固体剂型药物组合物及其制造方法

专利名称：固体剂型药物组合物及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种含有去氨加压素作为治疗活性成分的新型固体剂型药物组合物，及其制造方法。
背景技术：
去氨加压素，也称为dDAVP，在药物产品Minirin中是治疗活性成分(如其醋酸盐)，市售特别作为鼻腔喷雾剂和片剂制剂。去氨加压素首先用于治疗原发性夜间遗尿，即儿童的遗尿，而且它还被批准用于治疗夜尿症和尿崩症。片剂制剂是1987年在瑞典首先引入市场。
简言之，固体剂型如片剂制剂一般是通过压制合适的颗粒至所需固体剂型来制造的，其中，颗粒由所需成分作为固体颗粒的混合物组成。典型的这种颗粒是治疗活性成分、各种赋形剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，任选地，与如矫味剂、防腐剂和/或着色剂一起。市售Minirin片剂根据一般方法制备，该片剂首次公开于美国专利5047398中，其公开文本通过引用包括在此。为了全面概述药物片剂的制造，参见“压片”(N.A.Armstrong著)刊载于《药剂学-剂型设计的科学》(“Pharmaceutics-The science of dosage form design”)，647-668页；M.E.Aulton编，Churchill Livingstone，Edinburgh，London，Melbourne和NewYork，1988，全部内容通过引用包括在此。
目前市售且工业规模生产的Minirin片剂包括治疗活性成分去氨加压素，赋形剂马铃薯淀粉和乳糖，分别合适量的粘合剂和润滑剂。
制备片剂时，通常希望得到尽可能坚硬的片剂(以降低储存和操作过程中的损耗)而避免对药物性质如崩解时间和药物在胃肠道内的释放特征的不良影响。而且，片剂不应太硬，以至于咀嚼时会造成牙齿损害或需要过度用力。如果通过压制颗粒或粉末制备片剂，还必须格外注意优化所需硬度，以使机器损耗最小，同时以最高可能的速度进行压制操作。而且，在压制操作中，必须克服增加的压制速率固有地使最大可获得硬度降低的问题。
在典型的压片机器中进行压制操作时，由颗粒压制得到的片剂从模具射出(其中，冲头制备片剂)，因而片剂和模具壁之间产生的摩擦可相当大。这种摩擦可导致片剂破裂的频率增加，即实际上是浪费片剂，并且导致一般压片机器的磨损增加。因此，本领域中的成文惯例是在所要压制的粉末或颗粒中加入润滑剂，以降低上述摩擦。为了这一目的，市售Minirin片剂中存在润滑剂(硬脂酸镁)，润滑剂的量是片剂重量的0.50％。
附图简要说明

图1说明与现有技术颗粒压制相比，本发明可获得的硬度和片剂的压制速率。
图2详细说明了实施例1制备的颗粒的粒径分布特征。

发明内容
本发明中，通过有目的地降低含去氨加压素的固体剂型中润滑剂的量，成功地解决了得到所需硬度(包括易于控制硬度)与其它上述考虑之间的平衡问题。通过实施本发明，也可得到硬度增加结合压制速度增加。更具体的说，本发明涉及一种固体剂型药物组合物，该组合物包含活性成分去氨加压素，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体、或它们的混合物，其中，药物组合物由压制的颗粒组成，含有润滑剂的量是所述药物组合物重量的0.05％-小于0.50％。
重量百分比是指最终药物组合物的重量百分比。
许多情况下，术语赋形剂、稀释剂和载体可互换使用，它们甚至可以是指一种或相同的物质，或这些相似物质的混合物。这些术语的适当使用和理解是不言而喻的，且在药物制剂领域技术人员的能力范围内。
在优选的实施例中，所述药物组合物包含润滑剂的量是所述药物组合物重量的0.10％-小于0.50％。在甚至更优选的实施例中，所述药物组合物含有润滑剂的量是所述药物组合物重量的0.15％-0.45％，优选是0.20％-0.40％，更优选是0.25％-0.30％。
优选所述压制颗粒的平均粒径至少是100μm，优选是100μm-2mm，更优选是100-600μm。
特别优选所述颗粒的粒径分布是，至少50体积％，优选50-90体积％由粒径至少100μm，优选100μm-2mm，更优选100μm-600μm的颗粒组成。需要注意的是，压制成本发明市售片剂的颗粒的粒径分布是，大于50体积％由粒径至少100μm(参见图2)的颗粒组成。这里提供的粒径分布是使用MalvernInstruments Ltd.提供的Mastersizer 2000，通过常规激光散射技术测定的。激光散射技术在“粒径测定”(″Particle Size Measurement″)，第5版，第1卷，392-448页；T.Allen，Chapman&Hall，London，UK，1997中所述。
