该药物应当表现出一定的水溶性，以便分配到主要由阴道分泌物组成的水性扩散层中，然后其从该层分配到阴道上皮中并穿过上皮而进入体循环。
外鞘的控速能力是药物在外鞘内的溶解度和扩散系数的函数。药物在外鞘内的溶解度由其化学结构/官能度决定，而药物通过该外鞘的扩散系数与其分子大小/体积/重量有关。因此，认为药物在外鞘中的溶解度和较小的分子大小对于有效传递药物到该装置的表面是重要的。
不幸地是，目前阴道内药物传递装置制造中采用的外鞘事实上是高度疏水性质的[polymeric Biomaterials第二版，(MarcelDekker)，ed.Severian Dumitriu，第79-80页(硅酮)，第332页(共聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)和第328页(苯乙烯/丁二烯嵌段共聚物)]，因此当制成阴道内药物传递装置的外鞘时，最适合用于阴道内传递疏水活性剂，例如甾体[AD Woolfson等人，Journal of ControlledRelease，61(1999)319-328页；LGJ de Leede等人，Contraception34(1986)第589-602页；SA Ballagh等人，Contraception 50(1994)第517-533页]。
在这种装置是阴道栓(pessary)的情况下，所述储库采用芯的形式，该芯为适于在阴道栓外鞘中内置的合适形状。在这种装置是“壳”环装置的情况下，该储库或每个储库采用窄带或中空的部分或全环带的形式。在这种装置为“芯”环装置的情况下，该储库或每个储库采用部分或全环带的形式。任选地，所述部分或全环带储库与所述“壳”或“芯”环装置共轴或者同心。
为了将穿孔阴道环的概念延伸到可替换的非圆环阴道药物传递装置，现在描述条棒型装置，其在至少1-3天期间提供向人类阴道的物质释放。这种条棒可能的优点是储库能够体积小，而且这样能适应高的载药量而没有过度消耗该或每种药理学活性剂，这种药理学活性剂可能是很昂贵的。
条棒型传递装置由部分包围含药弹性体或半固体储库的弹性体外鞘组成。该条棒含有两个相对的基本上平坦的柱基，其由曲线表面连接。该部分外鞘能通过将该条棒的一个柱基(端头)或每个柱基的部分或全部暴露于阴道环境和/或在外鞘的曲线表面中提供孔或开口而获得。
第二种可供替换的方式要求在覆盖曲线表面的外鞘中存在孔或开口，但是在覆盖每个柱基的外鞘中没有孔或开口，从而覆盖曲线表面的外鞘被一个或多个，任选地两个或更多个，进一步任选地被3个或更多个穿孔中断。所述覆盖曲线表面的外鞘优选限定通过外鞘延伸到达至少一个储库的一个或多个，任选地两个或更多个，进一步任选地至少3个或更多个进一步的所述孔，使得所述储库的部分在使用时暴露于阴道环境。这些进一步的孔可延伸到该至少一个储库的表面，或者可另外至少部分地延伸到该至少一个储库中。这些进一步的孔可为任何形状的离散孔，或可连接形成连续的例如狭缝形式的开口，其可沿该条棒的任何大圆周或沿任何其它方向延伸。这种狭缝可为任何长度，视该狭缝所在的位置而定，最高可达该条棒装置的最大内或外大圆周长或小圆周长。在外鞘中存在离散孔的情况下，它们可采取与条棒装置所需的药物日释放速率以及保持条棒装置基本机械性能相容的任意尺寸、形状、数量、排列或分布存在。对于条棒装置而言，可直接暴露于阴道环境的合适表面积可为1-450平方毫米，例如2-75平方毫米或2-50平方毫米。
优选地，所述孔或开口的方向为相对于条棒装置的外鞘表面基本上正交排列，和/或所述孔或开口基本上是直径在约0.5至6.5毫米、优选为约1至5毫米范围内的圆柱形。
更优选地，沿外鞘的表面任选地线性排列有多个，例如30或更少，任选地20或更少，或进一步任选地2或3至10个所述的孔或狭缝。
该孔或开口或每个孔或开口任选地不与储库的纵轴成直线或曲线排列。该孔或开口或每个孔或开口任选地与该储库的纵轴基本上不平行。例如该孔或开口或每个孔或开口可沿着与储库表面成约10°至170°，优选约20°至160°的角度延伸。在具有多个孔的装置中，每个孔的角度可以相同或不同。
更具体地，该孔或开口或每个孔或开口可与储库表面成45°至135°，任选地70°至110°，优选基本上与储库表面正交的角度延伸通过外鞘，但该孔或每个孔的取向并非仅限于此。
在第一种可供替换的方式中，外鞘完全包围所述曲线表面，而且通过外鞘部分或完全不覆盖该柱基或每个柱基而部分或完全暴露该柱基或每个柱基。在一个任选的实施方案中，外鞘包围该曲线表面，但是在每个柱基却不存在外鞘，而且在这一实施方案中，孔基本上对应于储库的各端的规格。在这一任选的实施方案中，相对的柱基间的距离(条棒装置的长度)可为1-50毫米，任选地为1-30毫米，因为在此任选的实施方案中活性剂主要通过该部分或完全暴露的柱基或每个部分或完全暴露的柱基释放。
在第三种可供替换的方式中，其中暴露至少一个柱基的部分或全部，另外，在外鞘中提供孔或开口，这种情况下，条棒型传递装置的该相对的柱基或每个相对的柱基在使用时直接暴露于阴道环境中，而且该外鞘被一个或多个，任选地两个或更多个，进一步任选地被3个或更多个穿孔中断。优选地，该外鞘限定了一个或多个，任选地两个或更多个，进一步任选地至少3个或更多个进一步的所述延伸通过外鞘到达至少一个储库的孔，使得在使用时将部分的该储库暴露于阴道环境。这些进一步的孔可延伸到该至少一个储库的表面，或者可另外至少部分延伸到该至少一个储库中。这些进一步的孔可为任何形状的离散孔，或可连接形成连续的例如狭缝形式的开口，其可沿该条棒的任何大圆周或沿任何其它方向延伸。该狭缝可为任何长度，最大可为该条棒装置的最大内或外大圆周长或小圆周长，这取决于该狭缝的位置。在外鞘中存在离散孔的情况下，它们可以采取与条棒装置所需的药物日释放速率以及保持条棒装置基本机械性能相容的任意尺寸、形状、数量、排列或分布存在。对于条棒装置，直接暴露于阴道环境的合适表面积可为1-450平方毫米，例如2-75平方毫米。
