专利名称：一种中药颗粒制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药颗粒制剂，特别是涉及通脉颗粒及其制备方法。
背景技术：
缺血性心脑血管疾病主要包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、缺血性脑卒中、各类心绞痛和短暂脑缺血发作，而动脉硬化，脑血栓，心绞痛等又是心血管系统常见病、多发病。由于我国开始进入老龄社会，生活节奏不断加快，以及饮食结构的改变等，心脑血管药物销售增速高于世界增长水平。国家卫生部统计数据显示2000-2020年中国65岁以上老年人口的比例将从7.09％上升到26.15％，以15亿总人口计算就会超过3.9亿，而老年人心脑血管发病率高达60％-70％。且心脑血管疾病也成为一些年富力强的中青年人的“潜在杀手”统计数据显示，1999-2003年国内心脑血管中成药市场平均增长速度为23.75％。以第二大类药物排在抗感染类药物之后。尽管心血管中成药市场规模大，但仍然是大品种主导市场，如复方丹参滴丸、通心络、步长脑心通、地奥心血康、速效救心丸、舒血宁和脉络宁等，由于这些中成药在市场销售规模中，品牌大，剂型好，但是价格昂贵，导致大多数心血管病人对此望而却步。
通脉冲剂，是治疗治疗心脑血管疾病的主要中成药，但由于原有剂型的缺陷，限制了它的积极作用。我们研究发现，按照该方法制备的药物并没有达到最佳的治疗效果，而且不利用那些糖尿病合并心血管病病人服用。有资料显示，近几年糖尿病的发病率在不断上升，其中绝大多数是2型糖尿病患者，患者中80％有不同程度的肥胖，而2型糖尿病会引发心血管疾病，患者中有60％-70％最终将死于心血管疾病，所以糖尿病与心血管疾病有着密切的关系。由于原方法制成的颗粒剂含有大量蔗糖，这样的产品对于糖尿病患者就不能使用，此时需服用无糖型颗粒，方能兼顾到禁忌和疗效的统一。因此，有必要在其原制备方法的基础上进行了发挥。生产出一种价格便宜，疗效又好的中药制剂，以方便广大心血管病人尤其是糖尿病合并心血管病病人的用药需求。另外，原方法用到的辅料单一，仍然靠糖粉来调节口感，制得的颗粒剂口感不好，不能掩盖川芎、葛根的辛味，丹参的苦味。既然原方中糖粉已经不能适应医疗需要，所以我们考虑加入其他的辅料来调节口感。同时，如果将原颗粒剂制成口服液还提供了患者服用该药的顺应性，更加方便那些危重病人、老人、食道较狭小、胃肠道功能较弱的心血管疾病患者服用。
发明内容
本发明的目的，在于提供公开一种通脉颗粒剂，该制剂不含糖，口感好，吸收快，生物利用度高，且产品稳定，起效迅速。
本发明的颗粒剂由丹参101～999份、川芎101～999份和葛根101～999份制备而成。优选为丹参500g、川芎500g、葛根500g。
通过对以上中药进行提取加工，制成浸膏，再与本发明优选的辅料混合，按制剂学常规技术，制成颗粒剂。
中药加工可采用以下步骤取等量丹参、川芎和葛根，加4-12倍水浸泡2-10小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.38～1.40的清膏备用。
以上清膏与本发明优选的辅料混合，按制剂学常规技术，制成颗粒剂。
辅料的选择甜味剂，选自甜菊糖、蛋白糖、高果糖、甜蜜素、乳糖、甘露醇、木糖醇、双岐糖中的一种或一种以上混合物；崩解剂，选自CMS-Na属离子型淀粉衍生物、微晶纤维素；包合剂包括HPMC、PEG、丙烯酸树脂、α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉。
制备方法将提取所得的清膏，或喷雾干燥成粉，加入不同的辅料，按不同的方法制成颗粒剂。
以上组成中，每份代表的是重量份.重量是以生药计算的，若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成颗粒剂1000g。
本发明制成颗粒剂的制备方法为将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
本发明的配方是经过筛选得到的，优选的配方如下丹参500份、川芎500份、葛根500份、无糖型甜味剂2200份、羟丙基淀粉0.2％-10％、α-环糊精10％-30％。
最优选的配方如下丹参500份、川芎500份、葛根500份、蛋白糖2200份、羟丙基淀粉185份、α-环糊精925份。
