专利名称：次膦酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为GABAB拮抗剂的次膦酸衍生物，它们的制备，它们用作药物的用途以及包含它们的药物组合物。
更具体地，本发明提供了式I的化合物或其盐， 其中R 为(C3-5)烷基、二(C1-4)烷氧基甲基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基，或在芳环上任选地被一个至三个选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素的基团所取代的苯甲基，R1为氢或羟基，R2为下式的基团 其中Ra为(C1-4)烷氧基，且R3为氢或(C1-4)烷基。
因为它们具有两性化合物的性质，式I的化合物可形成酸加成盐和与碱形成盐。
依赖于存在的不对称碳原子(如R1为羟基时)，式I的化合物和它们的盐可能以异构体混合物，特别是外消旋体的形式存在，或以纯异构体，特别是光学对映体的形式存在。
卤素代表氟、氯、溴或碘。
在另一方面，本发明提供了生产式I化合物和它们的盐的方法，该方法包括，在式II的化合物或其盐中， 其中R和R2如上所定义，R4为羟基保护基团，R5为氢或被保护的羟基，并且R6为如上所定义的R3或为氨基保护基团，用氢将羟基保护基团R4替换掉以游离出羟基基团，且在适当的情况下，从被保护的羟基基团R5游离出羟基基团R1，除去氨基保护基团R6且，如果需要，将获得的化合物转化成式I的不同化合物，将异构体的混合物分离成它的各种组分和/或将盐转化成相应的游离化合物，或反之亦然。
适宜的羟基保护基和氨基保护基可从文献中充分了解。同样可用传统的方法完成游离出羟基基团和除去氨基保护基的步骤。
后续的转化步骤可根据本质上已知的方法依次或同时进行。
优选地，所有的羟基和氨基保护基团在单一步骤中通过用三低级烷基甲硅烷卤化物如三甲基溴硅烷处理而被氢所取代，或通过用酸、优选氢卤酸如盐酸在水解条件下处理来完成。
式II的起始材料可通过将式III的化合物 其中R、R4和R5如上所定义且X为卤素，优选氯、溴或碘，与式IV的化合物用通常的方式反应而制备， 其中R2和R6如上所定义。
式III和IV的化合物是已知的，或可用与已知方法类似的方式生产。
新的式I化合物和它们的可药用盐(在下文中被称为本发明的物质)具有有价值的GABAB-拮抗特性。特别地，它们呈现与GABAB-受体的有效结合并被证实在该类受体中是GABA(γ-氨基丁酸)的拮抗剂。
本发明的物质与GABAB-受体相互作用，在大鼠的大脑皮质膜中其IC50值≥约10-8M(mol/l)。与GABAB-激动剂如氯苯氨丁酸相反，它们在大鼠的大脑皮质部分并不通过去甲肾上腺素增强腺苷酸环化酶的刺激，而是对氯苯氨丁酸的作用起到拮抗剂的作用。对氯苯氨丁酸的拮抗作用还可通过体外的电生理学模型例如青霉素诱导的“癫痫的”海马切片标本得到证实，其中6μM浓度的氯苯氨丁酸抑制了“癫痫样的”锥体细胞的放电。本发明的物质在约10至100μM的浓度下起氯苯氨丁酸的拮抗剂的作用。在体内，拮抗作用可在大鼠的大脑皮质中通过氯苯氨丁酸的离子电渗和系统施用剂量从10至100mg/kg的拮抗剂而证实。在剂量为约30mg/kg时，出现了对氯苯氨丁酸的肌肉松弛作用的拮抗作用，这是在Rotarod模型中测定的。
本发明的物质不但对氯苯氨丁酸呈现拮抗作用，而且对内源的GABA也呈现独立的拮抗作用。因此，拮抗剂在常规的以抗抑郁、抗焦虑和/或促智性质为特征的行为模型中是有活性的。在根据Porsolt的漂浮试验、Geller试验、延迟消极回避试验(单企图改进)的预试验和后试验、两室试验和复杂迷路试验中，已经发现口服施用的式I化合物是有活性的。而且，在恒河猴的研究中观察到游戏本能、好奇心、社会性梳理行为的增加和焦虑症状的减少。
本发明的物质因此适宜于作为促智剂、抗抑郁剂和抗焦虑剂，并用于治疗大脑功能不足、认知缺陷、抑郁，特别是情绪性抑郁、阿尔茨海默病、轻微的认知缺损、精神分裂症的症状，或如患有阿尔茨海默病、轻微的认知缺损或精神分裂症的患者的认知缺陷症状。
此外，已经发现本发明的物质在体内还有显著的抗失神性质。
这些性质可在Vergnes等人发表在Neurosci.Lett.33，97-101(1982)的文章中描述的失神性癫痫动物模型中，在特定品系的大鼠中基于它们对自发的“棘徐波”放电的显著抑制得到证实。因此本发明的物质适宜用作抗癫痫药品的活性成分，该药品可用于治疗“癫痫小发作”型癫痫，自发失神性癫痫如在儿童和年轻人中的自发失神性癫痫，和非典型性失神，如Lennox-Gastaut综合征型失神，也可用于治疗用传统的“癫痫大发作”抗癫痫药治疗的病例中作为不良副作用出现的失神，所述传统的“癫痫大发作”抗癫痫药为例如苯妥英、卡马西平或Vigabatrin，以及有相同或相似的活性特性的抗癫痫药。