优选地，所述孔或开口的方向为相对于条棒装置的外鞘表面基本上正交排列，和/或所述孔或开口基本上是直径在约0.5至6.5毫米，优选约1至5毫米范围内的圆柱形。
更优选地，沿着外鞘的表面任选地线性排列有多个，例如30或更少，任选地20或更少，或进一步任选地2或3至10个所述的孔或狭缝。
该孔或开口或每个孔或开口任选地不与储库的纵轴成直线或曲线排列。该孔或开口或每个孔或开口任选地与该储库的纵轴基本上不平行。例如该孔或开口或每个孔或开口可沿着与储库表面成约10°至170°，优选约20°至160°的角度延伸。在具有多个孔的装置中，每个孔的角度可以相同或不同。
更具体地，该孔或开口或每个孔或开口可与储库表面成45°至135°，任选地70°至110°，优选基本上与储库表面正交的角度延伸通过外鞘，但是该孔或每个孔的取向并非仅限于此。
该储库含有治疗药物(0.001％至80重量％，任选地0.005％至65重量％，优选0.005重量％至30重量％)并任选地含有用于改变该治疗药物的释放特性的释放调节物质(1％至80重量％，任选地5％至50重量％)。非治疗药物的实例包括但不限于聚乙烯甘油(polyethylene glycerol)、葡萄糖、甘氨酸、抗坏血酸、羟乙基纤维素、交联羧甲基纤维素、乳糖，而且请参考本申请其它位置关于合适赋形剂的教导。
如果条棒型装置在各端(或柱基)没有外鞘，则大分子量和/或亲水性治疗药物主要从条棒型装置的开放柱基释放，同时小的疏水性化合物也可透过该外鞘层通过渗透释放。装置的储库中含有所述释放调节剂的一个目的是吸收水，并从而增强治疗药物的释放。
含有含药硅酮基质储库的条棒型硅酮装置可经以下方法制造(i)将(A)非含药外鞘弹性体和(B)含药储库弹性体经过一个同心排列的模具共挤出，或者(ii)将含药硅酮储库弹性体混合料注射到预成形的非含药外鞘硅酮管中。
含有含药半固体储库的条棒型硅酮装置可通过将含药半固体配制物注射到预成形的硅酮外鞘管中制造。
虽然优选基本上圆柱形的，但是这些条棒型装置可为能够适应人体阴道的任何形状。圆柱体是指以两个平行平面柱基和一个曲面为界的形体，该曲面通过沿固定曲线移动同时保持平行于其原始位置而产生。一种这样的圆柱体是直圆柱体，它的柱基与母线(generatrix)正交——这种直圆柱体图示于附图中的图6，但是本发明并非仅限于直圆柱体。条棒端头(或柱基)的末缘还可经打圆或削角而消除锐边。
条棒型硅酮传递装置的规格应当使得它们能够被给药且保留在人体阴道的解剖学约束中。为此，条棒型装置可具有1-30毫米，任选地2-10毫米范围的横截面直径，以及2-80毫米，任选地5-40毫米的长度。该条棒型装置还可任选地连接有细绳以帮助从阴道中取出。
储库可用任何药物学可接受的载体系统制成所述储库。储库载体系统应当在使用时为固体或半固体，即，能够与为储库留出的空间的形状相一致，例如，用选自保形材料、热固性材料或热塑性材料的材料制造。例如，该储库载体系统可含有弹性体或非弹性体的、聚合或非聚合的材料。在任何情况下，该储库载体材料必须是生物相容的，即适于置入人体或动物体内的。
选择这种储库载体系统，以便获得需要的药物从其中的释放。
储库的规格通过例如下列的因素确定，如要传递给主体的药物量、药物要传递的时间段和药物的渗透特性。
合适的聚合储库材料的实例包括但不限于硅酮、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚(乙烯醇)、聚酯、聚(丙烯酸)、聚醚、聚氨酯、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚丁二烯、纤维素及其衍生物和聚酰胺，以及它们的混合物。例如，pHEMA载药储库可通过甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA，一般10-50重量％、交联剂(一般0.5-5重量％)与药物(一般0.1-30重量％)的水溶液的自由基聚合制备。这样制备的储库是柔韧、亲水的，而且为亲水药物提供快速释放。
合适的非聚合储库材料包括但不限于药物学可接受的低熔点蜡，例如十八烷醇或不饱和脂肪酸(优选C8至C18的那些)的半合成甘油酯，或者它们的混合物。例如，可将药物分散在低熔点的蜡中并在低温下模塑成与阴道环设计相容的形状。
弹性体是优选的聚合载体材料。弹性体被定义为高于它们的玻璃化转变温度时为无定形的或主要是无定形的高分子量聚合物，其能够被快速拉伸和收缩，当拉伸时表现出高强度和模量，并且只要去除应力，就会完全恢复。通常，交联这些弹性体以便永久(共价交联弹性体)或可逆(热塑性弹性体)地抑制总体流动性(grossmobiltiy)。弹性体一般选自室温硫化型的有机聚硅氧烷，例如聚(二甲基硅氧烷)。本领域已知的非硅酮弹性体包括但不限于聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)[Roumen FJME，Dieben TOM，Contraception，59(1999)59-62]和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物[Vartiainen J，Wahlstrom T，Nilsson CG，Maturitas，17(1993)129-137]。
一种优选的储库载体系统源于RTV(室温硫化)型羟基封端的有机聚硅氧烷(例如在US-A-5,855,906中公开的那些)，其在固化催化剂存在下、添加交联剂后于室温或更高的温度硬化成弹性体。室温下的交联能力对于热敏性药理学活性剂的传递当然是期望的。合适的交联剂和固化催化剂是本领域熟知的。典型的固化催化剂可为有机金属化合物，例如辛酸亚锡、二月桂酸二丁锡、钛酸烷基酯、铂系统和钛螯合物。固化催化剂经过选择，以便其在药物存在下仍有效并且与药物不发生化学相互作用。典型的交联剂可为烷氧基硅烷如四乙氧基硅烷或原硅酸正丙酯(NPOS)。视所使用的特定弹性体而定，固化温度和时间将有所不同。例如，固化温度可在室温(15-25℃)和150℃之间改变，但是优选在60-90℃范围内。视所使用的特定弹性体而定，固化时间还可于数秒和数小时之间改变。一种优选的储库材料是可从Nusil Technology，Carpinteria，California，USA购买的Nusil Med 7.6382。