本发明最优选的配方筛选如下本发明发现，将崩解剂和包合剂与浸膏一起喷雾，稳定性、口感和崩解效果都很好。由于本发明采用全浸膏制粒，粘度较大，为提高中药颗粒剂特别是无糖型颗粒剂的崩解度和释放度，常需加入崩解剂。由于药材中的含有挥发油，常规颗粒剂经过在喷雾干燥后容易散失，而我们采用包合剂后就能避免这种情况发生，因为包合剂本身微粒中有空隙，具有很好的包埋效果，且包埋率高达95％以上，而且这种包合剂粘度低，可以和高浓度浸膏一起配制成乳化液去喷雾干燥。所得到的乳化液稳定性和成膜性很好，可以使喷雾干燥时损失减少到最少，而且喷雾出来的产品稳定，有效成分被保护得很好，不受到氧化。同时还能包埋药物的苦味成份、刺激性气味，使最后所得的颗粒剂产品口感好，稳定性好。以下分别是对崩解剂和包合剂的选择实验1)崩解剂的选择实验结果
根据表中实验结果比较，羟丙基淀粉崩解性较好，最适合作喷雾制粒用崩解剂。
从辅料使用较为经济的角度出发，在本制剂中羟丙基淀粉的用量以不超过10％为宜，其最小使用量的选择实验结果为
根据表中实验结果，本制剂中羟丙基淀粉的有效使用量为0.2％-10％。
2)包合剂的选择实验结果
根据表中实验结果比较，α-环糊精包合效果较好，最适合作喷雾制粒用包合剂。由于α-环糊精作为包合剂时用量越大，对药品质量没有明显的变化，但是从颗粒剂经济的工艺配方来看，在本制剂中α-环糊精的用量以不超过30％为宜，其最小使用量的选择实验结果为
根据表中实验结果，本制剂中α-环糊精的有效使用量为10％-30％。
本发明颗粒剂抗动脉硬化(AS)作用研究
一、材料1、药品通脉颗粒按照本发明的方法制备。
2、动物24只昆明种大白兔，均由贵阳医学院提供。
二、实验方法及结果1、抗动脉硬化(AS)实验1.1兔动脉粥样硬化模型的建立 24只昆明种大白兔，按常规饲料喂养7d，随机分为高脂组8只、通脉组8只与正常对照组8只。对照组饲以常规颗粒饲料；高脂组饲以高胆固醇饲料(1％胆固醇加5％猪油的颗粒饲料)；通脉颗粒组饲以高胆固醇饲料加通脉颗粒0.5g/(kg·d)，共喂养4个月。
1.2病理组织学检查 动物喂养4个月后，用2％戊巴比妥钠2mL/kg经耳缘静脉麻醉动物，取胸主动脉，立即放入4％的多聚甲醛中固定，常规上行梯度酒精脱水，常规石蜡包埋，待用血管切片以HE染色方法制作。血脂测定采用酶学方法，单位以mmol/L表示，反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测血管MCP-1均mRNA表达。
1.3统计学处理 实验数据以均数±标准差(X±s)表示。应用SAS软件进行分析，多组间均数比较用方差分析；两组间均数比较用t检验。
2结果2.1血管病理形态学的变化 高脂组的动脉内膜明显增厚、凸凹不平，光镜下观察可见到大量泡沫细胞，少数残存内皮细胞分布不规则，内弹力板断裂，清楚地显示了典型动脉粥样硬化的病变。而通脉颗粒组动脉内膜亦有不规则的增厚，凸凹不平，但AS程度较高脂组减轻，光镜下发现内膜增厚，有散在的泡沫细胞存在。常规组血管病理形态学显示内膜、中膜及外膜完整，内皮细胞完整。
2.2主动脉MCP-1mRNA表达 RT-PCR显示，对照组主动脉无MCP-1mRNA的表达，高脂组光密度比值(1.00±0.09)，而通脉组颗粒组光密度比值(0.64±0.03)，较高脂组明显下调(n＝4，P＜0.05)。
3结论 本实验研究建立AS兔模型后，从病理形态上观察到高脂组的动脉内膜明显增厚、凸凹不平，光镜下观察可见到大量泡沫细胞；而通脉颗粒组动脉内膜亦有不规则的增厚，凸凹不平，但AS程度较高脂组减轻，光镜下发现内膜增厚，有散在的泡沫细胞存在，说明通脉颗粒有抗AS作用。同时研究发现本发明通脉颗粒治疗可显著降低主动脉血管壁MCP-1基因的表达，提示本发明具有AS炎症作用。
本发明制剂抗脑血栓作用研究一、材料与方法
1.1动物 SD大鼠，体重250～300g，雄性，均由贵阳医学院实验动物科提供，动物许可证编号个GYS(贵)200420003。SHR大鼠，自发性高血压大鼠(SHR)，雌雄兼用，8周龄，体重200～240g，均由贵阳医学院实验动物科提供。
1.2药品及仪器 通脉颗粒，贵州益佰制药股份有限公司提供，1g颗粒含饮片5g。尿激酶天津市生物化学制药厂生产，批号20030513。尼莫地平，丽珠集团丽珠制药厂生产，批号041020。
CGRP(批号200425334)放免药盒购自解放军总医院科技开发中心放免所。GC2911γ放射免疫计数器，中国科学技术大学科技实业总公司产品。