对于上述的适应症，适宜的剂量当然应根据采用的化合物、使用者、施用方式和所治疗的病症的性质和严重性而变化。但是，通常，日剂量从约0.1至100mg/kg动物体重时，在动物中可获得满意的效果。在较大的哺乳动物例如人类中，本发明物质的适宜日剂量为从约5至约500mg，例如，以分割的剂量施用最多一天四次或以缓释剂型施用。
本发明的物质可通过任何常规的途径施用，特别是通过肠道的途径，优选口服，如以片剂或胶囊的形式施用，或通过非肠胃途径，如以可注射的溶液或混悬液的形式施用。
根据前述的内容，本发明还提供了作为药物，如用于治疗大脑功能不足、抑郁、焦虑和癫痫的本发明的物质。
本发明还提供了包含本发明的物质并伴有至少一种药物载体或稀释剂的药物组合物。这样的组合物可以传统的方式生产。单位剂型包含，例如，从约0.25至约150，优选从0.25至约25mg本发明的化合物。
此外，本发明还提供了本发明的物质用于生产可治疗任何上述病症如癫痫、大脑功能不足、抑郁和焦虑的药品的用途。
另一方面，本发明还提供了在需要这样的治疗的个体中治疗上述任何病症的方法，如“癫痫小发作”型癫痫、大脑功能不足、抑郁和焦虑，其包括给所述个体施用治疗有效量的本发明物质。
用下列实施例说明本发明。
实施例1{3-[(6-甲氧基-3-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-]次膦酸将15.5g(40.3mmol){3-[(6-甲氧基-3-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸乙酯在1升乙醇中的溶液用806mL 0.1N的氢氧化钠水溶液处理，并在搅拌下加热回流5小时。在冷却至室温后将乙醇真空蒸发。在加入800mL 0.1N的盐酸后，水溶液用250mL的二氯甲烷萃取一次，并用每次250mL的乙醚萃取两次。水溶液真空蒸发至干并溶解在热的正丙醇中。在过滤除去氯化钠后将溶液再次蒸发，残留物溶解在甲醇中并用盐酸气体在乙醚中的溶液进行处理直至达到pH为1。蒸发溶剂后，将获得的{3-[(6-甲氧基-3-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸单盐酸盐在异丙醇中重结晶(滴加丙酮)。Mp 189-191℃。
将7.9g(20mmol)上述的盐酸盐溶解在60mL的甲醇中，将300mL 1，2-环氧丙烷在激烈搅拌下缓慢加入。混悬液在室温下搅拌24小时，通过过滤收集产品，在干燥后得到{3-[(6-甲氧基-3-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸，熔点为192-195℃。
1HNMR(360MHz，D2O)δ8.18(d，J＝2Hz，1H)，7.84(dd，J＝7和2Hz，1H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.30-4.13(m，1H)，3.89(s，3H)，3.25和3.4(ABX，J＝15和12和6Hz，2H)，1.90-1.67(m，4H，P-CH2)，1.67-1.50(m，4H)，1.50-1.37(m，2H)，1.29-0.90(m，5H)。D＝-9.8°(c＝1.045，在MeOH中)，[α]365＝-27.8°(c＝1.045，在MeOH中)。
实测值C，57.1；H，8.3；N，7.7；P，8.7％C17H29N2O4P要求C，57.29；H，8.20；N 7.86；P 8.69％起始原料的制备如下将18.4g(65mmol)根据W.Froestl等人在J.Med.Chem.38，33l3(1995)中描述的方法制备的(3-氯-2-(R)-羟基丙基)(环己基甲基)次膦酸乙酯在90mL干燥乙醇中的溶液，在氩气下用9g(65mmol)根据H.S.Forrest和J.Walter在J.Chem.Soc.1948，1939中描述的方法制备的6-甲氧基-吡啶基-3-甲胺在90mL干燥乙醇中的溶液进行处理。在搅拌下逐滴加入8.4g(65mmol)的乙基二异丙胺后，溶液加热回流10天，冷却至室温并将溶剂蒸发。油状残留物在二氯甲烷和水之间进行分配，分离有机层，用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，得到浅黄色油。