适于阴道环储库制造的其它合适的硅酮弹性体包括在室温或在升高温度条件下进行铂催化的加成型、双组分聚(二甲基硅氧烷)、单组分聚(二甲基硅氧烷)以及用氟、苄基和其它基团(moiety)官能化的硅酮弹性体。
储库，不考虑其载体材料，可任选地含有1-80重量％，任选地5-50重量％的一种或多种药物学可接受的赋形剂以用于进一步增强药物自装置中的释放速率。实例包括但不限于水溶性的或可水溶胀的多糖，优选纤维素衍生物如交联羧甲基纤维素(交联的羧甲基纤维素)或羟乙基纤维素，葡萄糖、乳糖或其它单或二糖，或者它们的水溶性盐，蛋白质如明胶，非离子表面活性剂，胆汁盐，有机溶剂如乙氧基二甘醇、聚乙二醇以及优选含2至20个碳原子的脂肪酸酯，其中优选肉豆蔻酸酯。
可加入药物学可接受的填充剂以增强储库的机械强度。例如，合适的填充剂包括细碎的增强填充剂或增量填充剂，例如高表面积的煅制二氧化硅和沉淀二氧化硅，粘土如高岭土、碎石石英、硅藻土、碳酸钙、硫酸钡、氧化铁、二氧化钛和碳黑。填充剂的加入比例将取决于固化装置的所需性能，但通常储库的填充剂含量会在每100重量份前述储库载体系统5-35重量份，任选地7.5-27.5重量份的范围内。
在装置为环形的阴道内药物传递装置的情况下，该储库可为完全的储库，因为它在装置内形成了连续(或环形)的储库，或者其可为非连续的部分储库，因为该储库是规定长度的。任选地，可在相同的装置中使用多于一个部分储库，这种情况下，每个储库可含相同的药理学活性剂、不同的药理学活性剂和/或多于一种作用物(agent)。在使用一个或多个部分储库的情况下，至少一个但优选每个储库在使用时必须部分暴露于阴道环境，这种暴露是通过例如从外鞘表面延伸到至少一个储库但优选每个储库的至少一个表面的至少一个孔而实现的。
将会领会到的是，至少部分药物借助于通过所述储库载体系统的药物扩散从该储库释放。在控制从本发明的阴道内药物传递装置中释放的重要因素当中包括药物在储库载体系统中的溶解度、储库载体材料和/或储库赋形剂在阴道分泌物中的溶解度、暴露在阴道环境中的储库表面积以及在储库载体系统内药物到达此“暴露的”表面区域所必须扩散的距离。
外鞘不连续地包围所述储库的外鞘包含生物相容的，即适合置于人类或动物体内的聚合物。外鞘可能允许或可能不允许该作用物或每种作用物从其中扩散通过。如前述芯中所用到的聚合和非聚合材料也适用于外鞘，不论其是否是弹性体材料。例如，所述的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚氨酯和硅酮，其中优选硅酮。但是，硅酮弹性体不需要用氟官能化。
更优选地，该聚合物是弹性体，特别是如果该储库载体系统不是弹性体的。在本实施方案中，外鞘的弹性体性能给予复合的阴道内药物传递装置足够的柔韧性，从而允许其被放入并保留在阴道内。更优选地，该聚合物是衍生于RTV型羟基封端的有机聚硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷)的硅酮弹性体，其在固化催化剂存在下、添加交联剂后于室温或更高温度固化成弹性体。
适于阴道环外鞘的制造的其它合适硅酮弹性体包括在室温或在升高温度条件下进行铂催化的加成-型、双组分聚(二甲基硅氧烷)、单组分聚(二甲基硅氧烷)以及用苄基和其它基团官能化的硅酮弹性体。
优选地，该外鞘也可含有填充剂以增强外鞘的机械强度。适用于储库的填充剂也适用于外鞘。通常，外鞘的填充剂含量可在每100重量份外鞘载体系统0至35重量份范围内。
外鞘还可任选地含有一种或更多种附加的药理学活性剂。
外鞘还可任选地含有至少一种药物学可接受的赋形剂以减少或阻止药物借助于通过外鞘的扩散从储库释放。这种赋形剂常常是与用作填充剂的相同的材料，而作用是增加活性剂扩散路径的曲折因子，即增加活性剂从所述装置释放之前通过该装置必须穿过的扩散距离。例如，合适的扩散抑制剂包括高表面积的煅制二氧化硅或沉淀二氧化硅，粘土如高岭土、碎石石英、硅藻土、碳酸钙、硫酸钡、氧化铁、二氧化钛和碳黑。
外鞘可进一步任选地含有至少一种药物学可接受的化学渗透促进剂以增强药物透过阴道上皮吸收，例如表面活性剂、对上皮脂质的排列有可逆效应的作用物如油酸，或者直接影响上皮细胞之间紧密连接的作用物。
装置的几何形状可根据采用本领域技术人员公知的方法的理论计算选择本发明装置的几何形状，使得达到至少一种药理学活性剂的所需的日释放量，并持续所需的持续时间如1-14天，任选地3-7天。例如，在以下实施例中，我们已经证实，有可能在5天时间里释放总计0.001-250毫克、任选地0.01-150毫克到溶出液中，该液体经选择代表处在示例释放条件下的“漏槽条件”(如下文所定义的)。
对于阴道内药物传递装置而言，所需的“几何形状”应包括例如装置横截面区域的长度、宽度。对于阴道环而言，术语“几何形状”包括环的全径、环的横截面直径和储库的长度。在阴道环为“芯”结构的情况下，术语“几何形状”也包括横截面中储库直径与整体装置直径的比。优选的几何形状是“芯”结构的环，其全径或外直径为45-60毫米，优选52-58毫米；储库直径为1-7毫米，任选地2-6.5毫米，优选3-6毫米；横截面直径为4-10毫米，任选地4.5-10毫米，优选6.5-9.5毫米；且储库长度为2-200毫米。另一个优选的几何形状是基本上圆柱形的条棒，其全径或外直径为1-30毫米，优选2-10毫米，储库直径为0.5-6毫米、任选地1.5-6毫米、优选2.5-5毫米，并且全长为1-80毫米、任选地5-40毫米。
药理学活性剂″药理学活性剂″是指能够防御或治疗人或动物体疾病状态的任何作用物或者其前药。试图通过扩散出阴道内药物传递装置而使这些作用物释放到阴道分泌物内，并可局部或全身性地发挥它们的效果。这种或这些活性剂可为亲水或亲脂性的、有机或无机的材料，其为预防活性的或治疗活性的。
