专利名称：治疗萎缩性胃炎的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗萎缩性胃炎的药物，具体涉及一种包含叶酸、维生素B12和维生素B6的组合物。
背景技术：
萎缩性胃炎是一种常见病，其中一部分最终可发展为胃癌，故它也称之为胃癌的癌前状态。目前，国内外尚无明确的以萎缩性胃炎为适应症的药物。(参见陈灏珠主编《实用内科学》，第11版，人民卫生出版社，2001年1737页；Goldman L and Ausiello D.Cecil Textbook of Medicine，22版.Saunders，2004823；Gddman and Bennett.Cecil Textbook of Medicine.21版.Saunders，2000668。)上世纪后叶，随着环境污染及老龄化趋势的发展，肿瘤及心脑血管疾病等发生率及死亡率居高不下。各国相继进行流行病学调查和致癌物的研究，并且筛选了上千种天然产物进行实验及临床研究，以下是目前国内外研究的理论与实践的共识1.遗传和环境因素影响癌症的发生，其中包括营养因素；2.癌症发生的多阶段理论——起动、促进和进展，其中癌前阶段可达10-30年；3.癌症的化学预防理论。应用某些干预因子，阻断及延缓癌前病变的进展是预防癌症的一种有效途径。其中药物干预方面的研究已经取得一些成果其中维甲酸(维生素A的衍生物)的诱导分化作用已应用于临床治疗早幼粒白血病。虽然国外应用β-胡萝卜素的长期临床干预肺癌的试验未能得到预期结果，但叶酸对肠癌的干预作用正在取得成果(参见Singh VN et al.Premalignantlesionsrole of antioxidant Vitamins and β-carotene in risk reductionand prevention of malignant transformation.Am J Clin Nutr，1991；53386页-390页；Bertram JS et al.Rationale and Strategies for Chemopreventionof Cancer in humans.Cancer Res，1987；473012页-3031页)。
根据上述理论和实践，本发明的发明人已经研究了胃癌手术标本，分离癌区、癌旁区及正常粘膜区的细胞，证实胃癌及癌旁区细胞内多种维生素缺乏，明显低于正常区，而癌区的细胞与癌旁区的癌前细胞之间差别不显著——癌前阶段细胞内已经发生某些维生素缺乏，因此如果设法干预纠正这种缺乏就有可能干预胃癌的生成(参见朱舜时等《胃癌患者细胞内维生素的变化》，中华消化杂志，1994；1428-30)。
另外，本发明的发明人还研究叶酸对胃癌细胞凋亡的影响(参见房静远等《叶酸对胃癌细胞凋亡的影响》，中华消化杂志，1997；1979-81)。研究发现，采用体外培养中的胃癌细胞株(MKN-45与MKN-28)，分别在低浓度与高浓度叶酸作用下观察到细胞凋亡增加，而未受叶酸干预的细胞则凋亡指数低于5％，差异明显(P＜0.05～0.01)。提示叶酸干预可影响凋亡。
而且，本发明的发明人发现大剂量叶酸可干预犬胃癌生成(参见萧树东等人的Interventional study of high dose folic acid in gastricarcinogenesis in beagles.Gut，2002；5061-64)。纯种犬给予致癌剂(ENNG)8个月，半数犬同时每日给叶酸20mg，半数犬为对照组，定期作胃镜及活检，15个月后，对照组全部发生胃癌(8/8)，其过程类似人类胃癌，这些胃癌出现早，分化差。而叶酸组发生胃癌少(3/8)，出现晚，体积小，两组间差异显著(P＝0.028)。
还有，通过研究发现了萎缩性胃炎患者的血清叶酸水平、胃粘膜病理及与某些基因的关系(参见朱舜时等《叶酸治疗萎缩性胃炎并干预胃癌生成的分子生物学机制》，胃肠病学，2002；786-89)。显示血清叶酸水平与萎缩及异型增生呈显著负相关(P＝0.001，P＝0.05)；叶酸水平增高，萎缩肠化呈减轻趋势，P53基因下调；服用叶酸干预后，大幅度提高了组织叶酸水平，异型增生减轻(P＝0.066)，Fas和PCNA基因表达下调(P＝0.007，P＝0.083)。提示叶酸可影响基因表达，从而影响细胞的增殖与凋亡，改善萎缩性胃炎的癌前病理变化“低叶酸→DNA变化→基因表达变化→癌变过程”。
综上所述，本领域尚缺乏有效治疗萎缩性胃炎的药物。因此目前仍然需要一种能有效治疗萎缩性胃炎从而能预防胃癌的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗萎缩性胃炎的药物组合物，它能有效地治疗萎缩性胃炎。更佳地，本发明的药物组合物还可逆转其癌前病变(萎缩、肠化和异型增生)，进而延迟和预防胃癌发生。