在1kg的硅胶上进行层析，开始时使用二氯甲烷，随后连续地使用二氯甲烷/甲醇49∶1、19∶1和9∶1的混合物进行洗脱，得到{3-[(6-甲氧基-3-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}(环己基甲基)-次膦酸乙酯的油状1∶1非对映异构体的混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝2Hz，2×1H)，7.54(dd，J＝7和2Hz，2×1H)，6.70(d，J＝7Hz，2×1H)，4.19-4.10(m，1H，CHOH非对映立体异构体中的一个)，4.10-3.99(m，1H，CHOH非对映立体异构体中的一个和2×2H，ArCH2N)，3.92(s，2×3H)，3.72(q，J＝7Hz，2×2H)，2.73-2.66(m，2×1H)，2.63-2.55(m，2×1H)，1.98-1.79(m，2×4H)，1.79-1.57(m，2×5H)，1.30(t，J＝7Hz，2×3H)，1.28-1.21(m，2×2H)，1.17-1.07(m，2×1H)，1.07-0.95(m，2×2H)。
MS m/e 385(M+H)+，对于C19H34N2O4P(385.44)。
下列的化合物可用与实施例1类似的方式制备实施例2{3-[(2-甲氧基-4-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸Mp.188-191℃(从甲醇中重结晶)。
1HNMR(360MHz，D2O)δ8.15(d，J＝7Hz，1H)，7.08(dd，J＝7和1Hz，1H)，6.93(d，J＝1Hz，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.23(s，2H)，3.90(s，3H)，3.23和3.03(ABX，J＝15和12和6Hz，2H)，1.90-1.68(m，4H，P-CH2)，1.65-1.50(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)，1.28-0.90(m，5H)。D＝-9.2°(c＝1.025，在MeOH中)，[α]365＝-25.8°(c＝1.025，在MeOH中)。
实测值C，57.4；H，8.1；N，8.1；P，8.8％
C17H29N2O4P要求C，57.29；H，8.20；N 7.86；P 8.69％。
盐酸盐熔点为159-160℃(从异丙醇中重结晶)。
实施例3{3-[(6-甲氧基-3-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(苯甲基)-次膦酸Mp.211-213℃(从甲醇/乙醚中重结晶)。
1HNMR(360MHz，D2O)δ8.12(d，J＝2Hz，1H)，7.84(dd，J＝7和2Hz，1H)，7.40-7.22(m，5H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，4.18(s，2H)，4.18-4.08(m，1H)，3.92(s，3H)，3.20和2.99(ABX，J＝15和12和6Hz，2H)，2.99(d，J＝18Hz，2H，P-CH2Ph)，1.92-1.67(m，2H，P-CH2)。D＝-10.1°(c＝1.015在MeOH中)；[α]365＝-29.6°(c＝1.015在MeOH中)；实测值C，56.9；H，6.5；N，7.7；P，8.7；H2O，1.55％C17H23N2O4P.0.31H2O要求C，57.37；H，6.69；N，7.87；P，8.70％，H2O，1.57％。
实施例4{3-[(2-甲氧基-4-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(苯甲基)-次膦酸Mp.192-195℃(从甲醇/乙醚中重结晶)。
1HNMR(360MHz，D2O)δ8.18(d，J＝7Hz，1H)，7.38-7.23(m，5H)，7.08(dd，J＝7和2Hz，1H)，6.94(d，J＝2Hz，1H)，4.23-4.10(m，1H)，4.21(s，2H)，3.93(s，3H)，3.21和3.06(ABX，J＝15和12和6Hz，2H)，3.02(d，J＝18Hz，2H，PCH2Ph)，1.92-1.67(m，2H，P-CH2)。D＝-8.5°(c＝1.005，在MeOH中)；[α]365＝-26.4°(c＝1.005，在MeOH中)。
实测值C，58.4；H，6.7；N，7.8；P，8.7％C17H23N2O4P要求C，58.28；H，6.62；N 8.00；P 8.84％。
实施例5{3-[6-甲氧基-3-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(二乙氧基-甲基)-次膦酸白色泡沫。