″预防性作用物″是指防御人体或动物体优选人体的病态有效的任何作用物(或其前药)。
″治疗性作用物″是指治疗人体或动物体优选人体的病态有效的任何作用物(或其前药)。
这里互换使用术语“作用物”、“活性剂”和“药物”，且均是指落入预防性作用物或治疗性作用物定义范围内的、并且能够在体内产生所希望的、通常是有益的效果的任何物质。
适用于本发明装置中储库和/或外鞘中的预防性或治疗性作用物包括但不限于避孕药去氧孕酮、己二烯雌酚、己烯雌酚(Diethylstilberol)、雌二醇、雌三醇、雌二醇-3-醋酸盐、炔雌醇、依托孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、美雌醇、炔诺酮、诺孕酯、壬苯醇醚-9、醋酸炔诺酮、孕酮、睾酮、醋酸睾酮、ST-1435(一种孕激素)、替勃龙。
疼痛和偏头痛5HT-1受体阻断药，例如阿莫曲普坦、伊来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马曲坦、佐米曲普坦(Zolmatriptan)。
用于激素替代疗法的药物脱氢表雄酮硫酸盐、己二烯雌酚、己烯雌酚(Diethylstilberol)、雌激素如雌二醇、雌三醇、雌二醇-3-醋酸盐、炔雌醇、孕二烯酮、左炔诺孕酮、促黄体激素释放激素、炔诺酮、醋酸炔诺酮、孕酮、ST-1435、睾酮、醋酸睾酮。
焦虑和抑郁选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，例如氟西汀。
经前期综合征选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，例如氟西汀。用于生殖泌尿疾病的药物盐酸黄酮哌酯、溴丙胺太林、酒石酸托特罗定。用于促宫颈成熟/诱导分娩的药物迷索前列醇、缩宫素、PGE2、地诺前列酮、一氧化氮供体(即单硝酸异山梨酯)抗菌药物阿可罗索沙星(Acrosoxacin)、氨氟沙星、阿莫西林、氨苄西林、阿扑西林、叠氮西林、阿奇霉素、氨曲南、巴罗沙星、青霉素G、比阿培南、溴莫普林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢曲嗪、头孢卡品、头孢地尼、头孢他美、头孢美唑、头孢丙烯、头孢沙定、头孢布烯、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢孟多、头孢唑林、头孢拉定、氯喹那多、金霉素、环己西林、西诺沙星、环丙沙星、Clarithyromycin、克拉维酸、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、达氟沙星、氨苯砜、地美环素、双氯西林、二氟沙星、多西环素、依诺沙星、恩氟沙星、红霉素、氟罗沙星、氟氧头孢、氟氯西林、氟甲喹、磷霉素、异烟肼、左氧氟沙星、扁桃酸、美西林、甲硝唑、米诺环素、莫匹罗星、那氟沙星、萘啶酸、硝呋妥因醇、呋喃妥因、硝羟喹啉、诺氟沙星、氧氟沙星、土霉素、帕尼培南、培氟沙星、青霉素V、吡哌酸、吡咯米酸、匹氨西林、匹美西林、普卢利沙星、芦氟沙星、司帕沙星、舒巴坦、磺胺苯酰、磺胺西汀、磺胺林、磺胺乙酰、磺胺嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲噻二唑(Sulphamethiazole)、磺胺甲噁唑(Sulphamethoxazole)、磺胺、磺胺二甲异嘧啶、磺胺噻唑、替马沙星、四环素、四氧普林、替硝唑、托氟沙星、甲氧苄啶以及其盐或酯。
抗真菌药物合适的抗真菌剂包括联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯苯苷醚、环吡酮胺、克霉唑、艾伯康唑、益康唑、氟康唑、氟曲马唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、硝呋醛肟、特康唑、噻康唑、十一烯酸以及其盐或酯。
抗疟疾药物氯喹和氨苯砜。
抗原虫药物乙酰胂胺、氨吖啶、阿扎硝唑、甲硝唑、硝呋太尔、尼莫唑、奥硝唑、普罗硝唑、塞克硝唑、西奈芬净、替诺尼唑、特硝唑、替硝唑以及其盐或酯。
抗病毒素药物，包括抗逆转录酶病毒药剂AMD3100、N-乙酰基半胱氨酸、阿巴卡韦、阿昔洛韦、3′-叠氮胸苷、BCH-10618、溴夫定、CD4、CD4-Ig2、CD4-PEG、CCR5拮抗剂、C31G、Cantanospermine、Capravirine、角叉菜胶、醋酸纤维素酞酸酯、西多福韦、姜黄色素、DAPD、地昔洛韦、硫酸糊精、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、防卫素(Defensins)、去羟肌苷、1-二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、乙米韦林(emivirine)、恩曲他滨、泛昔洛韦、非西他滨、短杆菌肽、伊巴他滨、咪喹莫特、免疫球蛋白、茚地那韦、拉米夫定、洛韦胺、蛙皮素、奈韦拉平、壬苯醇醚-9、喷西洛韦、PRO 542、PRO 140、蜂毒素(protegrin)、procysteine、利托那韦、沙奎那韦、TMC-120、TMC-125、TMC-126、泰诺福韦(tenofovir)、UC-781、伐昔洛韦、Valganciclovir以及其盐或酯，扎西他滨、齐多夫定。子宫内膜异位症的治疗药物达那唑用于阴道给药的肽促肾上腺皮质激素、血管紧张素、β-内啡肽、铃蟾肽、降钙素、降钙素基因关联多肽、缩胆囊素-8、去氨加压素、内皮缩血管肽、脑啡肽、胃泌素、高血糖素、人前房促尿钠排泄多肽、胰岛素、促黄体激素释放激素、促黑激素、胞壁酰基二肽、神经加压素、缩宫素、甲状旁腺激素、肽T、胰泌素、生长调节素、生长抑素、促甲状腺激素、促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素刺激激素、血管活性肠多肽、加压素，以及它们的类似物或衍生物。