1.3局灶栓塞性脑缺血大鼠模型的制备，取体重250～300gSD大鼠或SHR大鼠，戊巴比妥钠(35mgPkg，ip)麻醉，常规消毒，在右眼外眦与右外耳道连线的中点作一弧形切口，分离颞肌，沿颧弓向下分离至蝶骨大翼，用牙科钻开一4×4mm的骨窗，在此处找到中动脉分枝，取直径约0.5mm、长约5cm棉线，以50％FeCl3润湿一端(约0.5mm)，沿中动脉分枝向前下方伸进0.5mm左右，贴于其前下段，润湿棉球覆盖，放置20min后取出棉线，缝合切口即可。假手术组按上法以注射生理盐水替代50％FeCl3润湿棉线。
1.4分组及给药 对缺血早期的影响SD大鼠造模手术完毕后，按体重分层随机分为7组，即假手术组、模型组、通脉颗粒大剂量(400mg饮片Pkg)组、中剂量(200mg饮片Pkg)组、小剂量(100mg饮片Pkg)组、尼莫地平(10mgPkg)组、尿激酶组(30万UPkg)组，立即给药1次，除尿激酶组ip外，其余各组均为灌胃给药，假手术组和模型组给同体积的蒸馏水，在术后5h及23h各重复给药1次，术后6h和24h经眼眶采血，分离血浆，备用；并在24h采血后处死动物，快速取脑，干冰速冻，-80℃保存备用。
对缺血后期的影响另取SD大鼠，按上述方法造模，手术完毕后，分组情况同急性期，立即给药1次，除尿激酶组中外，其余各组均为灌胃给药，假手术组和模型组给同体积的蒸馏水，6h后重复给药1次，次日至第7日每日给药1次，末次给药后1h采血，处死动物，快速取脑，干冰速冻，-80℃保存备用。
对SHR的影响取SHR大鼠，按上述方法复制局灶栓塞性脑缺血大鼠模型，手术完毕后，随机分为5组，即假手术组、模型组、通脉颗粒大剂量(400mg饮片Pkg)组、中剂量(200mg饮片Pkg)组、尼莫地平(10mgPkg)组，术后立即给药1次，在术后6h及23h各重复给药1次，末次给药后1h处死动物，快速取脑，干冰速冻，-80℃保存备用。
1.5组织取材和处理 取大鼠眼眶血约3mL，放入已加有10％EDTA22Na30μL和抑肽酶1500U的离心管中，离心10min(4℃，3500rpm)，分离血浆，按试剂盒说明分别测定CGRP含量。取大鼠全脑，生理盐水煮沸10min，以灰结节及视交叉之间的中心点为中心确定下丘脑，分别称取一定量的下丘脑组织，加入1N冰醋酸700μL，匀浆，加1NNaOH700μL中和，离心30min(4℃，3000rpm)，取上清分别测定CGRP含量。血浆中CGRP含量以pgPmL表示，组织中以pgPmg组织湿重表示。
1.6统计方法 各组实验数据均以均数±标准差(X±s)表示，组间差异的比较用双侧t检验法。
2结果2.1通脉颗粒对CGRP含量的影响由表1结果可见，大鼠局灶栓塞性脑缺血6h后，血浆CGRP含量一过性的显著升高，24h低于假手术组，在造模后第7d又升至正常水平。通脉颗粒中剂量组对脑缺血6h血浆中CGRP一过性的升高有影响，大、中、小三个剂量组对缺血24hCGRP的降低均有显著性的拮抗作用，对缺血晚期未见明显影响。本实验方法所致大鼠局灶栓塞性脑缺血后24h和7d，下丘脑组织中CGRP含量均无明显改变，通脉颗粒对此亦未见明显影响(表2)。
表1 通脉颗粒对局灶栓塞性脑缺血大鼠血浆CGRP含量的影响
注与假手术组比较1)P＜0.05；与模型组比较2)P＜0.05；()括号内为例数。下同。
表2 通脉颗粒对局灶栓塞性脑缺血大鼠下丘脑CGRP含量的影响
3结论 本实验结果表明，SD大鼠脑缺血发生后血浆CGRP水平发生时相变化。在缺血早期，CGRP呈一过性升高，缺血后24h，CGRP又明显低于假手术组，造模后第7d，CGRP恢复至正常水平。本实验研究也发现，同样条件下通脉颗粒对造模动物下丘脑降低的CGRP值有显著升高作用。
结果，通脉颗粒主要对缺血早期CGRP的异常变化有改善作用，且以升高血浆及下丘脑中CGRP含量为主，从而使之保持稳定，改善脑血管的舒缩状态，并发挥CGRP对神经细胞缺血损伤的保护作用。
本发明针对现有技术，对于那些因为心血管疾病并发症的糖尿病病人到心内科求医特别象由糖尿病合并的冠心病病人，不能服用含有大量糖份的产品，为此我们有必要从辅料上解决这些问题，以方便那些冠心病高危人群用药需求，达到治疗的目的。
具体实施例方式实施例1丹参500g、川芎500g、葛根500g、蛋白糖2200g、羟丙基淀粉185g、α-环糊精925g取等量丹参、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