1HNMR(360MHz，D2O)δ8.18(d，J＝2Hz，1H)，7.84(dd，J＝7和2Hz，1H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，4.46(d，J＝2Hz，1H)，4.33-4.20(m，1H)，4.21(s，2H)，3.90(s，3H)，3.85-3.73(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，3.29和3.03(dAB，J＝12和2Hz，2H)，1.98-1.72(m，2H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)。D＝-10.3°(c＝1.05，在MeOH中)；[α]436＝-18.8°(c＝1.05，在MeOH中)。
实测值C，46.1；H，7.6；N，7.0；P，8.3；H2O，6.9％C15H27N2O6P.1.49H2O要求C，46.29；H，7.76；N，7.20；P，7.96；H2O，6.90％。
实施例6{3-[2-甲氧基-4-吡啶基甲基)-氨基]-2-(S)-羟基-丙基}-(二乙氧基-甲基)-次膦酸白色泡沫。
1HNMR(360MHz，MeOD)δ8.18(d，J＝7Hz，1H)，7.11(dd，J＝7和1Hz，1H)，6.97(d，J＝1Hz，1H)，4.38(d，J＝2Hz，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.26(s，2H)，3.92(s，3H)，3.88-3.76(m，2H)，3.76-3.63(m，2H)，3.32和3.08(dAB，J＝12和2Hz，2H)，2.02-1.73(m，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)。
MS m/e 363(M+H)+，对于C15H29N2O6P(363.36)。D＝-10.5°(c＝0.96，在MeOH中)；[α]436＝-20.4°(c＝0.96，在MeOH中)。
实测值C，48.2；H，7.5；N，7.8；P，8.4；H2O，3.88％。
C15H27N2O6P.0.81H2O要求C，47.79；H，7.65；N 7.43；P 8.22；H2O，3.87％。
实施例7{2-(S)-羟基-3-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸将4.6g(12.9mmol)实施例1的化合物在200mL 2N盐酸中的溶液在搅拌下加热至回流20小时。冷却至室温后，将溶液用每次100mL的乙醚萃取两次，用100mL二氯甲烷萃取一次并真空蒸发至干。在甲醇中重结晶(滴加乙醚)并在甲醇中进行第二次重结晶，获得{2-(S)-羟基-3-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸盐酸盐，mp.224-225℃。
1HNMR(500MHz，D2O)δ7.77(dd，J＝7和2Hz，1H)，7.72(d，J＝2Hz，1H)，6.68(d，J＝7Hz，1H)，4.33-4.25(m，1H)，4.16(s，2H)，3.27和3.08(ABX，J＝15和12和6Hz，2H)，2.06-1.97(m，1H，P-CH2)，1.95-1.86(m，1H，P-CH2)，1.81-1.73(m，2H)，1.73-1.54(m，6H)，1.30-1.18(m，2H)，1.18-1.1.7(m，1H)，1.07-0.96(m，2H)。D＝-10.6°(c＝0.385，在MeOH中)，[α]365＝-29.1°(c＝0.385，在MeOH中)。
MS m/e 341.3(M-H)+，对于C16H26N2O4P(341.37)。
实测值C，50.3；H，7.5；Cl，9.2；N，7.6；P，8.2；H2O，1.28％C16H27N2O4P.HCl.0.27H2O要求C，50.08；H，7.50；Cl，9.24；N 7.30；P 8.07；H2O 1.27％下列的化合物可采用与实施例7类似的方式制备实施例8{2-(S)-羟基-3-[(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸盐酸盐在212-215℃熔化(从甲醇中重结晶)。
1HNMR(360MHz，D2O)δ7.60(d，J＝7Hz，1H)，6.70(d，J＝2Hz，1H)，6.60(dd，J＝7Hz和2Hz，1H)，4.33-4.22(m，1H)，4.22(s，2H)，3.33和3.12(ABX，J＝15和12和6Hz，2H)，1.95-1.70(m，4H，P-CH2)，1.70-1.53(m，4H)，1.53-1.43(m，2H)，1.32-1.08(m，3H)，1.08-0.93(m，2H)。D＝-9.7°(c＝0.205，在MeOH中)，[α]365＝-27.8°(c＝0.205，在MeOH中)。