止吐药物5HT3拮抗剂、昂丹司琼，骨质疏松和/或激素替代疗法选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如，雷洛昔芬用于阴道给药的其它可能药物溴隐亭、氯米芬、他莫昔芬、亮丙立德优选地，该药物或每种药物在条棒或环储库中的存在量为该储库的0.005％至65％(w/w)，任选地0.5％至50％(w/w)。任选地，该药物或每种药物在外鞘中存在的量为该外鞘的0.001％至65％(w/w)。
本发明的阴道内药物传递装置可通过将储库材料注射或挤出到中空的外鞘中制备。该外鞘可预先提供有一个或多个孔或开口。可供替换地，所述一个或多个孔或开口可随后形成。
本发明的阴道内药物传递装置能够可替换地通过将外鞘施于固体储库上而制备。同样，所述外鞘可预先提供有一个或多个孔或开口，或者可供替换地，所述一个或多个孔或开口可随后形成。
本发明的阴道内药物传递装置不必通过储库材料和外鞘的共挤出而形成。
现在本发明的实施方案将参考以下通用制造方法、然后参考实施例1-17进行举例说明。
实施例本发明不受本申请描述和举例说明的这些实施方案的限制，它们可不必背离本发明的范围进行改进和修改。因此，例如，本领域技术人员将显而易见的是，可用能制造出相同的最终产品的其它制造技术，尤其是挤出技术，整体或部分地替换本申请所述的注塑技术。
阴道内装置的通用制造方法-实施例1-4提供疏水性弹性体聚合物，其含约25％(w/w)的硅藻土填充剂。将97重量份的该聚合物与2.5重量份的交联剂原硅酸正丙酯(NPOS)共混，形成弹性体混合料。一种合适的疏水弹性体聚合物是辛酸亚锡固化的聚二甲基硅氧烷聚合物，其合适的实例是称作Nusil Med 7.6382的材料。
进一步将85重量份的该弹性体混合料与5重量份的硫酸钡及所需重量份数的所需药理学活性剂共混，形成一种活性储库混合料。
通过将200重量份的这种活性储库混合料与1重量份的活化催化剂例如辛酸亚锡进行混合，制备本发明阴道内药物传递装置的储库。如果需要，可将这种混合料置于真空下除空气。将获得的储库混合料注射到储库模具中并在80℃固化2分钟。替换地，可挤出这种混合料，这取决于其粘度。然后打开模具，接着取出储库并修整。将会领会到的是，通过使用不同的储库模具，可制造不同长度和直径的储库。
通过混合200重量份的该弹性体混合料和1重量份的活化催化剂例如辛酸亚锡，制造完全圆环形的环状阴道内药物传递装置。将得到的全环混合料注射到一个容纳该储库(全部或部分长度)的如前述制备的全环模具(其设计有一个或多个突起，使得当最终的装置被固化时，会产生从装置表面至少延伸到储库表面的相应的一个或多个孔)中，然后在80℃固化2分钟。这时打开模具，接着取出全环并修整。通过使用所需的半环或部分环模具，同样可制备半环或部分环。此外，全环可通过将预组装的半环或部分环放置在全环模具中，然后注入所述全环混合料而制备。
这些模具可用硬化的碳钢、不锈钢、铝或任何其它认为合适的材料制成，这些模具优选地涂敷有例如特富龙(Teflon商标)涂层或通过电解涂敷的金属化涂层。将会领会到的是，模具的设计赋予阴道内药物传递装置物理形状，例如，部分环或全环、条棒或任何其它需要的形状。优选地，装置为部分或完全的环形，更优选部分或完全的圆环形，或基本上为圆柱形。环形是指，通过绕圈外的固定轴线旋转的任何封闭圈(包括椭圆、圆或任何不规则曲线)而产生的环状体。环形可为完全或部分的环。圆环是指，通过绕圆外的固定轴线旋转的圆而产生的环状体。圆环形可为一种完全或部分的环形。
装置的几何特征以及孔(开口)的尺寸、数量、分布、排列和形状可通过使用从模具向内延伸的一定尺寸(和角度)的突起而根据需要改变。可供替换地，对本领域技术人员而言显而易见的是，可用挤出法制备阴道环装置或其组件。可供替换地，可采用机械手段，例如钻孔装置将这些孔或开口引入最终的环装置中。阴道内装置的通用制造方法一实施例5-8提供一种疏水性弹性体聚合物(PDMS)，其含约10％(w/w)的硅藻土作为填充剂。将94.24重量份的该聚合物与5.76重量份的交联剂原硅酸正丙酯(NPOS)共混，形成弹性体混合料。一种合适的疏水弹性体聚合物是辛酸亚锡固化的聚二甲基硅氧烷聚合物，其合适的实例是称作Nusil Med 7.6382的材料。
进一步将这种弹性体混合料与所需重量份数的所需药理学活性剂共混，形成一种活性储库混合料。
通过将200重量份的这种活性储库混合料与1重量份的活化催化剂例如辛酸亚锡进行混合，制备本发明阴道内药物传递装置的储库。如果需要，可将这种混合料置于真空下除空气。将获得的储库混合料注射到储库模具中并在80℃固化3分钟。可供替换地，可挤出这种混合料，这取决于其粘度。然后打开模具，接着取出储库并修整。将会领会到的是，通过使用不同的储库模具，可制造不同长度和直径的储库。
通过混合200重量份的含疏水弹性体聚合物(PDMS)和约22％(w/w)硅藻土弹性体填充剂的混合料和1重量份例如辛酸亚锡的活化催化剂，制造完全圆环形的环状阴道内药物传递装置。将得到的全环混合料注射到如前述制备的容纳该储库(全部或部分长度)的全环模具(其设计有一个或多个突起，使得当最终的装置被固化时，会产生从装置表面至少延伸到储库表面的相应的一个或多个孔)中，然后在80℃固化3分钟。之后打开模具，接着取出全环并修整。通过使用所需的半环或部分环或条棒模具，同样可制备半环或部分环或条棒。此外，全环可通过将预组装的半环或部分环放置在全环模具中，然后注射所述全环混合料而制备。
实施例5-8的环的横截面直径为7.6毫米并且外直径为56毫米，储库实质上在其中心排列，含30重量％的活性剂且储库直径为4.5毫米-从而该外鞘的厚度为1.55毫米。