所述润滑剂通常选自硬脂酸、硬脂酸盐或硬脂酸酯、氢化植物油、氧化镁、聚乙二醇、月桂硫酸钠和滑石粉以及它们的混合物。优选所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙，硬脂酸锌、棕榈硬脂酸甘油酯和硬脂酰富马酸钠，以及它们的混合物。最优选硬脂酸镁。
在特别优选的实施例中，所述赋形剂、稀释剂和载体中至少一种是选自单糖、二糖、寡糖和多糖的物质。优选所述物质的平均粒径是60-1000μm。如下所述，尤其优选该实施例，其中，有至少两种上述类型的糖的混合物，它们中至少一种在所述粒径范围内。
本发明药物组合物可任选包含至少一种选自以下的添加剂崩解剂、粘合剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和它们的混合物。考虑到也可包含其它合适的添加剂。实施本发明的本领域技术人员可以考虑，崩解剂、粘合剂(如Kollidon25，BASF)、矫味剂、防腐剂和着色剂、它们合适的混合物，以及任何其它常规添加剂的代表性例子，这些例子见于《药用辅料手册》(″Handbook of PharmaceuticalExcipients″)；A.H.Kibbe编，第三版，美国药学协会，USA and PharmaceuticalPress UK，2000，其内容通过引用包括在此。作为例子，也适用于实施本发明，可提及粘合剂典型的量大约小于药物组合物重量的6％。
如本文所用，术语寡糖涉及3-10个单糖单元通过糖苷键连接的任何支化度的链。因此，如本文所用，术语多糖涉及至少11个单糖单元通过糖苷键连接的任何支化度的链。天然产生的糖的合成改性衍生物和类似物也可能用于实施本发明。
在由迄今所使用的制造过程得到的市售片剂中，通过空气喷射筛(AlpineGmbH，DE提供)测定，乳糖微粒(Pharmatose150M，DMV，the Netherlands提供)的平均粒径约为50μm掺入形成的颗粒中。该粒径不提供允许压制速度超过约170000片/小时(h)的颗粒。事实上，在本发明最优选的实施例中，当然也包括上述粒径范围(见下)，可得到压制速度高达约250000片/小时，具有所需的片剂质量并保持压片机的低损耗水平。
作为所述平均粒径上限的例子还有900、800、700和600μm。在优选的实施例中，所述平均粒径在70-500μm范围内。在另一个优选的实施例中，所述平均粒径在75-350μm范围内。在又一个优选的实施例中，所述平均粒径在100-200μm范围内。在进一步优选的实施例中，所述平均粒径在120-180μm范围内。在本发明最优选的实施例中，所述平均粒径为140μm(空气喷射筛测定)。荷兰DMV公司销售，商品名PharmatoseDCL 15的乳糖微粒具有最优选的平均粒径。其它具体实施例可涉及使用如上述DMV提供的PharmatoseDCL 11，PharmatoseDCL 21和PharmatoseDCL 40，它们的平均粒径分别为110、150和165μm。其它例子有Meggle AG，DE提供的Tablettose@70、80和100系列。
根据商业供应者，PharmatoseDCL 15的粒径分布为基本上所有粒子的粒径小于500μm，大约72％颗粒的粒径为75-350μm。
在空气喷射筛测定粒径中，空气通过筛，从旋转狭缝向上吸入，以使在筛上的物质液化。同时，在筛的底部应用负压，将微粒移至收集装置。通过连续使用单筛，从粒径分布的细端移去微粒，进行粒径分析和平均粒径的测定。更多细节也可参见《粒径测定》(“Particle Size Measurement”)，第五版，178页，第1卷；T.Allen，Chapman&Hall，London，UK，1997。对于本领域技术人员，这种粒径测定是常规性质的。
相应地，优选所述物质是二糖，优选是乳糖，更优选是乳糖-α-一水合物。
作为所述多糖，优选淀粉，许多可用淀粉中，最优选马铃薯淀粉。作为马铃薯淀粉的例子，可提及Pharma M20、Pharma M14(KMC，DK提供)和AmylSolVat(Lyckeby Starkelse AB，SE提供)。
在优选的实施例中，药物组合物中存在所述二糖和多糖。在该具体实施例中，所述二糖与多糖的重量比通常为100∶1到1∶100，优选10∶1到1∶10，更优选2∶1到1∶2。
所述赋形剂、稀释剂和载体组合的总量通常占药物组合物重量的5-99％，优选50-99％，平衡至100％的治疗活性成分和润滑剂任选地与上述添加剂一起，后者优选粘合剂。
本发明固体剂型的药物组合物通常为口服片剂。作为一个可选的非限制性实施例，所述片剂可用于口服，包括含服和/或舌下给药。
