专利名称：复方甘草酸及其盐的肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说是主要由甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体和氨基酸组成的肠溶制剂，并公开了其制备方法。
背景技术：
甘草酸又称甘草皂苷，属三萜皂苷，是甘草的主要活性成分，主要有α和β两种构型。具有抗病毒、抗炎、免疫调节等活性，临床上用于治疗慢性肝炎、皮疹等多种疾病，收到了良好疗效。目前国内外已有一些甘草酸及其盐的制剂上市，有单方制剂，也有与氨基酸组成的复方制剂。复方制剂中的氨基酸本身也具有解毒、抗变态反应作用，同时可抵消甘草酸水钠潴留的副作用。然而，甘草酸是高极性、亲水性大分子，在酸性条件下易形成不溶性的分子聚集体，影响甘草酸及其盐在胃肠道内吸收。普通口服甘草酸及其盐的制剂在胃酸环境下容易结团，造成生物利用度低的缺点。为解决上述问题，目前已有甘草酸及其盐的单方肠溶制剂报道，见专利CN 1569005A，然而复方的甘草酸及其盐的肠溶制剂还未见报道。
磷脂是含磷酸根的脂类物质的总称，包括有卵磷脂(PC)、脑磷脂(PE)、肌醇磷脂(PI)和磷脂酸(PA)等。它们是生物膜的基本成分，广泛存在于自然界的动、植物的种子中，具有来源广、无毒等优点。药物制剂中常用的磷脂主要是属于天然磷脂类的大豆磷脂和蛋黄磷脂。磷脂具有乳化、分散、助渗、润湿等特性，并与细胞表面有较强的亲和性，在药剂中用作分散剂、表面活性剂、稳定剂、前提药物载体等，可作为药物辅料来增强药物活性，降低药物毒性，提高药物稳定性，使药物靶向释放到病灶区，延长药效，利于药物吸收，提高生物利用度的作用。
磷脂与很多类型的天然成分和天然提取物有特殊的亲和力，二者可结合形成主要以氢键相结合的脂质配位体(或称药物磷脂络合物或磷脂复合物)。茹仁萍等(中国现代应用药学杂志，2000，17(3)241～242)在隋性溶剂中将甘草酸与磷脂酰胆碱形成配位体，配位体的颜色为黄色粉末，其脂溶性增强，抗肝损作用明显增强，优于甘草酸。因此，将甘草酸及其盐的脂质配位体与氨基酸组成复方制剂，可提高疗效，降低副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方甘草酸及其盐的肠溶制剂及其制备方法。
本发明的特征是主要由甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体和氨基酸组成。甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体与氨基酸的重量比为0.1∶10～10∶0.1。
所述的甘草酸或其盐包括α构型和β构型；甘草酸盐为甘草酸的铵盐、镁盐、钠盐、钾盐、锌盐。优选甘草酸铵盐，包括甘草酸单铵和甘草酸二铵。
所述的氨基酸包括甘氨酸、DL-蛋氨酸、L-半胱氨酸等，可以是一种，也可以是两种及两种以上按不同比例混合使用。
甘草酸及其盐的脂质配位体可以按文献方法制备。
所述的肠溶制剂包括肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶颗粒剂。
本发明的制备方法为将甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体和氨基酸按比例混合，加入辅料，按药剂学中通用的制备肠溶制剂的方法制备而成。
辅料为药剂学中通用的药用辅料，按作用可以分为稀释剂、表面活性剂、抗氧化剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，包括淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、磷脂、十二烷基硫酸钠、亚硫酸钠、低取代-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、微粉硅胶、硬脂酸镁等。
本发明制备方法的另一特征是辅料中可以使用磷脂，磷脂包括大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和氢化卵磷脂等；磷脂的加入方式有多种，①可以将磷脂粉碎后直接加入到粉碎后的原辅料中，再混合；②也可以将磷脂与甘草酸及其盐、氨基酸、可溶性辅料等混合后再一同粉碎，③也可以将磷脂溶解于有机溶剂中加入到原辅料中混合；④也可以将磷脂溶解于有机溶剂中，加入适量的水，再加入水溶性的原辅料，溶解后再除去有机溶剂，干燥粉碎后在与其他原辅料混合；⑤也可以将磷脂与甘草酸及其盐溶解于有机溶剂中，干燥粉碎后在与其他原辅料混合；有机溶剂包括乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等，也可以是两种或两种以上的有机溶剂的混合溶剂。