阴道内装置的通用制造方法-实施例9-14提供一种疏水性弹性体聚合物(PDMS)，其含约10％(w/w)的硅藻土填充剂。将94.24重量份的该聚合物与5.76重量份的交联剂原硅酸正丙酯(NPOS)共混，形成弹性体混合料。一种合适的疏水性弹性体聚合物是辛酸亚锡固化的聚二甲基硅氧烷聚合物，其合适的实例是称作Nusil Med 7.6382的材料。
进一步将这种弹性体混合料与30重量％的乳糖赋形剂共混，并与5重量％的所需药理学活性剂共混，形成一种活性储库混合料。
通过将200重量份的这种活性储库混合料与1重量份的活化催化剂例如辛酸亚锡进行混合，制备本发明阴道内药物传递装置的储库。如果需要，可将这种混合料置于真空下除空气。将获得的储库混合料注射到储库模具中并在80℃固化3分钟。可供替换地，可挤出这种混合料，这取决于其粘度。然后打开模具，接着取出储库并修整。将会领会到的是，通过使用不同的储库模具，可制造不同长度和直径的储库。
通过混合200重量份的含疏水性弹性体聚合物(PDMS)和约22％(w/w)硅藻土弹性体填充剂的混合料和1重量份例如辛酸亚锡的活化催化剂，制造完全圆环形的环状阴道内药物传递装置。将得到的全环混合料注射到如前述制备的容纳该储库(全部或部分长度)的全环模具(其设计有一个或多个突起，使得当最终的装置被固化时，会产生从装置表面至少延伸到储库表面的相应的一个或多个孔)中，然后在80℃固化3分钟。然后打开模具，接着取出全环并修整。通过使用所需的半环或部分环或条棒模具，同样可制备半环或部分环或条棒。此外，全环可通过将预组装的半环或部分环放置在全环模具中，然后注入所述全环混合料而制备。
实施例9-14的环的横截面直径为7.6毫米并且外直径为56毫米，而储库实质上在其中心排列，含5重量％的活性剂且储库直径为4.5毫米，从而该外鞘的厚度为1.55毫米。
体外释放研究方案本发明阴道环装置或条棒装置的全部的体外日释放曲线在漏槽条件下测定。术语“漏槽条件”是指有效地模拟发生在体内的活性血液灌流(haemoperfusion)、且在任何给定时间都产生药物穿过水性边界的最大扩散速率的一组体外实验条件。从而，药物的溶解特性会决定合适的溶出介质的选择。
在pH 5.0的醋酸盐缓冲溶液中于漏槽条件下测定本发明实施例1-4的阴道环装置的体外日释放曲线。实施例5-8的释放曲线再次在漏槽条件下测定——各自的溶出介质为0.9％盐水、0.9％盐水、0.2％SLS(十二烷基硫酸钠，一种表面活性剂)和pH 6.8的水。实施例9-15中各装置的释放曲线在0.9％盐水中于漏槽条件下测定。所有的实施例1-14中，所有情况下溶出介质的体积都为100毫升，且这种溶出介质每日改变，但在实施例15的情况下，溶出介质的体积为50毫升，且这种溶出介质每日改变。对于实施例16和17而言，溶出介质的体积是10毫升去离子水，且再次地，此溶出介质每日改变。
按照以下方式测定释放速率。将每个阴道环(n＝至少2)混悬于单独的塞好的250毫升锥形瓶中的100毫升(或在实施例16和17的情况下为10毫升)的溶出介质中，这种溶出介质经选择以便达到所述活性剂的漏槽条件。在摇动恒温箱(shaking incubator)中使这些锥形瓶保持在37。℃的恒温下。恒速、温和地晃动每个锥形瓶的内容物(60转/分钟)，该速率经过选择，以确保环表面上没有流体静力层(hydrostatic layer)。在所需的时期内每24小时(±15分钟)更新此100毫升(或在实施例16和17的情况下为10毫升)的溶出介质。用高效液相色谱分析所使用的溶出介质的等分试样(2毫升)。
在实施例1-4中，环的几何形状如下9毫米(横截面直径)、54毫米(外径)、5.5毫米(储库横断面直径)。外鞘厚度为1.75毫米，且每个孔的横截面直径为3.0毫米同时孔深度为至少1.75毫米。
在实施例5-15中，环的几何形状如下7.6毫米(横截面直径)、56毫米(外径)、4.5毫米(储库横截面直径)。外鞘厚度为1.55毫米，且每个孔的截面直径为4.0毫米(一种“尺寸1的芯孔”)，而孔深度为至少2.5毫米。
溶出介质中释放量的分析方案
*1ELSD的条件-撞击器开启；蒸发器漂移管温度-40℃；雾化器气流速度-1.5毫升/分钟BSA方法用BCA蛋白分析试剂盒分析溶出样品的BSA。简言之，将25微升的各样品加至96孔板上。向其加200微升的工作试剂(working reagent)。在37℃温育这些样品30分钟，然后保持在室温下4小时。用Biolise Plate Reader在570纳米分析这些样品。
MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇TEA＝三乙胺THF＝四氢呋喃KH2PO4＝磷酸二氢钾本领域技术人员易于理解，以下实施例中测定的释放速率和释放量是非限制性的，并能在需要时例如通过改变储库中载有活性剂的量、改变储库中载有释放调节赋形剂的量、改变外鞘中孔或开口的数量或尺寸、和/或改变储库和/或外鞘的尺寸、或者这些参数的一些或全部的混合而操控以改变所述的释放速率和/或释放量。
实施例1(孔数的影响)按照实施例1-4的通用制造方法制备装置外表面有0、4或8个孔的、采用“芯”结构环的形式且具有全长(140mm)的10％(w/w)甲硝唑储库(总药物含量～400毫克甲硝唑)的阴道内药物传递装置。
孔数对体外甲硝唑自环中的累积释放量的影响图解说明于图2。孔数增加导致日释放速率增加，例如14天后，从0、4和8孔环释放的累积量分别为2.5、6.0和10.9毫克。
实施例2(孔数和载药量的影响)按照实施例1-4的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长20％(w/w)甲硝唑的储库(总药物含量～800毫克甲硝唑)的阴道内药物传递装置。
储库载药量和孔数对甲硝唑体外自环中的累积释放的影响图解说明于图3。
对于无孔的环，载有10％和20％(w/w)甲硝唑的环的释放曲线彼此相似，因为是外鞘在控制释放速率。具体而言，在14天后，对于从0和8孔环释放的累积量分别为2.5和2.9毫克。