本发明一方面提供了一种治疗萎缩性胃炎的药物组合物，它包括治疗有效量的叶酸，治疗有效量的维生素B12，治疗有效量的维生素B6，以及药学上可按受的载体。
在本发明的一个优选实例中，所述叶酸的含量为16-60重量份，所述维生素B12的含量为0.002-0.5重量份，所述维生素B6的含量为2-250重量份。
在本发明的另一个优选实例中，所述叶酸的含量为30-50重量份，所述维生素B12的含量为0.1-0.4重量份，所述维生素B6的含量为10-200重量份。
在本发明的另一个优选实例中，所述叶酸的含量为40-45重量份，所述维生素B12的含量0.2-0.3重量份，所述维生素B6的含量为50-100重量份。
在本发明的另一个优选实例中，所述叶酸的含量为42重量份，所述维生素B12的含量0.25重量份，所述维生素B6的含量为70重量份。
在本发明的另一个优选实例中，所述药学上可接受的载体的含量为10-1000重量份。
在本发明的另一个优选实例中，所述组合物的剂型是片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。
本发明还提供了一种混合物的用途，所述的混合物包含16-60重量份的叶酸，0.002-0.5重量份的维生素B12，2-250重量份的所述维生素B6，所述混合物用于制备治疗萎缩性胃和/或预防胃癌的药物。
本发明还提供了一种治疗萎缩性胃炎的药物组合物，它包括治疗有效量的叶酸、治疗有效量的维生素B12、以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种混合物的用途，所述的混合物含有叶酸的含量为16-60重量份，所述维生素B12的含量为0.002-0.5重量份，所述维生素B6的含量为2-250重量份，所述混合物用于制备治疗高同型半胱氨酸血症、心血管疾病、神经管缺陷、痴呆症的药物。
具体实施例方式
本发明的发明人经过10多年的广泛而深入的研究，首次发现手术标本中胃癌及癌旁组织中叶酸水平明显低于良性胃病手术标本的相应组织。其DNA甲基化水平也以胃癌明显为低。提示组织叶酸缺乏，引起DNA甲基化水平低下，基因不稳定性增加，易于突变致癌。将叶酸与维生素B12和维生素B6联用，对治疗萎缩性胃炎具有明显疗效，能逆转其癌前病变，从而能有效地预防胃癌的发生，且几乎没有副作用。
活性成分本发明提供了一种治疗萎缩性胃炎的药物组合物，它包括治疗有效量的叶酸、治疗有效量的维生素B12、治疗有效量的维生素B6、以及药学上可接受的载体，其中活性成分为叶酸、维生素B12和维生素B6。
在本发明中，所述叶酸的含量可以为16-60重量份。在本发明的一个优选实例中，所述叶酸的含量为30-50重量份，更优选为40-45重量份，最优选为42重量份。
在本发明中，所述维生素B12的含量可以为0.002-0.5重量份。在本发明的一个优选实例中，所述维生素B12的含量为0.1-0.4重量份，更优选为0.2-0.3重量份，最优选为0.25重量份。
在本发明中，所述维生素B6的含量可以为2-250重量份。在本发明一个优选实例中，所述维生素B6的含量为10-200重量份，更优选为50-100重量份，最优选为70重量份。
通常，在本发明的药物组合物中，含有5-30重量％的叶酸，0.0001-0.2重量％的维生素B12以及1-60重量％的维生素B6，优选含有10-30重量％的叶酸，0.001-0.2重量％的维生素B12以及5-60重量％的维生素B6，按组合物的总重量计。
本发明还提供了一种治疗萎缩性胃炎的药物，它包括治疗有效量的叶酸、治疗有效量的维生素B12、以及药学上可接受的载体。
在本发明中，所述叶酸的含量可以是16-60重量份。在本发明的一个优选实例中，所述叶酸的含量42重量份。
在本发明中，所述维生素B12的含量可以是2-500重量份。在本发明的一个优选实例中，所述维生素B12的含量250重量份。
通常，在本发明的药物组合物中，含有8-20重量％的叶酸和0.001-0.1重量％的维生素B12，优选含有10-20重量％的叶酸和0.01-0.1重量％的维生素B12，按组合物的总重量计。
其他添加成分除了上述物质之外，本发明的药物组合物中，还可任选地含有其他添加剂，例如抗氧化剂、香味剂、掩味剂、色素、填料、助流剂、抗粘结剂或稀释剂等。这些添加剂都是本领域中熟知的。
例如，本发明药物组合物中还可添加助流剂、抗粘结剂及稀释剂。
所述助流剂选自由滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种的任意比例的组合。
所述抗粘结剂选自硬脂酸，硬脂酸镁，十六醇，十八醇，淀粉及其衍生物，微晶纤维素中的一种或其中两种及两种以上任意比例的混合物。
所述稀释剂选自葡萄糖，蔗糖，乳糖，淀粉及其衍生物，微晶纤维素，糊精，甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一种或其中两种及两种以上任意比例的混合物。