本发明的优点在于1、肠溶制剂可以避免甘草酸及其盐在胃酸环境对其的影响。
2、处方中加入磷脂，由于磷脂具有乳化、分散、助渗、润湿等特性，并与细胞表面有较强的亲和性，有利于药物吸收，提高生物利用度的作用。
以下实施例用于进一步说明本发明，但绝不是对其范围的限制。
实施例1处方组分 1000粒用量甘草酸单铵35g甘氨酸25gDL-蛋氨酸 25g大豆卵磷脂70g预胶化淀粉95g微粉硅胶 3g制备方法将处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、DL-蛋氨酸、预胶化淀粉混合均匀；称取处方量的大豆卵磷脂加到适量的乙醇中，溶解后加入上述已混匀的原辅料，混合均匀后，回收乙醇，干燥，粉碎，过60目筛后，加入处方量的微粉硅胶，混匀，经中间体含量检测合格后，灌装于肠溶胶囊，得本发明的复方甘草酸单铵肠溶胶囊。
实施例2处方组分 1000片用量甘草酸单铵 35g甘氨酸 25gDL-蛋氨酸25g大豆卵磷脂 70g预胶化淀粉 95g低取代羟丙基纤维素 适量硬脂酸镁 2g制备方法将处方量的甘草酸单铵、豆卵磷脂加入到适量的乙醇中，溶解后回收乙醇，干燥，粉碎，过80目筛后，再加入处方量的甘氨酸、DL-蛋氨酸、预胶化淀粉混合均匀；加入适量的10％低取代羟丙基纤维素，制软材，过20目筛制粒，湿粒干燥后加入处方量的硬脂酸镁，整粒，经中间体含量检测合格后压制成素片；素片置于包衣锅中，用肠溶衣衣料包衣，得本发明的复方甘草酸单铵肠溶片。
实施例3处方甘草酸钾 50g甘氨酸 150gL-盐酸半胱氨酸 25g大豆卵磷脂 75g聚乙二醇6000 适量制备方法将处方量的甘草酸钾、甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、豆卵磷脂混合均匀后一同粉碎，过100目筛；以上原辅料加入快速搅拌制粒机中，加入100g熔融聚乙二醇6000适量，搅拌制粒；将颗粒置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，然后将肠溶衣溶液通过流化床顶部的喷嘴雾化连续加入流化床，持续进行热风干燥，溶液喷完后停止加热，冷却出料，得本发明的肠溶颗粒(或称肠溶微丸)。将上述肠溶颗粒，灌装于胶囊，得本发明的含有肠溶颗粒的胶囊剂。
实施例4处方组分 1000粒用量甘草酸二铵 30g甘氨酸 200g预胶化淀粉 适量制备方法将处方量的甘草酸二铵、甘氨酸及适量的预胶化淀粉混合均匀；经中间体含量检测合格后，灌装于肠溶胶囊，得本发明的复方甘草酸二铵肠溶胶囊。
实施例5处方组分1000片用量甘草酸镁50gL-盐酸半胱氨酸 25g蛋黄卵磷脂 150g乳糖120g亚硫酸钠5g十二烷基硫酸钠 1g20％淀粉浆 适量硬脂酸镁2g制备方法将处方量的蛋黄卵磷脂溶解于600ml乙酸乙酯中，回收溶剂，加入1000ml水，搅拌，加入处方量乳糖、亚硫酸钠、十二烷基硫酸钠，搅拌使溶解；浓缩、干燥，粉碎，过80目筛后，再加入处方量的L-盐酸半胱氨酸、甘草酸镁混合均匀；加入适量的20％淀粉浆，制软材，过20目筛，过20目筛制粒，湿粒干燥后加入处方量的硬脂酸镁，整粒，经中间体含量检测合格后压制成素片；素片置于包衣锅中，用肠溶衣衣料包衣，得本发明的复方甘草酸镁肠溶片。
实施例6处方组分 1000粒用量甘草酸二铵 30g甘氨酸 300gL-盐酸半胱氨酸 15g氢化卵磷脂 55g微粉硅胶 2g制备方法原辅料分别粉碎，过100目筛，将处方量的甘草酸二铵、氢化卵磷脂先进行混合，均匀后再加入处方量的甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、微粉硅胶混合均匀；经中间体含量检测合格后，灌装于肠溶胶囊，得本发明的复方甘草酸二铵肠溶胶囊。
实施例7处方组分1000片用量甘草酸脂质配位体105g甘氨酸 25gDL-蛋氨酸 25g亚硫酸钠5g
低取代-羟丙基纤维素20g预胶化淀粉 70g20％淀粉浆 适量硬脂酸镁 2g制备方法按文献方法(甘草酸及其脂质配位体的理化性质与抗肝损害作用的比较，中国现代应用药学杂志，2000，17(3)241～242)制备甘草酸脂质配位体，甘草酸与磷脂的比例为1∶2；粉碎，过100目筛后，再加入处方量的甘氨酸、DL-蛋氨酸、低取代羟丙基甲基纤维素、亚硫酸钠、预胶化淀粉混合均匀；加入适量的20％淀粉浆，制软材，过20目筛制粒，湿粒干燥后加入处方量的硬脂酸镁，整粒，经中间体含量检测合格后压制成素片；素片置于包衣锅中，用肠溶衣衣料包衣，得本发明的复方甘草酸脂质配位体肠溶片。