但是，对于孔数和孔尺寸相同的环(8)，则释放为载药量的函数。将储库甲硝唑浓度从10％增加到20％(w/w)会导致日释放速率的增加，从而在14天后，从10％和20％(w/w)环释放的累积量分别为10.9和23.5毫克。
实施例3(载药储库中成孔赋形剂加入量的影响)按照实施例1-4的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长载有10％(w/w)甲硝唑加30％(w/w)羟乙基纤维素(HEC)的储库(～400毫克甲硝唑储库含量加～1200毫克HEC储库含量)的阴道内药物传递装置。
加入羟乙基纤维素——一种亲水性药物赋形剂、以及孔数的影响图解说明于图4中。
对于无孔的环，在14天后，累积释放量维持在2.5毫克。各有8个孔、加入10％甲硝唑、未加入或加入30％(w/w)羟乙基纤维素的环导致甲硝唑释放量的显著增加，使得14天后，从载有0和30％(w/w)HEC的储库环的累积释放量分别为10.9和54.9毫克。
实施例4按照实施例1-4的通用制造方法制备装置外表面或内表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长载有5％(w/w)甲硝唑的储库(～200毫克甲硝唑储库含量)的阴道内药物传递装置。
图5显示，甲硝唑体外从载有5％(w/w)甲硝唑的储库阴道环释放的量不依赖于孔在装置表面上的位置。孔在外表面和在内表面上的环的释放曲线类似。具体而言，在11天后，从8(内或外)孔环释放的累积量分别为7.4和7.5毫克。
实施例5盐酸氟西汀按照实施例5-8的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有30％(w/w)盐酸氟西汀的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。
释放数据示于图7，并列于下表
实施例6特康唑按照实施例5-8的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有30％(w/w)特康唑的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。
释放数据示于图8，并列于下表
实施例7牛血清清蛋白按照实施例5-8的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有30％(w/w)牛血清清蛋白的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。选择牛血清清蛋白(分子量-66kD)以证明大的肽/大蛋白质可从本发明的穿孔药物传递装置释放。
释放数据示于图9，并列于下表
实施例8硫酸右旋糖苷按照实施例5-8的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有30％(w/w)硫酸右旋糖苷的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。同样，选择硫酸右旋糖苷以证明大的糖类可从本发明的穿孔药物传递装置中释放。
释放数据示于图10，并列于下表
实施例9醋酸亮丙立德按照实施例9-14的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔或者一个狭缝(规格25mm×4mm)的、采用储库环形式且具有全长含有5％(w/w)亮丙立德的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。
释放数据示于图11，并列于下表
实施例10醋酸去氨加压素按照实施例9-14的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有5％(w/w)去氨加压素的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。
释放数据示于图12，并列于下表
实施例11柠檬酸氯米芬按照实施例9-14的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有5％(w/w)氯米芬的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。
释放数据示于图13，并列于下表
实施例12盐酸雷洛昔芬按照实施例9-14的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有5％(w/w)雷洛昔芬的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。
释放数据示于图14，并列于下表
实施例13琥珀酸舒马曲坦按照实施例9-14的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有5％(w/w)舒马曲坦的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。
释放数据示于图15，并列于下表
实施例14柠檬酸他莫昔芬按照实施例9-14的通用制造方法制备装置外表面有0或8个孔的、采用储库环形式且具有全长含有5％(w/w)他莫昔芬的储库的阴道内药物传递装置，一式两份。
释放数据示于图16，并列于下表
实施例15盐酸氟西汀制造环形式的填充凝胶的阴道内药物传递装置，其在3重量％羟乙基纤维素(HEC)含水凝胶基质中含有5重量％的盐酸氟西汀。在一段透明、医用级硅酮管上打一系列孔，并连接管的端头形成圆环。然后将凝胶经其中一个孔注射到该管的芯中。当进行释放研究时，我们已经能观察到“凝胶耗尽前线(gel depletion front)”从孔退回，证实发生着释放。