所述组合物通常包含醋酸去氨加压素，每固体剂型单位含有醋酸去氨加压素的量为20-600μg。作为一个例子，含有100μg醋酸去氨加压素的典型片剂为白色、凸状和椭圆形(6.7×9.5mm)，厚度3-4mm，重量200mg。作为另一个例子，含有200μg醋酸去氨加压素的片剂为白色、圆形(直径8mm)，和凸状，厚度3-4mm，重量200mg。
在一个优选的实施例中，每固体剂型单位的硬度至少为5kp(1kp＝9.81N)，通常以7kp作为实际上限。如实验部分所示(参见图1)，本发明片剂的硬度可超过6kp，而现有技术的片剂则不能达到该硬度。使用常规片剂硬度试验仪，测定通过挤压片剂崩解所需的力，进行Minirin片剂的硬度试验。
相应地，本发明的另一方面涉及制造含有去氨加压素或其药学上可接受的盐作为治疗活性成分的固体剂型药物组合物的方法，其中，所述方法包括以下步骤i)任选地在润湿剂的存在下，将去氨加压素与赋形剂、稀释剂、载体或其混合物混合；ii)任选地在润湿剂的存在下，使所得混合物形成适合压制成所述固体剂型的颗粒；iii)任选地在至少一种选自崩解剂、粘合剂、矫味剂、防腐剂、着色剂及其混合物的添加剂的存在下，进行所述混合和/或成粒；iv)任选地干燥所述颗粒；v)将所述颗粒压制成所述固体剂型。
其中，引入润滑剂，以使所得药物组合物含有润滑剂的量至少是所述药物组合物重量的0.05％-小于0.50％。通常在步骤v)压制操作之前加入所述润滑剂，优选在颗粒形成后立即加入，相应的颗粒干燥后加入。
一旦确定并包含具体组分，可使用制造药物制剂的常规设备实施本发明方法。适合压制成片剂的颗粒通常具有的平均颗粒大小至少约为100μm。具有大小在2mm以上的个别颗粒通常不能转到后续的压制步骤。
作为非限制性的例子，可提及以下制粒设备直热加热的流化固体床，如GEA/Collette NV，BE提供的(UltimaProTM系列)，Hüttlin GmbH，DE提供的(HDG系列)，Diosna Dierks&Soehne GmbH，DE提供的(VAC系列)，Fluid AirInc.，US提供的(Magnaflo系列)和Vector Corp.，US提供的(GMX系列)；间接导热移动固体床，包括桨系统，旋转系统和搅拌系统，如Jaygo Inc.，US提供的(JRB和Novamix系列)，Paul O.AbbéInc.，US提供的(Rota-Cone，Rota-U，RotaBlade，Cylindrical Ribbon/Paddle，Plow和Sigma-blade系列)，Forberg A/S，NO提供的(Forberg II系列)，Gemco Inc.，US提供的(D/3双锥，V-形和斜锥系列)，LittlefordDay Inc.，US提供的(Double Arm，Day Nauta和Daymax系列)，Patterson-Kelly，Harsco Corp.，US提供的(P-K Solids Processor系列)，上述Diosna提供的(CCS和VAC)，Romaco Zanchetta SpA，IT提供的(Roto E，Roto D和Roto P系列)和L.B.Bohle Maschinen und Verfahren GmbH，DE提供的(Granumator GMA和Vagumator VMA系列)。通常，上述设备也提供制备颗粒的干燥。
在本发明方法的优选实施例中，组合物含有润滑剂的量为0.10-小于0.50重量％。在更优选的实施例中，组合物含有润滑剂的量为0.15-0.45重量％，优选0.20-0.40重量％，更优选0.25-0.30重量％。
优选使所述得到的混合物形成平均粒径至少为100μm的颗粒，优选粒径范围为100μm-2mm，更优选100-600μm。
尤其优选的是，所示颗粒形成提供粒径分布，其中，至少50％，优选50-90体积％的所述颗粒由粒径至少为100μm，优选100μm-2mm，更优选100-600μm的颗粒组成。如上所述进行粒径测定。
在本发明方法中，所述润滑剂通常选自上文提及的化合物，包括它们的混合物。硬脂酸镁是最优选的润滑剂。
在本发明一个尤其优选的实施例中，所述赋形剂、稀释剂和载体中至少一种是选自单糖、二糖、寡糖和多糖的物质。优选所述物质的平均粒径为60-1000μm。
如上所述，所述平均粒径的上限的例子还有900、800、700和600μm。优选所述平均粒径范围为70-500μm。在另一个优选的实施例中，所述平均粒径范围为75-350μm。在又一个优选的实施例中，所述平均粒径范围为100-200μm。在进一步优选的实施例中，所述平均粒径范围为120-180μm。在本发明最优选的实施例中，所述平均粒径为140μm。在荷兰由DMV销售的PharmatoseDCL15乳糖微粒是最优选的平均粒径。本发明其它可能的实施例可涉及上述PharmatoseDCL的变异体(如上所述)。