实施例8处方组分1000粒用量甘草酸二铵脂质配位体75gL-盐酸半胱氨酸 12.5g甘氨酸 250g亚硫酸钠5g十二烷基硫酸钠 0.5g预胶化淀粉 适量微粉硅胶2g制备方法按文献方法(甘草酸及其脂质配位体的理化性质与抗肝损害作用的比较，中国现代应用药学杂志，2000，17(3)241～242)制备甘草酸二铵脂质配位体，甘草酸二铵与磷脂的比例为1∶2；粉碎，过100目筛后，再加入处方量的甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、亚硫酸钠、十二烷基硫酸钠、预胶化淀粉、微粉硅胶混合均匀；经中间体含量检测合格后，灌装于肠溶胶囊，得本发明的复方甘草酸二铵脂质配位体肠溶胶囊。
权利要求
1.复方甘草酸及其盐的肠溶制剂及其制备方法，其特征在于主要由甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体和氨基酸组成。
2.根据权利要求1所述的复方甘草酸及其盐的肠溶制剂，其特征在于甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体与氨基酸的重量比为0.1∶10～10∶0.1。
3.根据权利要求1所述的复方甘草酸及其盐的肠溶制剂，其特征在于甘草酸或其盐包括α构型和β构型；甘草酸盐为甘草酸的铵盐、镁盐、钠盐、钾盐、锌盐。
4.根据权利要求2所述的复方甘草酸及其盐的肠溶制剂，其特征在于甘草酸盐优选甘草酸铵盐，包括甘草酸单铵和甘草酸二铵。
5.根据权利要求1所述的复方甘草酸及其盐的肠溶制剂，其特征在于氨基酸包括甘氨酸、DL-蛋氨酸、L-半胱氨酸等，可以是一种，也可以是两种及两种以上按不同比例混合使用。
6.根据权利要求1所述的复方甘草酸及其盐的肠溶制剂的制备方法，其特征在于将甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体和氨基酸按比例混合，加入磷脂等药用辅料，按药剂学中通用的制备肠溶制剂的方法制备而成。
7.根据权利要求6所述的复方甘草酸及其盐的肠溶制剂的制备方法，其特征在于磷脂包括大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和氢化卵磷脂；磷脂的加入方式有多种，①可以将磷脂粉碎后直接加入到粉碎后的原辅料中，再混合；②也可以将磷脂与甘草酸及其盐、氨基酸、可溶性辅料等混合后再一同粉碎，③也可以将磷脂溶解于有机溶剂中加入到原辅料中混合；④也可以将磷脂溶解于有机溶剂中，加入适量的水，再加入水溶性的原辅料，溶解后再除去有机溶剂，干燥粉碎后在与其他原辅料混合；⑤也可以将磷脂与甘草酸及其盐溶解于有机溶剂中，干燥粉碎后在与其他原辅料混合；有机溶剂包括乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等，也可以是两种或两种以上的有机溶剂的混合溶剂。
8.根据权利要求1，6所述的肠溶制剂，其特征在于肠溶制剂包括肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种复方甘草酸及其盐的肠溶制剂及其制备方法，它主要由甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体和氨基酸组成。甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体与氨基酸的重量比为0.1∶10～10∶0.1。肠溶制剂包括肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶颗粒剂。制备方法是将甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体和氨基酸按比例混合，加入磷脂等药用辅料，按药剂学中通用的制备肠溶制剂的方法制备而成。
文档编号A61K31/704GK1686151SQ200510065349
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月4日 优先权日2005年4月4日
发明者张红军 申请人:张红军