实测值C，50.2；H，7.6；Cl，9.1；N，7.4；P，8.0；H2O，1.78％C16H27N2O4P.HCl.0.38H2O要求C，49.83；H，7.52；Cl，9.19；N 7.26；P 8.03；H2O 1.77％实施例9{2-(S)-羟基-3-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-(苯甲基)-次膦酸盐酸盐在219-224℃熔化(从甲醇中重结晶)。
1HNMR(360MHz，D2O)d 7.75(dd，J＝7Hz和2Hz，1H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，7.41-7.25(m，5H)，6.68(d，J＝7Hz，1H)，4.27-4.15(m，1H)，4.10(s，2H)，3.20和3.00(ABX，J＝15和12和6Hz，2H)，3.14(d，J＝18Hz，2H，PCH2Ph)，2.05-1.81(m，2H，P-CH2)。D＝-13.1°(c＝0.275，在MeOH中)，[α]365＝-40.4°(c＝0.275，在MeOH中)。
实测值C，49.8；H，6.2；Cl，10.4；N，7.4；P，8.2；H2O，2.08％C16H21N2O4P.HCl.0.44H2O要求C，50.48；H，6.06；Cl，9.31；N 7.36；P 8.14；H2O 2.08％。
实施例10{2-(S)-羟基-3-[(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-(苯甲基)-次膦酸盐酸盐在226-228℃熔化(从甲醇/丙酮/乙醚中重结晶)。
1HNMR(360MHz，D2O)δ7.61(d，J＝7Hz，1H)，7.42-7.27(m，5H)，6.68(d，J＝2Hz，1H)，6.58(dd，J＝7Hz和2Hz，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.18(s，2H)，3.25和3.08(ABX，J＝15和12和6Hz，2H)，3.16(d，J＝18Hz，2H，PCH2Ph)，2.05-1.82(m，2H，P-CH2)。
MS m/e 337(M+H)+，对于C16H22N2O4P(337.32)。D＝-13.6°(c＝0.205，在MeOH中)，[α]365＝-36.6°(c＝0.205，在MeOH中)。
实测值C，51.1；H，6.1；Cl，9.4；N，7.3；P，8.3％。
C16H21N2O4P.HCl要求C，51.55；H，5.95；Cl，9.51；N 7.51；P 8.31％。
权利要求
1.式I的化合物或其盐 其中R为(C3-5)烷基、二(C1-4)烷氧基甲基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基，或在芳环上任选地被一个至三个选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素的基团所取代的苯甲基，R1为氢或羟基，R2为下式的基团 其中Ra为(C1-4)烷氧基，且R3为氢或(C1-4)烷基。
2.权利要求1的化合物，其为游离碱或盐形式的{2-(S)-羟基-3-[(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸。
3.权利要求1中所定义的游离碱或盐形式的式I化合物的生产方法，其包括，在式II的化合物或其盐中 其中R和R2如权利要求1所定义，R4为羟基保护基团，R5为氢或被保护的羟基，并且R6为在权利要求1中所定义的R3或氨基保护基团，用氢将羟基保护基团R4替换掉以游离出羟基基团，且在适当的情况下，从被保护的羟基基团R5游离出羟基基团R1，除去氨基保护基团R6且，如果需要，将获得的化合物转化成式I的不同化合物，将异构体的混合物分离成它的各种组分和/或将盐转化成相应的游离化合物，或反之亦然。
4.用作药物的权利要求1或2的游离碱或可药用盐形式的化合物。
5.包含权利要求1或2的游离碱或可药用盐形式的化合物和药物载体或稀释剂的药物组合物。
6.权利要求1或2的游离碱或可药用盐形式的化合物在生产用于治疗癫痫、大脑功能不足、认知缺陷、抑郁、精神分裂症或焦虑的药物中的用途。
7.在需要治疗的个体中治疗“癫痫小发作”型癫痫、大脑功能不足、抑郁和焦虑的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1或2的游离碱或可药用盐形式的化合物。
全文摘要
本发明涉及作为GABA
文档编号A61K31/66GK1882598SQ200480034330
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月19日 优先权日2003年11月21日
发明者W·弗罗伊斯特尔 申请人:诺瓦提斯公司