专利名称：苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有拮抗CCR5活性的苯并环庚烯类衍生物或其可药用盐、它们的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备治疗或预防HIV感染的疾病或其它与其CCR5拮抗作用有关的疾病的药物的用途。
背景技术：
获得性免疫缺陷综合症(AcquiredImmune Deficiency Syndrome, AIDS)是由 HIV引起的疾病。目前临床所用的抗AIDS药物不仅毒性大、并发症多，而且患者体内还会产生抗药性，所以仍然需要发现更安全，更有效的途径来控制该病毒。 已经有报道CCR5是HIV进入细胞所需的受体，在HIV感染的建立和传播中起重要作用(J Immunol, 1998, 160 (8) :4018-4025.)。CCR5属于G蛋白偶联的细胞趋化因子受体，具有七个跨膜区域，表达于外周血树突状细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞，其内源性配体有RANTES、MIP-I a、MIP-I P。当CCR5与其内源性配体结合后，激活G蛋白并最终引起细胞内钙离子浓度上升及蛋白激酶的活化，表现出白细胞的趋化性及炎症反应等各种生理功能(J Biol Chem, 1996, 271(29) : 17161-17166.)。体外实验发现，CCR5的三种内源性配体都能通过抑制嗜巨噬细胞型HIV-I进入细胞从而抑制HIV感染，一些能与CCR5结合及拮抗CCR5功能的小分子化合物也能在体外非常有效地抑制 HIV 侵入细胞(Bioorg Med Chem, 2003，11 (13) :2663-2676)。综上所述，抑制CCR5与HIV-I或其天然配体结合的化合物可以用于AIDS和其他与CCR5相关疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有拮抗CCR5活性的化合物，其可用于治疗AIDS及与AIDS有关的疾病以及其它的与CCR5拮抗作用有关的疾病。本发明人已经发现如下所示的通式I的化合物可以用于治疗或预防HIV感染性疾病。因此，本发明的第一个方面提供了通式I化合物，其消旋体或旋光异构体或其可药用盐和溶剂化物，
权利要求
1.具有以下通式Ib的化合物，其消旋体或旋光异构体或其可药用盐或其溶剂化物，
2.权利要求I的化合物，其选自 N-[4-[4-(5-羟基-3H-吲哚-3-基)哌啶-I-基甲基]苯基]-3_(4_甲基苯基)_8，9- 二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺； N-[4-[4-(3H-吲哚-3-基)哌啶-I-基甲基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-8，9_ 二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺； N-[4-[4-(5-羟基-3H-吲哚-3-基)哌啶_1_基甲基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7，8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；和 N- [4- [4- (3H-吲哚-3-基)哌啶-I-基甲基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-7，8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺； 及其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
3.制备权利要求I或2所述化合物及其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物的方法，其包括，对于通式I b类化合物而言，其中R1、R7、R8、X、C、D、具有如权利要求I或2所述的定乂 1)中间体II的合成方法如前Ia类化合物中所述； 2)将起始原料5与原料6在碱作用下生成中间7，经过还原、再与对硝基苄溴反应后，得到中间体8，还原硝基得到中间体IV
4.药物组合物，其含有权利要求I或2所述的化合物的或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.权利要求I或2所述的化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于制备治疗或预防哺乳动物的与CCR5活性相关的疾病或病症的药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中，所述与CCR5活性相关的疾病或病症选自AIDS、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、多发性硬化、实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、阿尔茨海默氏病、局部过敏、动脉硬化、肉状瘤症、慢性梗阻性肺病、肾炎(肾病)、糖尿病、结节病、纤维变性、和动脉粥样硬化。
全文摘要
本发明涉及具有抗HIV活性的通式I的苯并环庚烯类衍生物及其可药用的盐或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；通式I化合物或其可药用盐或水合物用于制备治疗和预防AIDS及与CCR5有关的疾病或病症的药物的用途。
文档编号A61P3/10GK102796075SQ20121024925
公开日2012年11月28日 申请日期2008年1月11日 优先权日2008年1月11日
发明者李松, 肖军海, 王莉莉, 钟武, 郑志兵, 谢云德, 李行舟, 赵国明, 王晓奎, 周辛波, 刘洪英 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所