实施例2丹参101g、川芎101g、葛根101g、蛋白糖444g、微晶纤维素37.4g、PEG186.9g取等量丹参、川芎和葛根，加4倍水浸泡2小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.38的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
实施例3丹参999g、川芎999g、葛根999g、高果糖4395.6g、微晶纤维素369.6g、丙烯酸树脂1848.2g取等量丹参、川芎和葛根，加12倍水浸泡10小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.40的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
实施例4丹参101g、川芎999g、葛根101g、甜菊糖1760g、低取代羟丙基纤维素148、微品纤维素296、薄荷脑20g取等量丹参、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
实施例5丹参999g、川芎101g、葛根999g、甜菊糖3078.5g、低取代羟丙基纤维素103.5g、微晶纤维素517.7g、薄荷脑35g取等量丹参、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
实施例6丹参999g、川芎999g、葛根101g、甜菊糖3078.5g、低取代羟丙基纤维素103.5g、微品纤维素517.7g、薄荷脑35g取等量丹参、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
实施例7丹参999g、川芎999g、葛根500g、蛋白糖3663.7g、羟丙基淀粉308.1g、α-环糊粘1540g取等量丹参、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
实施例8
丹参101g、川芎500g、葛根500g、蛋白糖1613g、羟丙基淀粉135.7g、α-环糊精678g取等量丹参、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
实施例9丹参999g、川芎500g、葛根500g、蛋白糖2931g、羟丙基淀粉246.5g、α-环糊精1232g取等量丹参、川芎和葛根，加8倍水浸泡6小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.39的清膏备用。将提取所得的清膏加入到崩解剂和包合剂的水溶液中，60℃下搅拌均匀成乳化液，喷雾干燥，所得的干燥粉与甜味剂一起按常规方法制成颗粒剂，即得。
权利要求
1.一种通脉颗粒剂，由丹参101～999份、川芎101～999份和葛根101～999份和不含糖的辅料制备而成。
2.权利要求1的颗粒剂，由丹参500份、川芎500份、葛根500份和不含糖的辅料制备而成。
3.权利要求1的颗粒剂，所述辅料选自甜味剂，崩解剂。
4.权利要求1的颗粒剂，所述甜味剂选自甜菊糖、蛋白糖、高果糖、甜蜜素、乳糖、甘露醇、木糖醇、双岐糖中的一种或一种以上混合物，所述崩解剂选自CMS-Na属离子型淀粉衍生物、微晶纤维素；包合剂包括HPMC、PEG、丙烯酸树脂、α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉。
5.权利要求1的颗粒剂，其配方组成如下丹参500份、川芎500份、葛根500份，甜菊糖2200份，羟丙基淀粉185份，α-环糊精925份。
6.权利要求5的颗粒剂的制备方法，经过以下步骤取等量丹参、川芎和葛根，加4-12倍水浸泡2-10小时，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.08，趁热滤过，滤液低温浓缩至60℃时相对密度为1.38～1.40的清膏备用；以上清膏与辅料混合，按制剂学常规技术，制成颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的通脉颗粒剂及其制备方法，其中通脉颗粒剂的组方由丹参101～999份、川芎101～999份、葛根101～999份、无糖型甜味剂，崩解剂和包合剂适量组成。其特征在于，该颗粒剂不含糖，口感好，吸收快，生物利用度高，且产品稳定，起效迅速。
文档编号A61P9/00GK1757400SQ20051000318
公开日2006年4月12日 申请日期2005年8月25日 优先权日2005年8月25日
发明者叶湘武, 王泽坤 申请人:贵州益佰制药股份有限公司