这些额外添加剂的用量通常为10-1000重量份，更佳地为100-600重量份。按重量百分比计，通常这些额外的添加剂成分占组合物总重量的20-93％，优选占30％-70％。
药物组合物本发明涉及的药物组合物包含安全有效量的本发明涉及的活性成分和药物上可接受的载体。“安全有效量”系指在普遍认同的医学判定范畴内，活性成分的用量足以改善待治病情，且治疗时并未出现副作用。某活性成分的安全有效量应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短、药用载体及给药途径等因素而确定。此时组合物中包含按重量计约0.1％至约99.9％的活性成分。
通常，当本发明活性成分用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约2.5-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。
常见的药物剂型包括散剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服给药。
对于口服给药，可使用片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。
对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。
对于关节内注射，可使用相应配置的混悬剂。
对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的贮存库制剂。
所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的活性成分总量每天以约0.1-100mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体混合的约0.1-100mg的活性成分总量。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。通常，成年人的口服每日的合适临床剂量的选择范围为1-1000mg，优选为10-200mg，成人非口服的每日剂量为0.1-100mg，优选1-100mg。
在优选例中，本发明的化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给药。固态载体包括淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
如本文所用，“非口服”包括皮下注射，静脉注射，腹膜内注射和滴注输液，使用合适的分散剂或润滑剂及悬浮剂，由本领域常规方法可制得注射制剂如无菌注射的水性或油性悬浮剂，无菌注射的制剂为在稀释剂中或溶液中的无毒、非口服施用的溶液或悬浮剂，例如水溶液，可用的载体或溶剂包括水、等渗盐水、无毒非挥发性油也可用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何非挥发油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的单、双或三甘油酯。
口服用药的固体药剂如上所述，包括散剂、片剂、丸剂、胶囊。这种剂型可用有效组分与至少一种添加剂混合而成，这些添加剂包括蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳质、壳聚糖、果胶、黄耆胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯，一般这些剂型可含有另外的添加剂，包括惰性稀释剂，润滑剂如硬脂酸镁，防腐剂如对羟苯甲酸酯类，山梨酸，抗氧剂如维生素C、α-维生素E和半胱氨酸，分解剂，粘结剂，增稠剂，缓冲液，甜味剂，调味剂和香料。片剂和丸剂也可覆以肠衣。口服的液体剂型包括可药用的乳剂、糖浆、酊剂、悬液和溶液，可以含有常用的惰性稀释剂，如水。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
同时，还发现本发明的药物组合物也能用于治疗高同型半胱氨酸血症、预防心血管疾病、神经管缺陷、痴呆症。