相应地，优选所述物质是二糖，优选是乳糖，更优选是乳糖-α-一水合物。所述单糖也可以是D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、木糖醇或其混合物。
所述多糖优选是淀粉，更优选是马铃薯淀粉。具体优选的马铃薯淀粉与上文提及的相同。
在本发明方法中，制造的固体剂型通常是口服片剂。需要时，也可以是适用于口腔粘膜给药的形式和/或组合物。后者优选的例子为含服和/或舌下给药。适合实施本发明的压片设备的例子是旋转压制，Elizabeth-Hata International，US提供的(HT系列)，Courtoy NV，BE提供的(R090F，R100M，R190FT，R290FT，R292F和R233系列)，Vector Corp.，US提供的(2000，200和Magna系列)，FetteGmbH，DE提供的(Hightech，Medium，Special和WIP系列)，Manesty，UK提供的(Xpress，Diamond和Value系列)和Kilian&Co.GmbH，DE提供的(S，T，E，RX和KTS系列)。
在本发明方法优选的实施例中，所述混合和制粒的步骤是在适用于这种“一锅”(“one-pot”)即组合的过程的单一整套设备中进行的。这种整套设备，也指一锅(单锅)设备的例子是Forberg A/S，Norway提供的FT系列。
使用时，优选所述润湿剂选自水以及水和醇、优选乙醇的混合物。虽然许多其它组合也是可能的，但是通常使用水/醇1∶3的混合物。
优选混合步骤中存在所述二糖和多糖。所述二糖和多糖的重量比通常为100∶1到1∶100，优选10∶1到1∶10，更优选2∶1到1∶2。
优选本方法以所述赋形剂、稀释剂和载体组合的总量占药物组合物重量5-99％，优选50-99％的方式进行。
在最优选的实施例中，使用醋酸去氨加压素，并以20-600μg醋酸去氨加压素/单位固体剂型的量与所述赋形剂、稀释剂或载体混合(见上文及片剂实施例的实验部分)。
优选将各个固体剂型单位的成形颗粒压制成硬度至少为5kp。实验部分(参见图1)说明，本发明片剂的硬度能超过6kp。如上所述，而现有技术颗粒的压制则不能达到该硬度。
另一方面，本发明还涉及一种通过上述新型方法得到的固体剂型药物组合物，概括说明并在具体实施例中概述。
为了更详细具体地证明和阐述本发明，提供了下面的实施例。实施例不应解释为对如何实施本发明的限制。
实施例实施例1dDAVP固体剂型的制备将醋酸去氨加压素(100或200g；PolyPeptide Laboratories AB，SE提供)，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(1.9kg；Kollidon25，BASF GmbH，DE提供)和成粒液体(水/乙醇1∶3混合物)在容器中混合，室温下混合直到获得澄清溶液。称量马铃薯淀粉(73.4kg，激光散射测定平均粒径约为40-50μm；AmylSolVat，Lyckeby Starkelse AB，SE提供)并筛过2mm筛。称量乳糖(123.7kg，DCL 15，DMV NV，NL提供；该产品的具体说明见上文)并与淀粉一起装入单锅混合器(FT-350；Forberg A/S，NO提供)中，混合。在粉末混合物上喷射成粒液溶液后，用热空气(150℃)干燥湿颗粒，所有过程中不断混合。然后，干颗粒过筛(2mm)并转移至双圆锥混合机中。称量加入硬脂酸镁(0.51kg；Peter Greven NV，NL提供；等于最终片剂重量的0.25％)，过筛(1mm)并转移到双圆锥混合机中，用于最终混合。然后，通过使用常规旋转压片机(Kilian S-250)将所得混合物压制成片。
对上述类型的颗粒进行了几种测定所得片剂硬度的压制操作与在相似压制速率下压制力的函数，与含有0.50重量％硬脂酸镁比较。后一种颗粒的粒径分布是，大于50体积％由粒径小于100μm的颗粒组成。图1中的结果清楚地表明，本发明颗粒可提供比现有技术颗粒更硬的片剂。
上述颗粒的粒径分布详细描述在图2中，在上述Mastersizer中进行测定。
在本实施例提及的具体颗粒实施例中，颗粒压制速度约为250000片/小时，片剂质量合格，机器损耗低。合格质量的片剂具有光滑的表面，没有划痕或碎裂边缘，且没有层压趋势(所谓的顶裂)。
该方法通常适用于提供具有上述外观、大小和重量的含有100或200μg醋酸去氨加压素的片剂。
权利要求