制备含盐酸氟西汀的半固体凝胶储库配制物，其具有以下组成3.0重量％羟乙基纤维素250HHX-Pharm5.0重量％盐酸氟西汀(微米化)92.0重量％去离子水将医用级硅酮管(5.8mm外径，3.0毫米内径)切成176mm长(相当于7.6mm×56mm阴道环的周长)。为了制造未穿孔的凝胶填充环，将1.0克盐酸氟西汀凝胶配制物经开口端注射以填充该管的长度，接着将管端用塑料接头(plastic plug)连接(图17)。为了制造穿孔的凝胶填充环，在注射1.0克盐酸氟西汀凝胶配制物并连接管的端头之前，首先用1号穿孔器(孔直径-4毫米)将医用级硅酮的长度穿孔，沿管长度穿出以规则间隔定位的8个孔。
将副本非穿孔环和穿孔环放入含50毫升0.9％盐水溶液的锥形瓶中，并在轨道式恒温箱(orbital incubator)(60rpm)中保持37.0℃。每天进行释放介质取样，共10天，同时每天完全更换释放介质。
结果示于图18，并列于下表，这些结果表明，从穿孔的凝胶填充阴道环装置的释放得到增强。就释放比率而言●氟西汀凝胶填充穿孔环释放95-98重量％的总活性剂含量●氟西汀凝胶填充非穿孔环释放0.2重量％的总活性剂含量
实施例16阿昔洛韦条棒型硅酮装置制造含有阿昔洛韦的条棒型装置，以测定存在或不存在交联赋形剂即交联羧甲基纤维素(CCM)时的药物释放速率。用于本实施例和以下实施例17的条棒装置采用以下方法制造表1.配制物混合料的组成——实施例16
向各配制物中添加催化剂(1重量％)，然后将其注射到医用级硅酮管(5.8毫米外直径，3.0毫米内直径)。接着将该管切成15.0毫米长的样品，并于37℃(10毫升去离子水)进行溶出。各进行3次平行测定。
图19中显示累积释放数据，且列于下表
实施例17醋酸亮丙立德条棒型硅酮装置。
制造含有醋酸亮丙立德的条棒型装置以测定存在或不存在交联赋形剂时的药物释放速率。用以下方法制造条棒型装置表1.配制物混合料的组成——实施例17
向每个配制物中添加催化剂(1重量％)，然后将其注射到医用级硅酮管(5.8毫米外直径，3.0毫米内直径)。接着将该管切成15.0毫米长的样品，并于37℃(10毫升去离子水)进行溶出。各进行3次平行测定。
图20中显示累积释放数据，且列于下表
权利要求
1.一种用于向阴道环境中给药的阴道内药物传递装置，该装置包括至少一个储库，该储库或每个储库含有至少一种分散在载体系统中的药理学活性剂或其前药；以及非连续地包围该至少一个储库的外鞘，使得在使用时，该至少一个储库的至少一部分直接暴露于阴道环境。
2.根据权利要求1的阴道内药物传递装置，其中所述外鞘限定一个或多个孔或开口，该孔或开口或每个孔或开口延伸通过所述外鞘到达所述至少一个储库，使得所述至少一个储库的至少一部分在使用时暴露于阴道环境。
3.根据权利要求2的阴道内药物传递装置，其中所述孔或开口或每个孔或开口可延伸到所述至少一个储库的表面，或者可另外至少部分延伸到所述至少一个储库中。
4.根据权利要求2或3的阴道内药物传递装置，其中所述孔或开口或每个孔或开口可为任何形状，或者可与相邻孔或开口连接形成一种狭缝形式的连续开口。
5.根据权利要求2或3的阴道内药物传递装置，其中所述孔和开口或每个孔或开口基本上是直径在约0.5-6.5毫米、优选在约1-5毫米范围内的圆柱形。
6.根据权利要求2-5任一项的阴道内药物传递装置，其中所述孔或开口或每个孔或开口可基本上正交于所述储库表面地延伸通过所述外鞘。
7.根据权利要求2-6任一项的阴道内药物传递装置，其中所述装置在横断面上基本是圆形，并且所述孔或每个孔基本上径向、向内或向外延伸通过所述外鞘。
8.根据权利要求7的阴道内药物传递装置，其中任选地沿着所述阴道内药物传递装置的内圆周或外圆周，任选地沿着内圆周线性地排列有1至30，任选地2至10，进一步任选地3至10个所述的孔。
9.根据权利要求2-6中任一项的阴道内药物传递装置，其中所述装置基本上是圆柱形条棒装置，且所述孔出现在该条棒的每个末端。
10.根据权利要求9的阴道内药物传递装置，其中该条棒装置限定为直圆柱体，并且该条棒每个柱基部分或全部暴露以限定所述的孔。
11.根据权利要求9或10的阴道内药物传递装置，其中提供基本上径向通过所述外鞘的进一步的孔或狭缝。
12.根据权利要求11的阴道内药物传递装置，其中沿着该条棒的圆周任选地线性排列有1至30个、任选地2至10个、进一步任选地3至10个所述进一步的孔。
13.根据权利要求1-8中任一项的阴道内药物传递装置，其中所述装置是部分或完全的环形，优选是部分或完全的圆环形。
14.根据前述权利要求中任一项的阴道内药物传递装置，其中所述储库另外包括至少一种成孔赋形剂。
15.根据权利要求14的阴道内药物传递装置，其中所述成孔赋形剂包括水溶性或可水溶胀的多糖，优选纤维素衍生物，更优选羟乙基纤维素或交联羧甲基纤维素；单糖或二糖，优选葡萄糖或乳糖；水溶性盐；蛋白质，优选明胶；非离子表面活性剂；胆汁盐；有机溶剂，优选乙氧基二甘醇或聚乙二醇；或脂肪酸酯，优选其含2至20个碳原子，更优选肉豆蔻酸酯。
16.根据前述权利要求中任一项的阴道内药物传递装置，其中该外鞘另外含有至少一种药理学活性剂。
17.一种制造前述权利要求中任一项的阴道内药物传递装置的方法，所述方法包括以下步骤将至少一种药理学活性剂分散到药物学可接受的载体系统中；固化该储库；并涂敷外鞘以部分地包围该储库。
18.一种制造权利要求1至16中任一项的阴道内药物传递装置的方法，所述方法包括将储库材料注射或挤出到中空的外鞘中。
全文摘要
本发明涉及一种阴道内药物传递装置，其包括至少一个储库，该储库或每个储库含有至少一种分散在载体系统中的药理学活性剂；和非连续地包围该至少一个储库的外鞘，使得在使用时，该储库的至少一部分直接暴露于阴道环境。优选地，该外鞘限定一个或多个孔或开口，该孔或开口或每个孔或开口经外鞘延伸到所述至少一个储库，从而所述储库的至少一部分在使用时被暴露于阴道环境。
文档编号A61K9/00GK1822815SQ200480019806
公开日2006年8月23日 申请日期2004年7月9日 优先权日2003年7月10日
发明者卡尔·马尔科姆, 戴维·伍尔夫森 申请人:盖伦(化学制品)有限公司