本发明的主要优点在于治疗萎缩性胃炎的疗效明确，安全性好，顺应性好。可以被广大患者接受。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例实施例1将0.025克维生素B12(生产厂家河南新乡华星药厂和江西制药有限公司，通用名称维生素B12)溶于0.3升水中，然后加入20克淀粉使之成淀粉浆。接着将100克维生素B6(生产厂家南京制药厂有限公司和罗氏(上海)维生素有限公司，通用名称维生素B6)、100克叶酸(生成厂家常熟华港制药有限公司或浙江海正药业有限公司，通用名称叶酸)、250克淀粉和250克乳糖装入制粒机(北京航空工艺研究所制造)中，将维生素B6、叶酸和淀粉混合后在所述制粒机中加入上述淀粉浆，混合均匀后制成湿粒。后将所述湿粒放入FG-120型沸腾干燥机(上海远东制药机械设备厂)中干燥，干燥后加入辅料微粉硅胶(湖州展望化学药业有限公司)0.5克，硬脂酸镁(湖州展望化学药业有限公司)0.5克，羧甲基淀粉钠(湖州展望化学药业有限公司)10克，最后压片成5000粒。
表1
实施例2-6用与实施例1相同的方法制造本发明组合物制剂，不同的是各组分的含量如表1所示。
实施例7将实施例1制备的药物组合物分别使用给31例病人，每日一粒。每一至两年随访胃镜及活检观察疗效，酌情调整剂量并维持治疗。随访并记录下结果。
不同配方对萎缩性胃炎的逆转率和癌变率效果的比较
①徐采朴等人，《慢性胃炎、肠化及不典型增生的随访观察》，中华消化杂志，1984；410-12。
上述表格比较了自然状态及本发明的二组分干预(叶酸+维生素B12)及三组分干预新药(叶酸+维生素B12+维生素B6)对萎缩性胃炎的逆转率和癌变率的效果。
根据1984年徐采朴等综合国内不同地区15所医院的慢性萎缩性胃炎431例的内镜随访2-10年结果，这是国内大样本的自然状态下的自然逆转率2-3年时，萎缩、肠化、异型增生分别为25.5％、34.6％、78.9％；7-10年时，萎缩、肠化、异型增生分别为5％、14.3％、41.5％。7-10年癌变率1.8％(9例)。
应用本发明的叶酸和维生素B12二组分干预后的逆转率半年后，萎缩、肠化、异型增生分别为77.7％、77.7％、100％；七年后，萎缩、肠化、异型增生分别为82.1％、64.2％、92.8％，癌变率0％，与徐采朴报告的自然逆转率及癌变率统计差异显著。
2000年起，对另一组中重度萎缩性胃炎病人采用三组分干预(叶酸+维生素B12+维生素B6)，5年随访结果(见上表)其萎缩、肠化和异型增生逆转率比二组分又有所提高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种治疗萎缩性胃炎的药物组合物，其特征在于，它包括治疗有效量的叶酸，治疗有效量的维生素B12，治疗有效量的维生素B6，以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述叶酸的含量为16-60重量份，所述维生素B12的含量为0.002-0.5重量份，所述维生素B6的含量为2-250重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述叶酸的含量为30-50重量份，所述维生素B12的含量为0.1-0.4重量份，所述维生素B6的含量为10-200重量份。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述叶酸的含量为40-45重量份，所述维生素B12的含量0.2-0.3重量份，所述维生素B6的含量为50-100重量份。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述叶酸的含量为42重量份，所述维生素B12的含量0.25重量份，所述维生素B6的含量为70重量份。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的载体的含量为10-1000重量份。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的剂型是片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。
8.一种混合物的用途，所述的混合物包含16-60重量份的叶酸，0.002-0.5重量份的维生素B12，2-250重量份的所述维生素B6，其特征在于，用于制备治疗萎缩性胃和/或预防胃癌的药物。
9.一种治疗萎缩性胃炎的药物组合物，它包括治疗有效量的叶酸、治疗有效量的维生素B12、以及药学上可接受的载体。
10.一种混合物的用途，所述的混合物含有叶酸的含量为16-60重量份，所述维生素B12的含量为0.002-0.5重量份，所述维生素B6的含量为2-250重量份，其特征在于，用于制备治疗高同型半胱氨酸血症、心血管疾病、神经管缺陷、痴呆症的药物。
全文摘要
本发明提供了一种治疗萎缩性胃炎的药物组合物，它包括治疗有效量的叶酸、治疗有效量的维生素B
文档编号A61K31/714GK1698646SQ20051002554
公开日2005年11月23日 申请日期2005年4月29日 优先权日2005年4月29日
发明者朱舜时, 金冠球, 肖树东, 吴强 申请人:朱舜时, 金冠球, 肖树东, 吴强