1.一种固体剂型药物组合物，所述组合物包含去氨加压素或其药学上可接受的盐作为治疗活性成分以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体或其混合物，其中，所述药物组合物由压制的颗粒组成并含有含量为所述药物组合物重量的0.05％到小于0.50％的润滑剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有含量为所述药物组合物重量的0.10％到小于0.50％的润滑剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有润滑剂的量是所述药物组合物重量的0.15％-0.45％，优选0.20％-0.40％，更优选0.25％-0.30％。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由平均粒径至少为100μm，优选100μm-2mm，更优选100-600μm的颗粒组成。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述颗粒的粒径分布是，至少50体积％，优选50-90体积％由粒径为至少100μm，优选100μm-2mm，更优选100μm-600μm的颗粒组成。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐或硬脂酸酯、氢化植物油、氧化镁、聚乙二醇、月桂硫酸钠和滑石粉以及它们的混合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈硬脂酸甘油酯和硬脂酰富马酸钠以及它们的混合物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂、稀释剂和载体中至少一种是选自单糖、二糖、寡糖和多糖的物质。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述物质的平均粒径为60-1000μm。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述平均粒径范围为70-500μm，优选75-350μm，更优选100-200μm，甚至更优选120-180μm。
11.如权利要求8-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述物质是二糖，优选是乳糖，更优选是乳糖-α-一水合物。
12.如权利要求8-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多糖是淀粉，优选是马铃薯淀粉。
13.如权利要求8-12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，存在所述二糖和多糖。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述二糖与多糖的重量比通常为100∶1到1∶100，优选10∶1到1∶10，更优选2∶1到1∶2。
15.如权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂、稀释剂和载体组合的总量通常占药物组合物重量的5-99％，优选50-99％。
16.如权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述固体剂型是口服有效的片剂，任选地适用于口腔粘膜给药，优选含服和/或舌下给药。
17.如权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含醋酸去氨加压素，每单位固体剂型含有醋酸去氨加压素的量为20-600μg。
18.如权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其特征在于，每单位固体剂型的硬度至少为5kp。
19.一种制造固体剂型药物组合物的方法，所述药物组合物含有去氨加压素或其药学上可接受的盐作为治疗活性成分，其特征在于，所述方法包括以下步骤i)任选地在润湿剂的存在下，将去氨加压素和赋形剂、稀释剂、或载体或其混合物混合；ii)任选地在润湿剂的存在下，使所得混合物形成适合压制成所述固体剂型的颗粒；iii)任选地在至少一种选自以下的添加剂存在下进行所述混合和/或成粒崩解剂、粘合剂、矫味剂、防腐剂、着色剂及其混合物；iv)任选地干燥所述颗粒；v)将所述颗粒压制成所述固体剂型。其中，引入润滑剂，以使所得药物组合物含有含量为所述药物组合物重量的0.05％到小于0.50％的润滑剂。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述药物组合物含有含量为所述药物组合物重量的0.10％到小于0.50％的润滑剂。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述药物组合物含有含量为所述药物组合物重量的0.15％-0.45％，优选0.20％-0.40％，更优选0.25％-0.30％润滑剂。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其特征在于，使所得混合物形成平均粒径至少为100μm，优选100μm-2mm，更优选100-600μm的颗粒。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述成粒提供的粒径分布是，至少50体积％，优选50-90体积％由粒径为至少100μm，优选100μm-2mm，更优选100μm-600μm的颗粒组成。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐或硬脂酸酯、氢化植物油、氧化镁、聚乙二醇、月桂硫酸钠和滑石粉以及它们的混合物。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈硬脂酸甘油酯和硬脂酰富马酸钠以及它们的混合物。
26.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其特征在于，所述赋形剂、稀释剂和载体中至少一种是选自单糖、二糖、寡糖和多糖的物质。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述物质的平均粒径为60-1000μm。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述平均粒径范围为70-500μm，优选75-350μm，更优选100-200μm，甚至更优选120-180μm。
29.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质是二糖，优选是乳糖，更优选是乳糖-α-一水合物。
30.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其特征在于，所述多糖是淀粉，优选是马铃薯淀粉。
31.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其特征在于，所述固体剂型是口服有效的片剂，任选地适用于口腔粘膜给药，优选含服和/或舌下给药。
32.如权利要求19-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述混合和成粒步骤在适用于这种组合过程的单一整套设备中进行。
33.如权利要求19-32中任一项所述的方法，其特征在于，所述润湿剂选自水以及水和醇、优选乙醇的混合物。
34.如权利要求19-33中任一项所述的方法，其特征在于，混合步骤中存在所述二糖和多糖。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述二糖和多糖的重量比为100∶1到1∶100，优选10∶1到1∶10，更优选2∶1到1∶2。
36.如权利要求19-35中任一项所述的方法，其特征在于，所述赋形剂、稀释剂和载体组合的总量占所述药物组合物重量5-99％，优选50-99％。
37.如权利要求19-36中任一项所述的方法，其特征在于，使用醋酸去氨加压素，并以20-600μg醋酸去氨加压素/单位固体剂型的量与赋形剂、稀释剂或载体混合。
38.如权利要求19-37中任一项所述的方法，其特征在于，将各固体剂型单位压制成硬度至少为5kp。
39.一种可用权利要求19-38中任一项所述方法获得的固体剂型药物组合物。
全文摘要
本发明涉及包含去氨加压素作为治疗活性成分的新型固体剂型药物组合物，及其制造方法。本发明涉及一种固体剂型药物组合物，包含去氨加压素或其药学上可接受的盐作为治疗活性成分以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或其混合物，其中，所述药物组合物由压制颗粒组成，含有润滑剂的量是所述药物组合物重量的0.05％－小于0.50％。
文档编号A61K38/11GK1826099SQ200480021218
公开日2006年8月30日 申请日期2004年7月19日 优先权日2003年7月25日
发明者H·隆瑞得, H·尼科拉森, L·-E·奥尔森 申请人:凡林有限公司